Hypolipémiants

Question 1

Il y a une corrélation entre cholestérol et mortalité cardiovasculaire. Vrai ou Faux?

Answer 1

Vrai
TG: source d’énergie utilisée par les muscles et stockée dans les tissu adipeux
Cholestérol: rôle structural: formation des membranes cellulaire, des hormones et des acides biliaires.

Des niveaux de cholestérol circulants élevés augmentent le risque de maladie coronarienne et de mortalité

Question 2

L’augmentation du cholestérol sanguin n’est pas un facteur de risque majeur pour les maladies vasculaires. Vrai ou Faux

Answer 2

Faux. C’est un facteur de risque majeur.

Question 3

D’où vient le cholestérol?

Answer 3

1) Alimentation: env 0,5 g/jour

2) Synthèse hépathique: 1 g produit par le foie/jour

Question 4

Quelles sont les stratégies si on veut baisser les niveaux sanguins de cholestérol?

Answer 4

1) Diminuer l’absorption du cholestérol alimentaire
2) Réduire la synthèse hépatique
3) Favoriser son élimination
(chacune des stratégies sont utilisée par les catégories de médicaments hypolipidemiants)

Question 5

Est-ce que le cerveau fabrique du cholestérol?

Answer 5

Oui, il s’agit du seul organe qui le fabrique in situ.

Question 6

Quel est la structure du cholestérol?

Answer 6

Sa structure comprend un noyau stéroïdien composé des 4 cycles A, B, C et D et une chaîne aliphatique en C17. Molécule à 27 C, dont un noyau stéroïdien comprenant 17 C. Il est très liposolible et entreposé sous forme d’ester. Le cholestérol est un stéroïde.

Question 7

Quel est l’étape limitante de la biosynthèse du cholestérol?

Answer 7

La réduction de l’HMG-CoA en mévalonate ( acide mévalonique) par l’enzyme HMG-CoA réductase. En effet, si on bloque cette étape, la cellule n’aura plus d’autres moyens de produire son cholestérol : importance ds l’arsenal pharmaceutique.

Question 8

Donner l’ordre croissante des lipoprotéines contenant du cholestérol (et décroissante de densité).

Answer 8

Chylomicrons, VLDL, IDL, LDL, HDL, Lp(a)

Question 9

Décrire l’assemblage des lipoprotéines.

Answer 9

voir photo p9
En bref: Il s’agit d’un asseblage macromoléculaire de lipides et de protéines. La composante lipidique correspond aux TG, au cholestérol libre ou estérifié et aux phospholipides. Les protéines sont les apolipoprotéines (2 RÔLES: SATBILISATION ET LIGAND: INTERNALISATION).
Les triglycérides et le cholestérol estérifié très hydrophobes vont constituer le noyau des lipoprotéines, alors que les phospholipides, à travers lesquels on retrouve le cholestérol libre, vont constituer une interface entre l’intérieur hydrophobe et l’extérieur hydrophile. Les apoprotéines sont situées à la surface des lipoprotéines dont elles assurent la stabilité. De plus, elles vont jouer un grand rôle comme ligand de récepteurs membranaires des cellules. Ce rôle permet aux lipoprotéines d’être internalisées par différents types cellulaires.

Question 10

À quoi servent les TG?

Answer 10

Ce sont une importante source d’énergie. Ils sont hydrolysés par les enzymes lipases pour la formation d’acides gras. Utilisé par les muscles

Question 11

À partir de quoi sont synthétisés les TG?

Answer 11

à partir du glycérol-3-phosphate

Question 12

Dans quoi sont emmagasinés les TG?

Answer 12

Dans les cellules adipeuses

Question 13

Qu’est-ce que des dyslipidémies?

Answer 13

Cela englobe l’excès de cholestérol, l’excès de TG ou encore les 2

Question 14

Dire en quoi les différentes dyslipidémies sont altérés?

Answer 14

Type 1: familiale, rare =niveau élevé de TG et petite augmentation de cholestérol sanguin (chylomicron)
Type 2a= hypercholestérolémie essentielle= forme plus courante= niveau élevé de LDL riche en cholestérol
Type 2b= hypercholestérolémie mixte= augmentation TG et cholestérol
Type 3: augmentation de IDL
Type 4 et 5: hypertriglycéridémies marquées

Question 15

Quels sont les MNPs?

Answer 15

1) une saine alimentation
2) de bonne habitudes de vie
a) cessation tabagique
b) apport alimentaire équilibré
c) atteinte et maintien d’un poids santé
d) pratique régulière d’une activité physique

Question 16

Classer les Rx dans les différentes stratégies thérapeutiques:

• Réduire la synthèse de cholestérol
• Réduire l’apport exogène de cholestérol
• Augmenter le catabolisme du cholestérol

Answer 16

- Réduire la synthèse de cholestérol 
Statine
Inhibiteurs MTP
-Réduire l'apport exogène de cholestérol 
Ezetimibe
Resines
-Augmenter le catabolisme du cholestérol
Acie nicotinique 
Fibrates
Inhibiteurs PCSK9

Question 17

Comment fonctionne les Statines?

Answer 17

Il agit comme inhibiteurs compétitifs de la HMG-CoA réductase. Il s’agit des molécules hypolipidémiantes les plus efficaces pour réduire le cholestérol, notamment les LDL.

Question 18

Quel est l’effet des Statines?

Answer 18

l’expression des récepteurs au LDL à la surface des cellules hépatiques est inversement proportionnelle à la concentration cellulaire de cholestérol. Donc, un
effet indirect de la réduction de cholestérol par les statines correspond à une augmentation des récepteurs au LDL. En d’autres mots, en inhibant la synthèse de cholestérol dans la cellule, elle va devoir aller la chercher où elle peut, c-a-d à la membrane et dans le plasma en levant son inhibition des récepteurs LDL=augmentation du nb de récepteur LDL à la surface du foie.
Types 2a et 2b

Question 19

Comment fonctionnent chimiquement les statines?

Answer 19

La structure chimique de toute statine contient une chaine 3,5-dihydroxycarboxylique (voir cours de chimie). Cette chaine forme un groupement qui est identique à l’HMG-CoA, qu’il va remplacer dans le site actif de l’enzyme. L’affinité de la HMG-CoA reductase est environ 10,000 fois plus grande pour la chaine carboxylique des statines que pour son substrat endogène= molécule excessivement puissante

Question 20

Quel est la différence entre la première et troisième génération des Statines?

Answer 20

1iere génération=culture fermentaire fongique vs 3e génération=synthèse chimique
1ière génération=chaine hydroxycarboxylique vs 3e génération= chaine heptaenoique =essentielle à l’activité inhibitrice(au lieu d’avoir sous forme cyclique, on a une chaine, mais quel que ce soit, les 2 comporte une fonction terminale carboxylique.
3e génération bcq plus liposoluble =meilleure distribution tissulaire

Question 21

Quel est le Rx qui permet une diminution de la mortalité coronarienne et globale?***

Answer 21

LES STATINES!
(diminution du LDL cholestérol en majorité)
37% de réduction du risque d’accidents vasculaires.
Elles réduisent le cholestérol total tout en produisant une amélioration du HDL
Non seulement les statines réduisent la mortalité associée aux maladies vasculaires mais en plus elles réduisent le risque d’accidents vasculaires.

Question 22

Discutez du métabolisme des Statines.

Answer 22

Les statines sont principalement métabolisées par le système de cytochrome P450 hépatique. Les principales enzymes impliquées sont le CYP3A4 et le CYP2C9. Elles sont donc susceptibles d’affecter le métabolisme d’autres composés métabolisés par ces enzymes. L’inverse est également vrai. La seule exception est la pravastatine qui n’est pas métabolisé par le système P450. La glucuronoconjugaison joue aussi un rôle dans le métabolisme des statines

Question 23

Est-ce qu’il st démontré qu’une statine est meilleure qu’une autre à dosage équipotent?

Answer 23

NON.La
sélection et la posologie doivent donc être adaptées aux polymédications et au
comorbidités.

Question 24

Est-ce qu’il st démontré qu’une statine est meilleure qu’une autre à dosage équipotent?

Answer 24

NON.*La

sélection et la posologie doivent donc être adaptées aux polymédications et au comorbidités.*

Question 25

Discutez des intéractions médicamenteuses des Statines

Answer 25

Il est à noter que d’autres hypolipémiants, notamment les fibrates, mais aussi l’acide nicotinique ou les résines séquestrantes forment des interactions avec les différentes statines. Les statines peuvent aussi interagir avec l’alimentation. Il a notamment été montré que le jus de pamplemousse pouvait augmenter à la fois l’effet et la toxicité de la simvastatine.

Question 26

Quels sont les effets secondaires des statines?

Answer 26

L’effet indésirable le plus important est associé à la myopathie, et notamment des altérations musculaires du type rhabdomyolyse.: 1 décès/million de prescription (important)

Au niveau de la toxicité hépatique, on note cependant fréquemment une élévationmodérée et
asymptomatique des valeurs de transaminases. Mais les cas cliniquement significatifs sont tout de même très rares. Cependant, il recommandé de contrôler l’ALT périodiquement la première année, et de façon
rapproché dans le cas d’une élévation supérieure à 3 fois les valeurs normales. Si
l’augmentation persiste, le traitement doit être
interrompu. Dans le cas de patient prenant de l’alcool, une augmentation de la fréquence des contrôles est
recommandée.
Fréquamment l’atteinte est minime à modéré, dans conséquence si isolée. De façon très rare, il y a atteinte hépatique, cliniquement significative.

Question 27

Discutez de la rhabdamyolyse causée par les Statines.

Answer 27

Dégradation des cellules musculaires squelettiques. Libération du contenu cellulaire (myoglobine, potassium,…) dans la circulation. Douleurs musculaires, vomissements, confusion jusqu’à une hyperkaliémie engageant le pronostique vital. Insuffisance rénale. Dans le cas de douleur musculaire, il est donc indispensable de monitorer l’activité Créatinine Kinase (CK) (enzyme libérée par les muscles dans le sang). Le mécanisme en cause n’est que partiellement élucidé et pourrait impliquer l’inhibition par les statines de la formation de mévalonate et de coenzymeQ10 dans la mitochondrie musculaire. Le risque est accru par l’utilisation concomitante d’autres drogues utilisant les mêmes enzymes de métabolisme. Le cas le plus documenté de rhabdomyolyse concerne l’association des statines avec les fibrates, principalement le gemfibrozil, dont l’utilisation est retrouvée dans 38% descas de rhabdomyolyse causée par les statines.
N.B. Bien que toutes les statines provoquent une augmentation de la créatine kinase de façon dose-dépendante, cette augmentation est généralement modérée en regard du bénéfice obtenu sur le profile lipidique et notamment sur la réduction du LDL-cholestérol.