Inmunidad Innata

Question 1

Células y factores solubles que intervienen en la respuesta inmune

Answer 1

Componentes celulares:
-Leucocitos
-Células parenquimatosas
-Células endoteliales
-Células epiteliales

Componentes humorales:
-Sistema complemento
-Proteinas de fase aguda
-Citoquinas
-Quimiocinas
-Mediadores lipidicos

Question 2

Sobre la inmunidad innata:

¿Qué dispara su activación?

¿Qué células participan?

¿Qué eventos ocurren como consecuencia de su activación?

¿Qué consequências tiene su activación?

Answer 2

-Microorganismos y parásitos multicelulares
-Daño tisular

-Involucra diversos tipos celulares y componentes humorales cuya relevancia en la contención de la infección y la eliminación del patógeno infectante varia dependendo del tipo de agente invasor

-Básicamente el evento más relevante que transcurre es la inflamación, cuyos signos cardinales son el RUBOR, CALOR, TUMOR Y DOLOR. Sabemos también que frente a infecciones virales otro de los eventos que puede ocurrir es la generación de un estado antiviral.

-Puede prevenir la infección; eliminarla; o contenerla hasta que se desarrolle una respuesta
adaptativa
-Es necesaria para la reparación y cicatrización del tejido
-Gatilla y modela la respuesta adaptativa.

Question 3

Mecanismos imunes que previenen el establecimiento de un foco infeccioso en mucosas

Answer 3

• Secreciones mucosas (moco): 10-700 um de espesor dependiendo del tipo de epitelio. Dificultan el aceso de los patógenos al epitelio y bloquean moléculas empleadas por los patógenos para aderirse al epitelio

• Factores quimicos presentes en las secreciones mucosas: péptidos antimicrobianos, lisozima, lactoferrina, etc,

• Factores fisicos; descamación (10** células/dia sólo en intestino delgado), oscilaciones ciliares (tracto respiratorio), movimentos peristálticos (tracto GI). Contribuyen a la eliminación de organimos.

• Flora normal

• Ig/A secretoria

Question 4

¿QUÉ SUCEDE CUANDO LAS BARRERAS PRIMARIAS SON VULNERADAS? (PIEL, MUCOSAS)

¿CUÁLES SON LOS SIGNOS QUE VAMOS A EXPERIMENTAR CUANDO NOS INFECTAMOS?

¿QUE DESENCADENAN ESOS SIGNOS?

Answer 4

• Se va a poner en marcha un proceso infeccioso, el microorganismo se va a empezar a replicar y el hospedador va a responder a la presencia de ese microorganismo.
• TUMOR, CALOR, RUBOR y DOLOR que son los signos cardinales de la inflamación.
• La RESPUESTA INNATA que se activa para contrarrestar esa infección, justamente esa respuesta innata es la responsable de que experimentemos esos signos.

Question 5

¿QUÉ ES LA INFLAMACIÓN?

Answer 5

Es una respuesta estereotipada que va a involucrar células y componentes humorales que se va a activar para tratar restaurar la homeostasis cada vez que se vea afectada.

Question 6

¿CUÁNDO SE PUEDE VER AFECTADA LA HOMEOSTASIS?

Answer 6

-Puede verse afectada por una infección, en este caso el microorganismo está replicando

-Como consecuencia de daño tisular o por consecuencia de haber estado expuesto a radiaciones.

-En todos esos casos en que se altera la homeostasis, se va a activar un mecanismo inflamatorio para tratar de restaurar.

Question 7

Eventos que tienen lugar luego de la infección por un agente patógeno:

Answer 7

-Vasodilatación e incremento de la permeabilidad de los vasos.
-Edema producto del pasaje de líquido desde los vasos a ese tejido.
-Reclutamiento de Células a ese Foco Infeccioso. Esas células vienen desde la sangre y entonces tienen que atravesar el endotelio de los vasos que irrigan este tejido para luego llegar a ese foco de infección.

Question 8

¿QUÉ ACONTECIMIENTOS EN EL FOCO INFECCIOSO SON LOS RESPONSABLES DE DE LA INFLAMACIÓN?

Answer 8

-La presencia en el tejido sano de Macrófagos, Células Dendríticas, Mastocitos.

-Hay también Componentes Humorales, Componentes del Complemento y Anticuerpos fundamentalmente de isotipo IgG, anticuerpos de isotipo IgM, que son específicos para moléculas y dirigidos contra componentes frente a los cuales el individuo estuvo previamente expuesto.

-También se encuentran ancitucerpos naturales que reaccionan frente a múltiples estructuras moleculares, pero con baja afinidad.

Question 9

¿CÓMO ADVIERTEN LAS CÉLULAS DE LA INMUNIDAD INNATA LA PRESENCIA DEL ORGANISMO INVASOR, O LA OCURRENCIA DEL DAÑO TISULAR?

Answer 9

Lo hacen a través de un conjunto de receptores que se conocen con el nombre de RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES (RRP).

Question 10

Características de los PAMPs y ejemplos:

Answer 10

• Son patrimonio de los microorganismos pero no de sus hospedadores
• Son esenciales para la sobrevida o patogenicidad del microorganismo, por lo cual estan conservados evolutivamente
• Son estruturas invariantes compartidas por clases diversas de microorganismos.

Ejemplos:
-LPS
-Peptidoglicano
-Ácido lipoteicoico
-Manosa de oligosacáridos microbianos
-ADN conteniendo motivos CpG no metilados
-ARN doble cadena
-Flagelina
-Otros

Question 11

Ejemplos de DAMPs:

Answer 11

• Cristales de Urato Monosódico
• HMGB1, que es una molécula que normalmente está ubicada en el núcleo de las células

Question 12

Otros receptores ademas de los RRP importantes en la rta inmune innata:

Answer 12

-Receptores para Componentes del Complemento Activados

-Receptores para el Fragmento Fc de la IgG.

Question 13

Cuando el microorganismo es reconocido a través un receptor, puede conducir a:

Answer 13

• La activación de las Células Epiteliales.
• Activación del Sistema Complemento.
• Activación de Mastocitos, de Macrófagos, de Linfocitos inmunes innatos que estén en este tejido.
• Puede conducir al Reclutamiento de Nuevos Leucocitos de la sangre.
• Activar Células Dendríticas Mieloides, etc.

En conjunto, todas estas respuestas van a eliminar a ese agente invasor y restaurar la homeostasis.

Question 14

VÍA ALTERNA

Answer 14

Normalmente hay uno de los componentes del complemento que es el C3 que sufre, en condiciones normales, hidrólisis espontánea. Entonces tiene un enlace que se cliva espontáneamente y hace que este componente rápidamente, si no se pega a una superficie celular, se inactive.

En general si nosotros no estamos infectados y esos componentes se adhieren a las superficies de nuestras células, nuestras células tienen diversos componentes que regulan y que evitan la activación de ese sistema a traves de componentes de nuestras propias células, o de componentes solubles.

Si la activación del C3 hace que se pegotee a la superficie una bacteria, eso va a conducir a la activación del resto de la cascada del complemento por esta vía que llamamos Alterna.

Question 15

VÍA DE LAS LECTINAS

Answer 15

Normalmente se activa a las 24 o 48 horas posteriores al inicio de un proceso infeccioso, y la razón por la cual se activa es porque estas lectinas son producidas por el hígado recién con posterioridad al inicio del proceso infeccioso.

Question 16

VÍA CLÁSICA

Answer 16

-Para que se active se necesita de la formación de complejos antígeno – anticuerpo.
¿Qué quiere decir? En este caso se necesitan que el individuo produzca anticuerpos que sean capaces de reconocer algo que esté presente en la superficie bacteriana a la cual se unen y forman un complejo inmune, y eso permite que el primer componente del complemento se una a los anticuerpos que ya están unidos a la bacteria formando parte de ese complejo inmune para que se gatille el resto de la vía.

-En una primera infección usualmente no tenemos anticuerpos específicos frente a componentes de esa bacteria que nos está infectando por primera vez. Como consecuencia de eso, la vía clásica no se va a activar en una primo infección. Aunque existen excepciones, porque como hablamos antes, pueden existir anticuerpos naturales que se generan sin aparente exposición previa a un microorganismo y que pueden estar presentes y gatillar la activación del complemento por vía clásica.

Question 17

CONVERTASAS DE C3 y CONVERTASA DE C5

Answer 17

Independientemente de cuál sea la vía por la cual se activa el sistema complemento, lo importante es comprender que las 3 vías van a llevar a la generación de un complejo enzimático que se va a llamar CONVERTASAS DE C3.

La convertasa de C3 puede tener distintos componentes dependiendo de cuál sea la vía por la que se activó el complemento, pero la función es la misma, es clivar al C3 para generar dos componentes activos C3a y C3b.

Posteriormente la continuación de la activación del complemento va a conducir a la generación de otro sistema enzimático que es la CONVERTASA DE C5, que lo que va a hacer es clivar al C5 en dos componentes C5a y C5b.

Question 18

C5b se va a polimerizar con:

Answer 18

En el caso de C5b se va a polimerizar con lo que se llaman componentes tardíos del complemento que son el C6, C7, C8 y C9 y va a formar un complejo proteico en la superficie del microorganismo, un poro, por el cual el agua va a poder ingresar a la bacteria y como consecuencia de eso la bacteria va a morir por lisis osmótica.

Question 19

C5a y C3a

Answer 19

-C5a interactúa con células endoteliales para favorecer la adhesión de otras células a las células del endotelio vascular.

-En el caso en que interactúen C5a y C3a con neutrófilos, puede inducir su reclutamiento: su migración desde el vaso sanguíneo hasta el tejido donde está siendo producido este componente.

-Cuando el C3a y C5a interactúan con Mastocitos, contribuyen a la degranulación del mismo.

-Cuando actúa sobre Células Vasculares Lisas van a conducir a su relajación y eso va a llevar a la vasodilatación.

Question 20

Acción de la HISTAMINA

Answer 20

-La histamina se va a liberar del MASTOCITO por acción de los componentes del complemento C3a y C5a. Los mastocitos también pueden desgranular a través del reconocimiento de microorganismos por los RRP, pero en menor medida.

-Esta Histamina va a contribuir a un aumento de la permeabilidad vascular, es decir de la capacidad del pasaje de agua desde el plasma al espacio intersticial y también va a contribuir a la vasodilatación.

-La acción de la Histamina sobre las propias células endoteliales, va a hacer que estas comiencen a expresar en su cara apical moléculas que favorecen la adhesión de leucocitos al endotelio vascular.

Question 21

Adhesión y migración de LEUCOCITOS

Answer 21

Normalmente los Leucocitos circulan en la corriente axial en un flujo laminar en el vaso sanguíneo, pero cuando en el tejido están aconteciendo estos procesos, el vaso se dilata y entonces se pierde ese flujo laminar y las células comienzan a marginarse.

Entonces si en ese endotelio vascular vemos que aumentó la expresión de moléculas que favorecen la adhesión, esas células marginadas van a poder adherirse al endotelio y entonces ahora una vez adheridas esas células van a poder migrar hacia el foco de infección atraídas por componentes que son quimiotacticos, es decir, componentes que atraen a las células a ese foco de infección.

Esos componentes quimiotacticos son: C3a y C5a. Las células como los neutrófilos tienen receptores para C3a y C5a y entonces una vez adheridas al endotelio van a poder migrar hacia el foco de infección guiadas por un gradiente de estos componentes, C3a y C5a, que difunden desde el lugar en que se producen, atrayendo a estos neutrófilos al sítio de infección.

Question 22

¿QUÉ OTROS ACONTECIMIENTOS PUEDEN OCURRIR EN ESE TEJIDO INFECTADO ADEMÁS DE QUE SE ACTIVE EL SISTEMA COMPLEMENTO?

Answer 22

En los tejidos dijimos que había Macrófagos, entonces es posible que los Macrófagos a través de sus receptores de reconocimiento de patrones, a través de receptores del complemento o a través de receptores para el Fc (si la bacteria en este caso fuese una bacteria que esté opsonizada por anticuerpos), el macrófago podría activarse, y cuando el macrófago se activa puede liberar diversos componentes, entre ellos puede liberar por ejemplo intermediarios lipídicos de inflamación como el LTB4 (leucotrieno B4).

Puede liberar Citoquinas que son pequeñas moléculas que tienen la capacidad de actuar sobre otras células que tengan receptores para esas moléculas. Estas Citoquinas tienen la capacidad también de actuar sobre las propias células de manera autócrina y algunas de estas citoquinas tienen propiedades quimiotacticas (tiene capacidad de atraer células). Entonces A ESAS CITOQUINAS CON CAPACIDAD QUIMIOTACTICAS SE LAS LLAMA QUIMIOCINAS. Una de estas Quimiocinas es la Interleuquina 8 (IL-8).

Tanto el LTB4 como la IL-8 son capaces de atraer a Neutrófilos desde los vasos sanguíneos a los tejidos infectados, porque los neutrófilos tienen receptores para esta sustancia.

Question 23

CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS PRODUCIDAS POR LOS MACROFAGOS, FACTORES DE CRECIMIENTO E IL-10.

Answer 23

IL-1𝝱, TNF-𝝰, IL-6

Tanto la IL-1𝝱 como TNF-𝝰, son capaces de incrementar la expresión de moléculas de adhesión en la cara luminal del endotelio, entonces la producción de estas citoquinas lo que va a hacer es favorecer que leucocitos que estén en el vaso sanguíneo y que se comiencen a marginar, se adhieran fuertemente al endotelio.

Por otra parte el TNF-𝝰 también contribuye a un aumento de la permeabilidad vascular favoreciendo el pasaje de, por ejemplo, Agua y de Componentes Plasmáticos hacia el foco de infección (por ejemplo: más componentes del complemento, si hubiese anticuerpos, la llegada de mayor cantidad de anticuerpos al foco de infección y muchos otros factores que van a ir siendo producidos).

También los Macrófagos son capaces de producir Factores de Crecimiento que van a ser muy importantes para contribuir a la restauración de la homeostasis y también son capaces de producir otras citoquinas como la IL-10, que es en realidad una citoquina antiinflamatoria.
Básicamente estos acontecimientos lo que van a favorecer es la llegada de mas células del sistema inmune al foco de infección.

Question 24

¿QUÉ TIPO DE CÉLULAS VAN A LLEGAR AL SÍTIO DE INFECCIÓN ESTIMULADAS POR LAS CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS?

Answer 24

Eso va a depender de cuál sea el microorganismo que nos está invadiendo. En estas primeras instancias del proceso infeccioso, por ejemplo, si se trata una infección bacteriana vemos que está favorecido el acceso de neutrófilos a ese foco de infección.

Question 25

PROTEÍNAS DE FASE AGUDA

Answer 25

Mas allá de los efectos locales que las citoquinas proinflamatórias producidas por el macrófago pueden estar ejerciendo, pueden también ejercer efectos sistémicos, esto quiere decir que son producidas en altas cantidades que logran pasar a la sangre y alcanzar altas concentraciones plasmáticas y entonces pueden impactar sobre otros tejidos, además de impactar en el propio foco de infección, entonces pueden actuar a distancia.

Vemos que las Citoquinas Proinflamatorias (IL-1𝝱, TNF-𝝰 e IL-6), al pasar a la sangre van a poder actuar sobre el hígado y van a hacer que el hígado deje de sintetizar proteínas homeostáticas para pasar a sintetizar proteínas que van a tratar de solventar esa emergencia. Entonces van a empezar a producir una serie de Proteínas de Fase Aguda, entre las cuales están la Proteína C-Reactiva y la Lectina de unión a manosa. Estas dos son moléculas que van a alcanzar altas contracciones plasmáticas y luego van a poder acceder al foco de infección.

Question 26

¿CÓMO LAS DEMÁS CELULAS DEL SISTEMA INMUNE LLEGAN AL FOCO DE INFECCIÓN, DE QUÉ MANERA LO HACEN?

Answer 26

En ese foco de infección, en los vasos que tengan ese tejido, existe un aumento de la permeabilidad vascular entonces va a estar favorecido el pasaje de la Proteína C-Reactiva plasmática y la Lectina de unión a manosa plasmática, y entonces va a poder acceder a ese foco de infección. Vimos que una de las vías de activación del complemento era la Vía de las Lectinas, se va a activar cuando hay suficiente cantidad de Lectina de unión a manosa en ese foco de infección que llega como consecuencia de que los hepatocitos empezaron a producir esta Lectina.

Usualmente la Vía de las Lectinas se activa entre 24 y 48 horas posteriores al inicio del proceso infeccioso, la razón de esto es justamente que para qué la Lectina de unión a manosa pudiese llegar al foco de infección para poder activar al complemento, era necesario previamente que se activaran los macrófagos del tejido que sintetizan la IL-1𝝱, IL-6 y la TNF- 𝝰, éstas pudieran actuar sobre el hígado, que el hígado comenzará a producir en cantidades importantes esta Lectina, que esta lectina fuese volcada a la sangre y de esa manera pudiese llegar al foco de infección.

La Proteína C-Reactiva también es capaz de inducir la activación del sistema complemento, pero en este caso induce la activación por otra vía que es por la Vía Clásica, aunque la activación del complemento por proteína c-reactiva no logra concluir hasta su fase final.

Pero volvamos a estas Citoquinas Proinflamatorias(IL-1𝝱, TNF-𝝰 e IL-6), ellas pueden impactar sobre otros tejidos. Puede impactar a nivel de la Médula Ósea promoviendo la movilización de neutrófilos. Eso va a llevar a aumentar la cantidad de neutrófilos en sangre periférica que pueden acceder a los focos de infección atraídos por los quimioatractantes que son liberados en el foco de infección.

También estas citoquinas proinflamatorias pueden actuar a nivel del SNC, y van a contribuir al reseteo del termostato hipotalámico provocando un aumento de la temperatura corporal, es decir induciendo FIEBRE, la fiebre va a contribuir a disminuir la replicación microbiana y va a contribuir a generar varios efectos tendientes a potenciar las acciones microbicidas del organismo.

Question 27

Quimioatractantes:

Answer 27

LTB4, IL-8, C5a, C3a, péptidos formilados generados por degradación de proteínas bacterianas y otras.

Question 28

Monocitos en el sítio de infección

Answer 28

Unas 24-48 horas posteriores al inicio de esos procesos infecciosos, se van a reclutar Monocitos en ese foco de infección, los cuales en el tejido producto de las citoquinas producidas en el mismo y también de factores de crecimiento se van a diferenciar a Macrófagos. En este caso vale hacer la salvedad que en los tejidos normalmente existe un pool de macrófagos residentes (en realidad provienen de precursores y progenitores del hígado fetal que colonizaron el tejido en forma muy temprana durante el desarrollo embrionario y dieron origen en ese momento poblaciones de macrófagos que hoy sabemos que se mantienen por proliferación homeostática en esos tejidos. Esas poblaciones estables adquieren ciertos nombres, por ejemplo Osteoclastos en el Hueso, Microglía en Sistema Nervioso, Macrófagos Alveolares en Pulmón, Células de Kupffer en Hígado,
etcétera y en muchos otros tejidos no tienen un nombre en particular).

Más allá de la existencia de esos macrófagos, a esos mismos tejidos se pueden reclutar Monocitos durante los procesos infecciosos y esos monocitos van a diferenciarse a macrófagos que van a ser indistinguibles de aquellos que están usualmente residentes en este tejido.

Estos Macrófagos que se generan en esos tejidos a partir de los monocitos reclutados pueden adquirir distintos perfiles, en el inicio de esos procesos infecciosos esos macrófagos suelen adquirir un perfil que se llama M1 o Clásicamente Activados y se diferencian a esos perfiles productos fundamentalmente de la presencia de citoquinas proinflamatorias en ese foco. Mientras que a medida que transcurre ese proceso infeccioso, esos macrófagos pueden adquirir un perfil alternativo por eso se le llama macrófagos Alternativamente Activados o también llamados M2.

Independientemente de que se trate de macrófagos residentes o macrófagos generados por diferenciación de monocitos en ese foco de infección, las 2 poblaciones tienen capacidad fagocítica y también tienen capacidad fagocítica los neutrófilos que son reclutados a ese foco de infección.

Volviendo al foco de infección del que estábamos hablando, ustedes se preguntarán por qué razón tenemos que reclutar a esa cantidad de células si en realidad ya había macrófagos residentes en este tejido, y la razón es que el microorganismo replica activamente supongamos que se trata de una infección por una bacteria extracelular, está replicando activamente y obviamente la cantidad de células que existen en ese foco no es suficiente para contrarrestar esa infección, entonces es necesario convocar una enorme cantidad de células especializadas con funciones microbicidas para poder eliminar ese agente invasor. Estas células que van a tener esa función van a ser mayoritariamente los Neutrófilos que van a ser convocados en un número muy grande al foco de infección para poder en princípio intentar eliminar este microorganismo a través de distintos mecanismos. Uno de esos mecanismos es la FAGOCITOSIS, emitiendo pseudopodos como que van a rodear al microorganismo y finalmente el microorganismo va a ser incorporado a una vesícula fagocítica (fagosoma), dentro del cual el microorganismo va a ser destruido.

Question 29

Fagocitosis de microorganismos

Answer 29

Tanto los Neutrófilos como los Macrófagos pueden llevar a cabo esta función, pero como los neutrófilos son convocados en un número tan grande y evolutivamente desarrollaron muchos mecanismos para ser muy eficiente este proceso, van a ser responsables de fagocitar y destruir una gran cantidad, en este caso de bacterias que están presentes en ese foco de infección.

Question 30

Mecanismos microbicidas que no involucran al oxígeno (oxígeno-independientes):

Answer 30

Involucra en la participación de enzimas que degradan componentes bacterianos, componentes microbianos, como por ejemplo la lisozima (degrada pared celular bacteriana), serinproteasas que degradan proteínas muy importantes para sostener la supervivencia del microorganismo y también péptidos antimicrobianos que tienen funciones como las de péptidos antibióticos que desestabilizan las superficies microbianas.

En el caso de los oxígeno-independientes, esos mecanismos microbicidas se van a activar porque el neutrófilo posee gránulos lisosomales que contienen en su interior una serie de enzimas y proteínas con la acción antimicrobiana, entonces cuando los gránulos se fusionan en la membrana del fagosoma, liberan el contenido al interior del fagosoma y entre ellos liberan todas esas enzimas microbicidas y esas van a actuar sobre el microorganismo que ha sido fagocitado. Por ejemplo si una de esas enzimas será la Lisoenzima, va a degradar paredes celular bacteriana, otras enzimas como las Proteasas van a degradar componentes clave del microorganismo.

Al mismo tiempo en la Membrana del Fagosoma, se activa una enzima que se llama NADPH OXIDASA, y esa enzima va a ser la responsable de generar el primero de los metabolitos dependientes del oxígeno que se generan a partir del oxígeno molecular que se llama ANIÓN SUPERÓXIDO. A partir del Anión Superóxido, se va a poder generar Peróxido de Hidrógeno que no es más que Água Oxigenada, a partir del agua oxigenada se va a poder generar Hipoclorito (componente activo de la lavandina). Fíjense que en el interior de nuestras células, en el interior de nuestros fagosomas se están generando componentes que nosotros usualmente utilizamos para inactivar microorganismo en nuestros hogares.
A partir del hipoclorito se pueden generar también otras especies reactivas del oxígeno como las Cloraminas que son oxidantes de larga vida media, que son capaces de atravesar las membranas lipídicas de los microorganismos y entonces inactivar componentes críticos del microorganismo. De esta manera el microorganismo es destruido en el interior del fagosoma.

Como todos estos mecanismos son muy nocivos, si estos componentes se generasen en situaciones en las que no hubiese una necesidad serían nocivos para nuestras células, entonces existen mecanismos de resguardo para que, por ejemplo, las especies reactivas del oxígeno no se produzcan en ausencia de necesidad y por eso la enzima NADPH OXIDASA, es una enzima que en condiciones normales no está activa, en una célula en reposo (neutrófilos) no es una enzima activa y es una enzima multicomponente, entonces para activar se necesita que todos sus componentes se ensamblen.

Question 31

Mecanismos microbicidas que involucran al oxígeno (oxígeno-dependientes):

Answer 31

Involucra la generación de componentes que oxidan componentes claves para el ciclo de vida del microorganismo y a esos mecanismos se los llama mecanismos oxígeno-dependientes (involucran por ejemplo la producción de anión superóxido, peróxido de hidrógeno (H2O oxigenada), hipoclorito, también cloraminas que son oxidantes de larga vida media con una alta permeabilidad de las membranas lipídicas).

En esta imagen vemos la membrana plasmática de la célula en la parte superior que la separa del medio extracelular que está dibujado en celeste, y en amarillo vemos el interior, el citoplasma de esas células. Entonces como pueden ver ustedes, esta enzima que es la NADPH OXIDASA está formada por componentes de membrana (que son los rojos) que pueden estar presentes en la membrana plasmática de una célula en reposo, y componentes citoplasmáticos, que son los que están en azul.

En condiciones homeostáticas, en una célula en reposo, los componentes de la NADPH OXIDASA se encuentran disociados. Cuando un neutrófilo, por ejemplo fagocita un microorganismo, entonces el neutrófilo es alertado de que se está fagocitando un microorganismo porque lo está reconociendo a través de receptores de reconocimiento de patrones, receptores de complemento, etc, y entonces los componentes de la NADPH OXIDASA que son citoplasmáticos, se translocan en la membrana y se forma una oxidasa activa.

Como la membrana plasmática es la que se invagina para formar ese fagosoma, entonces la NADPH OXIDASA se forma en la membrana del fagosoma y el primer componente que es el Anión Superóxido, se va a formar hacia el interior del fagosoma y todos los otros de especies derivadas del oxígeno se van a generar allí y van a actuar sobre el microorganismo provocando la oxidación de componentes críticos para la sobrevida de ese microorganismo.

Question 32

¿Ahora, estes mecanismos microbicidas donde tienen lugar, donde están ocurriendo?

Answer 32

En el Fagosoma.

Este Neutrófilo está fagocitando una bacteria que está opsonizada por Anticuerpos y por Complemento. Una vez que la bacteria es fagocitada, es incorporada a un fagosoma, entonces en el interior del fagosoma es donde la bacteria va a ser sometida a la acción de estos mecanismos microbicidas oxígeno-independientes y oxígeno-dependientes.

Question 33

Los neutrófilos y los NETs:

Answer 33

Independientemente de la fagocitosis, sabemos que los microorganismos también pueden ser atrapados y eliminados extracelularmente a través de un mecanismo de muerte extracelular, que es el atrapamiento y muerte por trampas extracelulares liberadas por los neutrófilos. Estas trampas se la suele llamar NET y están formadas por cromatina, es decir por el ADN asociado a las histonas del núcleo celular conjuntamente con proteínas antimicrobianas que están pegadas a ese ADN.

Estas NETs suelen ser liberadas en la mayor parte de los casos cuando el neutrófilo se encuentra con un microorganismo, este neutrófilo se activa y sufre un mecanismo de muerte que se llama NETOSIS. A través de este mecanismo, el ADN / Cromatina se distiende, la envoltura nuclear desaparece, y entonces una vez que la envoltura nuclear desaparece, las proteínas de los gránulos se asocian a la cromatina, finalmente la célula estalla y libera la cromatina con sus componentes celulares antimicrobianos asociados.

En la célula en reposo, en el núcleo se ve el ADN y los componentes de los gránulos se ven en el citoplasma, pero a medida que progresa el proceso de NETOSIS, las proteínas de los gránulos se asocian al ADN y por eso el color que se observa es producto de la superposición del verde de los gránulos con el rojo del ADN nuclear y entonces se observa como un color amarillento, y cuando la célula estalla se observa la liberación del ADN al medio extracelular.

Ese ADN con las proteínas asociadas, es el que va a ser responsable de atrapar a los microorganismos y esas proteínas antimicrobianas podrán eliminar extracelularmente.

Hoy sabemos que estas NETs pueden producirse en respuesta a bacterias, virus, hongos y parásitos y que actúan como una red de contención.

La realidad es que sólo un porcentaje bastante bajo de los neutrófilos responde a la presencia de los microorganismos liberando NETs. Por ejemplo, frente a una infección bacteriana, la mayor parte de los neutrófilos van a fagocitar al microorganismo pero va a haber una proporción de estos neutrófilos que van a morir por NETOSIS liberando las NETs y evitando la dispersión del microorganismo.

En el año 2004, dos investigadores descubrieron justamente que los neutrófilos eran capaces de morir por este mecanismo de netosis liberando estas trampas extracelulares que podrían poner en contacto a las histonas con los microorganismos y estas ejercer sus acciones antimicrobianas.

Question 34

Citoquinas, quimiocinas y factores de crecimiento producidos por los macrófagos:

Answer 34

El tipo de citoquinas y factores que libera el macrófago va a variar dependiendo de los receptores que indujeron su activación, y esto también va a variar dependiendo de la instancia de la respuesta inmune que se trate. Por ejemplo: si se trataba de una infección por una bacteria de naturaleza extracelular, el macrófago va a producir una gran cantidad de citoquinas proinflamatorias como el IL-1, IL-6 y TNF-𝝰, pero a medida que transcurra la respuesta y la bacteria va siendo eliminada y en ese foco de infección van muriéndose los neutrófilos que fueron reclutados, el macrófago va a fagocitar a esas células muertas, y va a comenzar a producir otro tipo de mediadores que van a intentar contribuir a la restauración de la homeostasis del tejido.

• IL-1, IL6, TNFa (Inducción de una respuesta inflamatoria local y sistémica)
• IL-23 (Promueve el desarrollo de células T CD4+ TH17)
• G-CSF, M-CSF, GM-CSF, PDGF, FGF, VEGF (Factores de crecimiento que promueven la producción de diferentes linajes celulares)
• IL-12 e IL-18 (Promueven la diferenciación de los linfocitos T CD4+, inducidos por células NK y posiblemente por macrófago y células dendríticas)
• IL-10 y TGF-B (Median una actividad antiinflamatoria y tolerogénica)
• Quemocinas (Median el reclutamiento de diferentes poblaciones leucocitarias en el foco infeccioso)

Question 35

Los linfocitos inatos responden a citoquinas producidas tempranamente por células sensoras inatas y amplifican la respuesta produciendo distintas citoquinas efectoras. Las células Tyo y las NK además median citotoxicidad:

Answer 35

En ese foco de infección existen en los tejidos otros tipos de células residentes que también contribuyen a alertar el sistema inmune de la presencia de ese microorganismo invasor, y estas células se llaman LINFOCITOS INMUNES INNATOS, que son capaces de responder a ciertas citoquinas que son producidas tempranamente en los procesos infecciosos por las células sensoras innatas. Lo que van a hacer es amplificar la respuesta a través de la liberación de ciertas otras citoquinas.

Vamos a poner un ejemplo: entre estas células sensoras innatas tenemos a la izquierda de la imagen a los Linfocitos T Gamma Delta (Linfocitos T𝜸𝜹), y por otro lado tenemos 3 tipos de Células Linfoides Innatas, las del grupo 1, grupo 2 y las del grupo 3. Ellas van a responder a citoquinas producidas en el entorno del tejido infectado, si en el tejido infectado se están produciendo porque el microorganismo fue reconocido por ciertas células, por ejemplo por macrófagos del tejido que liberaron ciertas citoquinas o fueron reconocidas por células del tejido que liberaron ciertas citoquinas, entonces esas citoquinas pueden impactar sobre estas células linfoides innatas haciendo que ellas responden de determinada forma.

¿Cuáles son estas Células Linfoides Innatas? Dentro del grupo 1 están incluidas las Células NK y los Linfocitos Inmunes Innatos de tipo 1 (CLI1). Después tenemos las Células Linfoides Innatas de grupo 2 (CLI2) y de grupo 3 (CLI3).

Entonces estas células cuando se activan por esas citoquinas van a producir otras citoquinas y van a contribuir a amplificar la respuesta contra distintos patógenos.

Las del grupo 1 (CLI1) van a producir Interferón Gamma (IFN𝜸) y van a contribuir a la remoción de patógenos intracelulares como Bacterias y Virus.

Las del grupo 2 (CLI2) van a producir otras citoquinas: IL-13, IL-5 y van a contribuir a la eliminación de Helminto (son gusanos).

Las del grupo 3 (CLI3) van a producir IL-17 e IL-22 que van a participar en la respuesta frente a Bacterias Extracelulares y Hongos.

Supongamos que en el foco de infección está transcurriendo una infección por una bacteria extracelular, en este caso las células del foco pueden ser por ejemplo macrófagos tisulares o células dendríticas que van a responder produciendo citoquinas como IL-1𝝱 / IL- 23. Estas citoquinas van a impactar sobre las Células Linfoides del grupo 3 y entonces van a hacer que estas células liberen IL-17, IL-22.

La IL-17 va a estimular la producción de quimiocinas que reclutan neutrófilos, y la IL- 22 va a estimular la producción de péptidos antimicrobianos por las células epiteliales.
Entonces si se reclutan neutrófilos al foco de infección y al mismo tiempo si las células epiteliales producen péptidos antimicrobianos, entonces esto va a estar amplificando los mecanismos de defensa frente a la bacteria infectante, porque va a ser que aumente la cantidad de células que tengan capacidad de defendernos frente a las mismas.

Question 36

SI EN LUGAR DE TRATARSE DE LA INFECCIÓN BACTERIANA SE TRATASE DE UNA INFECCIÓN VIRAL, SE VAN A RECLUTAR AL FOCO INFECCIOSO:

Answer 36

CÉLULAS NK, y como función van a matar a las células infectadas por el virus, también van a contribuir con la liberación de citoquinas para hacer más eficiente esa respuesta antiviral.

Question 37

CÉLULAS DENDRÍTICAS MIELOIDES

Answer 37

En todos los tejidos existe un tipo celular que se llaman CÉLULAS DENDRÍTICAS MIELOIDES, y estas células tienen una gran capacidad endocitica y fagocítica, y por lo tanto son capaces de fagocitar microorganismos, endocitar sus componentes y tienen una gran capacidad de producir citoquinas, pero además tienen la capacidad de desengancharse de las células de ese tejido que se encuentran y migrar al órgano linfático secundario drenante de ese tejido.

Supongamos que si nos infectamos por ejemplo en un brazo, podrán migrar al órgano linfático secundario que drena esa zona del brazo, y en ese sitio estas células van a contribuir a activar la respuesta adaptativa (van a contribuir a activar a Linfocitos T que tengan en sus superficies receptores específicos para componentes de ese patógeno).

Todos estos mecanismos van a intentar eliminar al agente infectante cuando puedan, o al menos circunscribir la infección para que se desarrolle una respuesta adaptativa y específicamente dirigida contra ese microorganismo para poder eliminarlo.

Hoy sabemos que la respuesta adaptativa va a emplear a muchos de los mecanismos efectores innatos que estuvimos mencionando, por ejemplo, hablamos de la fagocitosis mediada por neutrófilos y mediada por macrófagos, cuando se active una respuesta adaptativa se generan anticuerpos que son dirigidos contra ese microorganismo y los anticuerpos opsonizan al microorganismo, los mecanismos efectores que van a mediar la destrucción van a hacer lo mismo (la fagocitosis por neutrófilos y macrófagos) pero en este caso la respuesta va a ser mucho más eficiente, va a ser mucho más precisa porque el microorganismo va a estar opsonizado por una gran cantidad de anticuerpos específicos contra componentes que son exhibidos en su superficie y entonces va a aumentar la eficiencia de la fagocitosis.

Question 38

¿TODOS ESTOS TIPOS CELULARES SON RECLUTADOS A UN FOCO DE INFECCIÓN EN RESPUESTA A CUALQUIER TIPO DE INFECCIÓN?

Answer 38

La respuesta es NO. No siempre se reclutan todos estos tipos celulares y aun cuando algunos de estos tipos celulares puedan reclutarse en distintos tipos de infecciones no siempre cumplen un rol fundamental en esa respuesta.

Por ejemplo, los neutrófilos cumplen un rol que no es redundante en las infecciones producidas por bacterias extracelulares, pero también son reclutados en infecciones virales y sin embargo en el contexto de esa infección viral a veces pueden ser beneficiosos o a veces su presencia puede ser perjudicial.

En el caso de las infecciones virales, por ejemplo, se van a reclutar a esos focos de infección Células NK y va a ser muy importante ese reclutamiento, o también en respuesta a patógenos intracelulares, pero estas células no van a ser reclutadas en una infección por una bacteria extracelular.

Question 39

¿EN TODO TIPO DE INFECCIONES SE ACTIVA ESTA RESPUESTA DE FASE AGUDA?

Answer 39

La respuesta es SÍ.

Pero la intensidad de la misma va a variar dependiendo de la magnitud de la infección. Si por ejemplo se trata de una infección localizada o de una infección sistémica.

Por supuesto que esto está íntimamente relacionado también a las características que tiene el agente infeccioso, pero siempre se puede activar una respuesta de fase aguda independientemente del tipo de microorganismo que nos está infectando.

Question 40

Es beneficiosa la respuesta inflamatoria?

Answer 40

Es beneficiosa en la mayor parte de las situaciones, si es una respuesta controlada, es una respuesta beneficiosa.

En todo proceso inflamatorio va a acontecer algo de daño tisular, pero mientras ese daño tisular sea controlado y pueda procederse a la restauración de la homeostasis y la restauración de ese tejido, esa respuesta va a ser beneficiosa porque es necesaria para el control de la infección.

Ahora sí esa respuesta es desmesurada o conlleva a acciones nocivas como pueden ser la obstrucción de las vías aéreas por un edema, entonces esa respuesta se va a transformar en perjudicial.

Pero en la mayor parte de los casos, esa respuesta es beneficiosa, porque como dijimos va a permitir la eliminación de microorganismos que no sean patogénicos, o a la contención de la infección hasta tanto se desarrolle una respuesta adaptativa frente a microorganismos patogénicos. También va a permitir incrementar el aporte de oxígeno para asistir a la demanda metabólica incrementada en las células que van a defenderse frente al invasor, va a permitir la llegada de componentes de los microorganismos a los órganos linfáticos secundarios para activar la respuesta adaptativa, va a permitir la migración de esas células dendríticas a los órganos linfáticos secundarios para que se active la respuesta adaptativa y, va a permitir la dilución de toxinas que se puedan estar produciendo en ese foco de infección.

Entonces esa respuesta inflamatoria va a ser beneficiosa en la medida que sea controlada.

Question 41

Mecanismos para evadir la acción del sistema inmune

Answer 41

Para terminar es importante señalar que en realidad los microorganismos a lo largo de la evolución van desarrollando mecanismos para evadir la acción que le impone el sistema inmunológico y, por supuesto que nuestro sistema inmune va evolucionando para desarrollar nuevos mecanismos para tratar de contrarrestar las infecciones.

1- Inhibir el reclutamiento de neutrófilos a los focos de infección.

2- Inhibir la activación de la vía alterna del complemento

3- Inducir la muerte de los neutrófilos que se reclutan a los focos infección

4- Inhibir la fusión de los lisosomas a los fagosomas

5- Inhibir la producción de especies reactivas del oxígeno, o secuestrar especies reactivas del oxígeno e impedirles que actúen sobre los microorganismos.

De modo tal que normalmente las consecuencias de un proceso infeccioso van a depender de los mecanismos inmunes que le imponga el hospedador y de los mecanismos que se han desarrollado evolutivamente los microorganismos para evadir la acción del sistema inmunológico.

Estamos continuamente frente a una batalla evolutiva con estos microorganismos, afortunadamente frente a muchos microorganismos, aun cuando existan estos mecanismos de evasión (estos mecanismos no son 100% eficientes), y logramos contrarrestarlos a través de mecanismos inmunes redundantes. El problema se presenta en aquellos pacientes que presentan deficiencias inmunológicas y ante algunos microorganismos esos mecanismos redundantes no son suficientes para combatirlos.