imuno Flashcards
imuno
Opsonizare, fagocitoza
- Opsonizare, fagocitoza
- opsonine = anticorpii şi C3b
- celule fagocitare = PMN şi macrofagele ce au receptori pentru opsonine:
▪ pentru anticorpi - FcR
▪ pentru C3b - CR
- Receptori FcR - celulele NK şi K ce distrug celula ţintă prin perforine Semnale pentru fagocitoză: “Eat –me signal”:
- opsonizarea
- conţinut crescut de fosfatidil -serină al celulelor apoptotice Fagocitoza fiziologică - “acoperită”
- ingurgitare agent patogen “ fagozom (unire cu lizozom) “ fagolizozom “ distrucţie în interiorul acestuia Fagocitoza patologică - “descoperită”
- regurgitare în timpul hrănirii:
o membrana fagolizozomului nu se închide complet “ deversare enzime lizozomale în citoplasmă cu distrucţia celulei fagocitare “ enzime lizozomale în ţesuturi cu distrucţia lor - fagocitoza frustrata :
o celula fagocitară întâlneşte un agent patogen prea mare pentru a fi fagocitat “ deversare enzime lizozomale în ţesuturi cu distrucţia agentului patogen dar şi a ţesuturilor adiacente
Anafilaxia sistemica – clasificare si factori declansatori
- Anafilaxia sistemica – clasificare si factori declansatori
Anafilaxia sistemică – clasificare:
- Indusă IgE (alergene)
- Indusă non-IgE: Degranularea bazofilelor sau mastocitelor mediată nonIgE:
▪ Indusă imun
▪ Indusă neimun (non-alergică)
a. Anafilaxia non-IgE mediată imun
- IgG4, fracţiunile complementului C3a şi C3b, agregate de imunoglobuline, complexe imune
b. Anafilaxia non-alergică:
1. medicamente:
▪ Aspirina şi AINS
▪ Substanţe iodate de contrast
▪ Anestezice locale, protamină, opiacee
▪ Inhibitori de protează, cisplatin
▪ Pirazolone
▪ Inhibitorii enzimei de conversie
2. coloranţi, conservanţi:
▪ tartrazina
▪ metabisulfiţi
▪ taninuri (vin roşu)
3. lectine
▪ căpşuni, ciocolată
4. Alimente ce conţin histamină sau tiramină
5. agenţi fizici:
▪ efort
▪ căldură/frig
▪ vibraţii/presiune
- Anafilaxia non-alergică:
o Poate apare la primul contact cu agentul incriminat (nu are nevoie de sensibilizare prealabilă)
o Diagnostic doar prin test de provocare (nu există IgE specifice)
o Tratament = evitarea expunerii la agentul incriminat
Astm -din punct de vedere histologic, fiziopatologic
- Astm -din punct de vedere histologic, fiziopatologic
Definiţia histologică – reprezinta un alt element diagnostic important
Remodelarea bronsica – infiltart inflamator peribronsic (inflamatie cronica); ingrosarea fibrelor musculare netede (hiperplazia si hipertrofia fibrelor musculare netede este foarte caracteristica – element de diagnostic diferential cu BPOC), isi modifica si fenotipul si devine celula secretorie. Fibra musculara neteda in bronhie isi modifica si distributia: va fi spiralata in loc de concentrica (distributie concentrica inseamna doar scaderea lumenului, iar spiralat presupune si scurtarea bronhiei). Tot din fibra musculara neteda se diferentiaza un tip particular de celule: MIOFIBROBLASTE – migreaza subepitelial – sunt celule atat
profibrotice, cat si contractile. Prin contractia subepiteliala, formeaza falduri ale mucoasei (o incretesc) si determina fibroza subepiteliala.
Epiteliul respirator este profund afectat:
- Se produce descuamarea epiteliului cu pastrarea stratului bazal si pierderea functiei de bariera cu disparitia jonctiunilor
- Hiperplazia si hipertrofia celulelor caliciforme cu hipersecretie de mucus, la care se adauga hiperplazia glandelor submucoase, cu hipersecretie -> secretie excesiva de mucus.
Lumenul bronhiei va fi ingustat prin:
- Contractia muschiului neted si a miofbroblastelor (care fac pliuri) Lumenul va fi umplut de dopuri mucoase, care contin:
- Mucus
- Celule epiteliale descuamate
- Eozinofile (caracteristice inflamatiei pulmonare) si pordusi de degradare ai eozinofilelor: cristale CHARCOT – LEYDEN.
REMODELAREA BRONSICA:
* precoce (“preremodelare”) – apare precoce, uneori precede simptomele
* simptome persistente – in momentul in care apare remodelarea, nu vor mai fi doar crize de astm, ci simptomatologia este cronica
* parţial reversibilă la tratament – din cauza fibrozei
* suportul declinului lent al functiei pulmonare la astmatic – declinul este la fel de mare in timpul vietii si la un fumator (prin remodelare se pierde tesut pulmonar normal)
Definiţia fiziopatologică – baza de diagnostic a astmului documentarea hiperreactivităţii bronşice:
* Creşterea VEMS cu ³12% si 200 ml la 15-30 min. după administrarea unui bronhodilatator ; si = ambele criterii trebuie indeplinite !! SAU
* Scăderea VEMS cu ³12- 15% după administrarea unui bronhoconstrictor(12%) sau alergen (15%)
Triggeri infecțioși și neinfectiosi in bolile autoimune
2) Triggeri infecțioși și neinfectiosi in bolile autoimune
a. Triggeri infecţioşi
- Mecanisme:
o mimetism molecular
o stimulare policlonală
o eliberare antigene sechestrate
o superantigene
- Mimetism molecular:
o RAA: antigene streptococice - miozina cardiacă
o placa de aterom: HSP 60 C.pneumoniae - HSP 60 umană
o sindromul Guillain-Barre: LPS Campylobacter jejunii - gangliozide umane
o diabet tip 1: proteina virus coxsackie - decarboxilaza acidului glutamic
o scleroza multiplă: peptide VEB (virus Epstein Barr), virus gripal A şi papiloma virus - proteina bazică mielică
b. Triggeri ne – infecţioşi
- Ischemia şi necroza tisulară: activare celule anergice/celule naive autoreactive prin mediatori inflamatori
- Eliberarea antigenelor sechestrate: antigene sechestrate = antigene ce nu au venit în contact cu SI (sistemul imun?) în perioada instalării toleranţei self-ului (cristalin, testicul)
- Hormoni estrogeni : perturbare repertoriu LB
- Medicamente ce induc/agravează BAI (bolile autoimune)
- deficitul C1,C2,C4 : Defect de eliminare celule moarte/CI
3) Evaluarea imunologică in neoplazii
- Număr si tip celule imune ce infiltrează tumora
o Raport CD8/CD4 şi LTC1/LTC2 (limfocite T citotoxice 1 / limfocite T citotoxice 2)
o Număr limfocite T apoptotice ce infiltrează tumora (Fas counterattack)
o Număr şi funcţie limfocite T reglatorii ce infiltrează tumora
o Raport N1/N2, M1/M2
- Număr şi funcţie limfocite T reglatorii sistemice
4) Reactia de hipersensibilitate de tip I
- mediată prin anticorpi (IgE) fixaţi pe membrana celulei prin receptori - FceR I şi II
▪ Fc eR I = afinitate mare pentru IgE
▪ Fc eR II I = afinitate mică pentru IgE
- antigenul este liber şi trebuie să fie bivalent = să lege două molecule de IgE
- antigenul ce induce sinteza de IgE = alergen
- Prezenţa complexului FcR - IgE pe o celulă = activare/degranulare a celulei prin alergen
- Celule ce au complexul FceR I - IgE pe suprafaţă:
▪ mastocite/bazofile
▪ DC2 (celule dendritice 2),Th2 (T helper 2)
- Celule ce au complexul FceRII = - IgE pe suprafaţă:
▪ mastocite/bazofile
▪ DC2 (celule dendritice 2),Th2 (T helper 2)
▪ eozinofile
▪ celule rezidente
- Substanţe eliberate
o Preformate
o Nou-formate
- Reacţii de hipersensibilitate de tip I:
▪ Boli atopice - astm, rinită, dermatită
▪ Boli anafilactice - urticarie, angioedem, anafilaxia sistemică
Evaluarea imunologica in neoplazii
3.Tratamentul atacului acut de astm
4.Testarea compatibilitatii la transplant??
Transplant medular
- Transplant medular
Indicatii:
-Neoplazii hematologice (leucemii, limfoame)
-Aplazia medulara
-Boli genetice: sindroame de imunodeficienta (SCID, WAS); talasemie; siclemie
-Neoplazii solide/boli de tesut conjunctiv severe – regim imunosupresiv toxic si autotransplant medular Tipuri:
-Allotransplant (compatibilitate absoluta HLA, < 5% blasti la reactia mixta limfocitara, testare compatibilitate KIR-KIR ligand pentru celulele NK)
-Autotransplant medular:
* Neoplazii hematologice la vârstnici
* Neoplazii solide/boli de tesut conjunctiv severe Recoltarea MO
- !! Donator viu
- Biopsie medulară din creasta iliacă - !! se recoltează < 20% din MO pentru a nu afecta donatorul
- Pentru autotransplant: celule stem CD34 din sângele periferic prin flowcitometrie după pretratament cu GM-CSF
Etapele transplantului de MO
- Mieloablaţie prin regim imunosupresor toxic +radioterapie
▪ pentru distrucţie celulelor neoplazice în leucemii/limfoame/metastaze medulare, etc.
▪ pentru a face loc grefei
▪ pentru instaurarea unui sistem hematopoetic complet nou
- Transferul grefei de MO
- În 6-8 săptămâni are loc hematopoeza celulelor transplantate
▪ ….. în acest timp:
* pacientul nu are hematii, leucocite, trombocite ce sunt suplinite prin transfuzii
* riscul de infecţii este maxim
- După 6-8 săptămâni refacerea sistemului hematopoetic este completă cu excepţia limfocitelor T ce rămân fără maturare timică (excepţie transplantul medular la copil înainte de involuţia timusului) – grad de imunodeficienţă celulară permanent posttransplant
Complicaţiile transplantului de MO
- rejetul de grefă
- boala grefă contra gazdă
- imunodeficienţă celulară permanent posttransplant
- Inflamatia bronsica in astm
- Inflamatia bronsica in astm
- Inflamaţie acută “ Simptome: dispnee expiratorie, tuse, wheezing, constricţie toracică
- Inflamaţie cronică “ Exacerbări, HRB (hiperreactivitate bronsica )
TRIGGERI
a. Specifici- Inflamatie mediata IgE:
* pneumalergene
* trofoalergene
* alergene profesionale
b. Nespecifici - Inflamatie non-IgE:
* efort
* Reflux GE (gastro – esofagian)
* Aer rece, poluare, inversiuni termice, mirosuri puternice, etc.
* Infectii CR (cai respiratorii)
* Aspirina, betablocante, IEC (inhibitori enzima de conversie), AINS (antiinflamatoare nesteroidiene), pirazolone, sulfiti, coloranti, conservanti
Inflamatia acuta - reactia precoce si tardiva:
* bronhoconstrictie
* stimularea secretiei de mucus
* vasodilatatie
* exudare plasma si proteine plasmatice în lumenul CR (cailor respiratorii)
* rezultatul: OBSTRUCŢIA CĂILOR RESPIRATORII
Inflamatia cronica
* precoce
* caracter sistemic
* multifactoriala:
o Triggeri multipli
o Numeroase celule implicate : Mastocit, Eozinofil, LT (limfocite T), DC (celule dendritice), FMN (fibre musculare netede), epiteliu
Inflamaţia cronica din astm – particularităţi regionale
* CR (caile respiratorii) mari “ pattern “inner”
* CR (caile respiratorii) mici “ pattern “outer”
Inflamatie cu pattern “outer”(caile respiratorii mici)
* Decuplare a parenchimului de caile respiratorii
* Accesibila greu medicatiei inhalatorii
* Întâlnita îndeosebi în astmul nocturn
Boala grefa contra gazda - GVH – era de an 3??
- Boala grefa contra gazda - GVH
Cerinte:
- diferente de histocompatibilitate donor- acceptor
- celulele grefei sa fie imuno - competente
- celulele gazdei sa fie imuno - incompetente Situatii :
- La bolnavi cu imunodeficiente celulare
o transfuzii de sânge cu limfocite viabile
o transplant timus > 14 saptamâni/ ficat fetal
o transplant MO (maduva osoasa) Forme clinice : - acuta:
o rash maculopapular;
o diaree ;
o hepato – spleno - megalie ;
o icter;
o infiltrate pulmonare;
o susceptibilitate crescuta la infectii - exit prin sepsis - supraacuta
o rash maculopapular - epidermoliza toxica;
o diaree severa;
o exit precoce - cronica
o displazie unghiala,
o descuamare cronica tegumentara,
o diaree cronica, tulburari de crestere,
o hepato – spleno – adeno - megalie,
o infectii recurente
Prevenirea bolii grefă contra gazdă
- transfuziile de sânge administrate în primele 6-8 săptămâni trebuie iradiate în prealabil pentru eliminarea limfocitelor T
- regim imunosupresor posttransplant cu ţintă pe limfocitele T ale grefei
- “curăţarea” grefei pretransplant de limfocitele T mature
Curăţarea grefei de limfocitele T - dezavantaje
- unele limfocite T mature (GVL) ale grefei au 2 efecte benefice:
o Efect grefă versus leucemie în care limfocitele GVL inhibă reapariţia posttransplant a celulelor leucemice
o Efect grefă versus rejet în care limfocitele GVL inhibă apariţia rejetului grefei Celulele NK:
- Importante în toleranţa grefei de MO prin efect GVL
- Alloreactivitatea NK prin miss-match KIR-KIR ligand creşte toleranţa grefei de MO chiar dacă nu se respectă compatibilitate absolută HLA
Curăţarea grefei se face selectiv cu păstrarea limfocitelor GVL şi a celulelor NK
Anafilaxie- tablou clinic, cauze de deces, clasificare
- Anafilaxie- tablou clinic, cauze de deces, clasificare
Simptome din partea a cel putin doua din organele bogate în mastocite
* Tegumente: prurit, urticarie, flush, rash morbiliform, angioedem
* CRS (cai respiratorii superioare): rinoree, obstructie nazala, stranut, disfonie, tuse stacatto, edem glotic
* CRI (cai respiratorii inferioare): dispnee, wheezing, tuse seaca, senzatie de constrictie toracica
* CV (cardio – vascular): hipotensiune arteriala, tahicardie reflexa, durere precordiala, aritmii, sincopa, senzatia de lesin
* GI (gastro – intestinal): dureri abdominale colicative, diaree, greata, varsaturi
* altele: colici uterine, senzatie de dezastru imminent
Anafilaxia sistemica – cauze de deces
- 50% deces cardiovascular
o cel mai frecvent stop cardiac indus reflex prin ortostatism cu hipovolemie acuta (empty healthy heart)
o mai rar aritmii induse de eliberarea de mediatori anafilactici în miocard
- 50% deces prin stop respirator
o edem glotic
o obstructie bronsica severa
Anafilaxia sistemică – clasificare:
- Indusă IgE (alergene)
- Indusă non-IgE: Degranularea bazofilelor sau mastocitelor mediată nonIgE:
▪ Indusă imun
▪ Indusă neimun (non-alergică)
Remodelare bronsica in astm
- Remodelare bronsica in astm
Definiţia histologică – reprezinta un alt element diagnostic important
Remodelarea bronsica – infiltart inflamator peribronsic (inflamatie cronica); ingrosarea fibrelor musculare netede (hiperplazia si hipertrofia fibrelor musculare netede este foarte caracteristica – element de diagnostic diferential cu BPOC), isi modifica si fenotipul si devine celula secretorie. Fibra musculara neteda in bronhie isi modifica si distributia: va fi spiralata in loc de concentrica (distributie concentrica inseamna doar scaderea lumenului, iar spiralat presupune si scurtarea bronhiei). Tot din fibra musculara neteda se diferentiaza un tip particular de celule: MIOFIBROBLASTE – migreaza subepitelial – sunt celule atat profibrotice, cat si contractile. Prin contractia subepiteliala, formeaza falduri ale mucoasei (o incretesc) si determina fibroza subepiteliala.
Epiteliul respirator este profund afectat:
- Se produce descuamarea epiteliului cu pastrarea stratului bazal si pierderea functiei de bariera cu disparitia jonctiunilor
- Hiperplazia si hipertrofia celulelor caliciforme cu hipersecretie de mucus, la care se adauga hiperplazia glandelor submucoase, cu hipersecretie -> secretie excesiva de mucus.
Lumenul bronhiei va fi ingustat prin:
- Contractia muschiului neted si a miofbroblastelor (care fac pliuri) Lumenul va fi umplut de dopuri mucoase, care contin:
- Mucus
- Celule epiteliale descuamate
- Eozinofile (caracteristice inflamatiei pulmonare) si pordusi de degradare ai eozinofilelor: cristale CHARCOT – LEYDEN.
REMODELAREA BRONSICA:
* precoce (“preremodelare”) – apare precoce, uneori precede simptomele
* simptome persistente – in momentul in care apare remodelarea, nu vor mai fi doar crize de astm, ci simptomatologia este cronica
* parţial reversibilă la tratament – din cauza fibrozei
* suportul declinului lent al functiei pulmonare la astmatic – declinul este la fel de mare in timpul vietii si la un fumator (prin remodelare se pierde tesut pulmonar normal)
Reactia anafilactoida
- Reactia anafilactoida
- Degranularea mastocitelor direct (reactie anafilactoida) de către:
* complexe imune ce conţin IgG
* C3a, C5a
* chemokine (MIP-1a)
* neuropeptide (substanţa P, VIP, somatostatina)
* frig, efort fizic intens, vibraţii, presiune
* numeroşi compuşi polibazici, peptide, etc.
Rejetu de grefa
- Rejetul de grefa
a. Rejetul hiperacut
- În primele ore/zile posttransplant odata cu revascularizarea grefei
- Mediat prin reactie de hipersensibilitate de tip II prin anticorpi antiABO/anti HLA ale grefei preexistenti în serul acceptorului
- Nu exista tratament; necesita retransplant
- Profilaxie: compatibilitate ABO absoluta/reactia de cross-matching
b. Rejetul acut
- La 30 zile – 300 zile posttransplant
- În 25% cazuri este asimptomatic si trebuie detectat prin biopsie repetata
- Marker histologic: infiltrarea grefei cu LTC perivascular, apoptoza si necroza celulelor grefei
- Apare prin reactie de hipersensibilitate de tip IV mediata de LTC îndreptate împotriva HLA ale donorului Rejetul acut – tratament:
- Puls-terapie cu metilprednisolon 1 g/zi 5 zile urmata de dublarea dozelor de cortizon preexistente câteva luni apoi scaderea lenta a dozelor
- Ser antitimocitar, ser antilimfocitar (risc de inductie boala serului)
- Anticorpi anti lant alfa al receptorului IL2: basiliximab si daclizumab - CTLA4 Ig
c. Rejetul cronic
- Prezent în 100% cazuri, lent instalat
- Încetinit dar nu oprit de tratamentul imunosupresor
- Clinic: pierderea progresiva a functiei organului transplantat
- Histologic: leziuni caracteristice organului transplantat
* Bronsiolita obliteranta
* Ateroscleroza accelerata a arterelor coronare
* Disparitia ductelor biliare
* Fibroza glomerulara progresiva Rejetul cronic – factori favorizanti:
* Incompatibilitatea HLA cu raspunsul imun celular si umoral
* Infectia cu CMV prin stimularea expresiei moleculelor HLA ale donorului/inhibarea efectului ciclisporinei/ eliberarea de citokine
* Numarul de episoade de rejet acut în antecedente
* Ischemia organului transplantat (cold-ischaemic time) Rejetul cronic – tratament :
* Intensificarea/modificarea schemei tratamentului imunosupresor – eficienta scazuta
* Retransplant
Progresia bolii si lezarea tisulara in bolile autoimune
- Progresia bolii si lezarea tisulara in bolile autoimune
a. Progresia bolii
- “Dispersia” epitopilor = cresterea nr. de antigene recunoscute de LT si autoanticorpi + modificarea profilului celular si citokinic implicat
- LB autoreactive functioneaza ca CPA “ capteaza autoantigenul si îl degradeaza în numeroase peptide noi, “criptice” pe care le prezinta LT “ stimulare LT autoreactive la noi antigene “ stimulare LB autoreactive
b. Lezarea tisulara
- LTC autoreactive:
* perforina
* apoptoza celulei-tinta
- Autoanticorpii:
* formarea CI
* citoliza/fagocitoza celulei-tinta
* interferarea fiziologiei celulare
- Interferarea fiziologiei celulare:
* miastenia gravis
* boala Graves
* anticorpii antifosfolipidici
