II - Anomalies Des Gonosomes - Cytogénétique Moléculaire Flashcards
Les chromosomes sexuels ou gonosomes
Il y a une très grande différence entre les chromosomes X et Y.
- Le chromosome X est un grand chromosome, avec plus d’un millier de gène - c’est un chromosome du groupe C, il a donc à peu près la même taille qu’un chromosome 7 ou 8
- Le chromosome Y est tout petit. Il a seulement quelques dizaines de gènes. Il comporte le gène SRY sur son bras court qui est important pour la détermination masculine.
L’inactivation de l’X - fonctionnement
Aussi appelé lyonisation. Dans une cellule, à partir du moment où il y a plus d’un chromosome X, les autres chromosomes X vont être inactivés (les gènes portés par ces chromosomes X inactivés vont donc être inactifs).
Cette inactivation permet d’éviter le déséquilibre d’expression des gènes du chromosome X entre une femme et un homme/
L’inactivation de l’X - 3 critères qui définissent cette inactivation
- Cette inactivation survient tôt, elle est précoce : dès l’implantation du zygote dans la muqueuse utérine.
- Elle a lieu dans toutes les cellules et est aléatoire: soit sur l’X paternel ou l’X maternel (il n’y a qu’un seul X actif dans chaque cellule). Dans la moitié des cellules c’est l’X paternel qui s’exprime, tandis que l’autre moitié c’est l’X maternel. Ce mécanisme confère un avantage pour les femmes car s’il y a des variants sur un des deux chromosomes, l’autre exemplaire va s’exprimer. Les hommes n’ont pas ce second X normal pour éventuellement compenser une pathologie.
- Cette inactivation est stable car elle se transmet de cellule mère à cellules filles de façon clonale.
C’est donc bien une inactivation stable, précoce et aléatoire. Cette inactivation est réversible au moment de faire des enfants
L’inactivation de l’X - le mosaïcisme cellulaire
Chez les femmes, il y a un mosaïcisme cellulaire car certaines cellules expriment l’X paternel et d’autres l’X maternel. Cela assure une plus grande diversité génétique chez la femme que chez l’homme.
Cette inactivation de l’X est un phénomène épigénétique. Cela signifie que l’inactivation de l’X ne s’accompagne pas d’un changement dans la succession des nucléotides (la séquence ATGC n’est pas modifiée) mais de modifications épigénétiques. Ce sont essentiellement des methylations qui se propagent de façon saltatoire sur l’X afin d’inactiver l’ensemble de ses gènes.
Où a-t-elle lieu l’inactivation de l’X?
Elle a lieu sur 85% des gènes de l’X mais pas aux extrémités.
- La région tout en haut qui n’est pas inactivée s’appelle la région pseudo-autosomal PAR1 (24 gènes, 2,7Mb), celle qui se situe tout en bas s‘appelle la région pseudo-autosomal PAR2 (qui est bcp plus petite avec 5 gènes et 0,33 Mb).
- Sur PAR1 et PAR2, il n’y a pas d’inactivation des gènes.
Pourquoi les appelle-t-on “région pseudo-autosomale”?
Parce que ce sont des régions qui sont identiques entre les chromosomes X et Y. C’est là où les chromosomes sexuels (X et Y) s’apparient au cours de la méiose.
L’existence de ces gènes dans les régions pseudo-autosomales non inactivées permet d’expliquer certains signes qu’on observe chez les femmes qui ont un seul chromosome X. Comment on peut décrire ces femmes ayant un seul chromosome X (45,X)?
Ces femmes ayant une monosomie X (syndrome de Turner), sont des femmes qui vont être plutôt petites. Cette petite taille s’explique par le fait qu’elles n’ont qu’un seul exemplaire d’un gène situé dans PAR1 qui s’appelle SHOX.
SHOX
Ce gène est impliqué dans la taille des individus situé dans PAR1. À l’état normal, nous avons 2 exemplaires fonctionnelles de SHOX (chez les hommes et femmes).
Les gènes dans la région PAR2
Sont des gènes impliqués dans le développement des gonades et la formation des caractères sexuels secondaires, cela explique pourquoi les femmes Turneriennes ont une dysgenesie gonadiques (des ovaires fibreux)
Le centre de l’inactivation de l’X
Le point de départ des methylations inactivant les gènes du chromosome X. Ce point de départ se situe au niveau du locus XIST (X inactive specific transcript). A partir de là, des methylations saltatoires vont se faire en haut et en bas jusqu’à la limite de PAR1 et de PAR2.
Comment peut-on identifier l’X inactivé?
Barr et Bertram ont observé chez des chattes, mais pas chez des chats, des structures chromatiniennes très condensées au niveau des noyaux des cellules. Cette structure a été appelée “corpuscule de Barr”, elle correspond à l’X inactivé.
Dans les cellules féminines, il y a donc un chromosome X présent est actif. Les femmes avec un syndrome de Turner ne vont pas avoir de corpuscule de Barr puisqu’elles ne possèdent qu’un seul chromosome X.
Corpuscule de Barr
Structures chromatiniennes très condensées au niveau des noyaux des cellules, elle correspond à l’X inactivé.
- in females, 1 of the 2 is randomly & permanently deactivated -> Barr corpuscle
- Barr corpuscles can be used as a visual indicator of the presence of 2 X chromosomes in females since males typically only have one X + Y.
47, XXY - Syndrome de Klinefelter
Ce sont des hommes qui sont plutôt grands (ils ont trois exemplaires de SHOX). Ils ont un corpuscle de Barr (lié à l’inactivation d’un de leurs chromosomes).
47, XXX (triple X)
Inactivent deux chromosomes X (elles ont donc deux corpuscules de Barr)
Le nombre de corpuscules de Barr dépend de quoi?
Il dépend du nombre d’X.
Nombre total d’X (n) moins 1
Nombre de corpuscules de Barr = (n-1)X
Les anomalies de l’inactivation de l’X
Normalement l’inactivation de l’X est aléatoire (moitié paternelle et maternelle) sauf que, de temps en temps, il y a des anomalies de structure du chromosome X. À ce moment-la, la nature va essayer de bien faire les choses en essayant de rétablir un maximum d’équilibre au niveau chromosomique.
Si on a des déséquilibres chromosomiques, la nature va inactiver préférentiellement l’X anormal afin de préserver les gènes fonctionnels de l’X normal.
- permet une meilleure tolérance des anomalies de l’X
Translocation X-autosome équilibrée
L’X normal est inactivé préférentiellement afin de garder un matériel génétique équilibré. (l’inactivation ne touchera par l’autonome).
Translocation X-autosome déséquilibrée
**L’X transloque va être préférentiellement inactivé, en espérant que cela inactive les gènes de la région du chromosome qui sont transloques sur X.
- L’X normal est actif
- L’inactivation peut s’étendre au segment d’autosome en excès mais ne corrige pas complètement le déséquilibre autosomique
- Phénotype anormal
Ainsi, cette inactivation est physiologiquement aléatoire, mais parfois, pour essayer de corriger un déséquilibre, il y a une inactivation préférentielle.
Chez les femmes avec une translocation (X-autosome)
- Le point de cassure sur l’X peut entraîner une non expression d’un gène situé sur l’X puisque l’X normal est inactivé préférentiellement
- La seule copie normale du gène est inactivée
Chez une femme atteinte d’une maladie récessive liée à l’X
Une translocation (X;autosome) équilibrée peut expliquer l’expression et indiquer la position probable du gène en question sur l’X
Quelles sont les principales anomalies des chromosomes sexuels?
- Le syndrome de Turner
- Le syndrome de Klinefelter
- Le triple X
- Le double Y
Le syndrome de Turner - description
Le syndrome de Turner (45,X) touche 1/2500 filles (relativement fréquent). C’est fréquent à la conception mais moins à la naissance parce qu’il y a bcp de fausses-couches.
- La difficulté de ce syndrome est qu’il donne un phénotype très variable. Cela peut se manifester par des signes cliniques très sévères, avec une fausse-couche; ou bien être diagnostiqué chez une femme en âge de procréer, qui est plutôt petite et qui n’arrive pas à avoir d’enfant.
Syndrome de Turner - Circonstances de diagnostic en prénatal
- Les circonstances de diagnostic sont très variables. Il peut s’exprimer en prénatal avec une clarté nucale importante (comme pour la trisomie 21), voire un œdème généralisé.
Syndrome de Turner - Circonstances de diagnostic à la naissance
Parfois, la clarté nucale est normale et c’est qu’à la naissance que l’on constate qu’il y a des œdèmes au niveau des mains et des pieds.
On peut aussi constater un cou large (pterygium)
Syndrome de Turner - circonstances de diagnostic à l’adolescence
On peut retrouver:
- une petite taille,
- un cou large,
- un impuberisme
- des caractères sexuels secondaires peu développés
Syndrome de Turner - phénotype
Il y a une grande variabilité en termes de sévérité et d’expression du syndrome de Turner. Les principaux signes sont:
- la petite taille (avec un seul exemplaire de SHOX)
- la dysgenesie gonadique (des gonades, des ovaires qui ressemblent à des bandelettes fibreuses). Cela altère la fertilité des femmes.
- un cou large, une implantation des cheveux en trident au niveau de la nuque
- une brachymetacarpie
- un éloignement de l’avant-bras
- PAS DE DÉFICIT INTELLECTUEL
Syndrome de Turner - la biologie et l’évolution
Au niveau biologique, avec cette dysgenesie gonadique, il y a une:
- FSH élevée
- taux faibles d’œstrogène parce que les ovaires sont fibreux.
Ces femmes sont le plus souvent infertiles, prises en charge par des endocrino-pédiatres au départ puis par des gynécologues et endocrinologues.
Comment les prend-on en charge? (Femmes atteintes du syndrome de Turner)
Lorsqu’elles sont petites, on leur donne des hormones de croissance (GH) afin qu’elles aient une taille “acceptable”. S’il n’y a pas de puberté spontanée, on va essayer de l’induire en donnant des œstrogènes.
Est-ce que certaines grossesses sont possibles pour les femmes atteintes du syndrome de Turner?
Oui, elles sont possibles (le plus souvent par un don d’ovocytes). Une femme qui a ce syndrome et qui est enceinte doit être très surveillée, notamment au niveau cardiaque car il y a un gros risque de dilatation et de dissection aortique.
Pour la plupart des femmes on contre-indique la grossesse parce que le risque cardiaque est trop importante.
Est-ce que le syndrome de Turner est associé à une déficience intellectuelle?
NON. Certaines ont quelques difficultés à l’école, elles peuvent être plutôt timides avec un manque de confiance en elles.
Elles sont à risque accru de diabète, de thyroïdite et meme peuvent presenter un trouble auditif mais n’ont pas une déficience intellectuelle.
Syndrome de Turner - Cytogénétique
La forme typique est : 45,X
On a assez souvent des mosaïques: une mosaique est la coexistence de cellules avec un caryotype différent chez un individu.
Parfois, elles ont des anomalies de structure, des pertes d‘une partie du bras court, ou du bras long.
Comment peut-on expliquer les signes du syndrome de Turner?
Sur le bras court, il y a PAR1 (avec le gène SHOX) et comme il n’y a qu’un seul exemplaire de SHOX qui est actif, ce sont des femmes petites.
Parfois, chez des femmes 46,XX, il y a des délétions, des pertes d’une partie du bras court de l’X et, si cela emporte le gène SHOX, ces femmes seront petites.
En revanche, celles qui perdent PAR2 ne seront pas forcément petites mais auront une dysgenesie gonadique et une infertilité.
PAR1
Région pseudo-autosomale 1
- sur le bras court
- 24 gènes
- 2,7Mb
PAR2
Region pseudo-autosomale 2
- bcp plus petite
- sur le bras long (q)
- 5 gènes
- 0,33 Mb
Le syndrome de Klinefelter - description
La formule chromosomique: 47,XXY. C’est un syndrome relativement fréquent. Ce sont des hommes qui ont un corpuscule de Barr (un X inactivé).
Ce sont des hommes plutôt grands puisqu’ils ont 3 exemplaires de SHOX (un sur chaque X et un sur Y).
Le syndrome de Klinefelter - signes
- Infertilité (ils ont une azoospermie)
- Ils ont des caractères sexuels secondaires peu développés : une pilosité peu développée, des petits testicules (mais peuvent avoir une sexualité normale)
- certains ont une gynécomastie (les seins qui poussent)
- ils ont une répartition plutôt gynoide des graisses
- quelques difficultés d’apprentissage mais sans déficit intellectuel
- un hypogonadisme hypergonadotrope: cela veut dire qu’ils sécrètent moins de testosterone et ont une FSH élevée.
Malgré tous ces signes, ce sont des hommes qui vont assez bien. Il y a pas mal de personnes qui ne sont pas diagnostiquées qui viennent consulter pour un problème de fertilité qui découvre après-> caryotype 47,XXY
