Hypolipémiants Flashcards
Hyperlipoprotéinémie et dyslipoprotéinémie
dyslipidémie
Augmentation de lipoprotéines sanguines +
hypercholestérolémie et/ou hypertriglycéridémie
hyperlipoprotéinémie
anomalie des lipoprotéines +/- lipides sanguins
dyslipoprotéinémie
Hypertriglycéridémie non cardiovasculaire
pancréatite
Dégénérescence fibreuse
sclérose
Vieillissement normal des artères
artériosclérose
Artériosclérose avec dépôt lipidique (athérome)
athérosclérose
Conditions cliniques où l’artériosclérose des artères
coronaires est une cause de maladies
coronaropathie
Une ________ est un caillot de sang qui se forme dans un vaisseau sanguin, une veine ou une artère. La thrombose _____ est la plus fréquente. Elle peut être _____ ou ______ occlusive.
-thrombose
-veineuse
-partiellement
-totalement
complication dangereuse d’une thrombose
embolie pulmonaire (caillot se détache et se rend a/n des poumons)
2 origines du cholestérol
-Alimentaire: environ 0.5 g/jour
-Foie (synthèse endogène): environ 1 g/jour (chez individu en santé non métaboliquement affecté)
Vrai ou faux. Il y a du cholestérol dans les aliments d’origine végétale.
FAUX
seulement nature animale
Les études ont démontré que plus il y a de cholestérol en circulation, plus …..
le risque CV est élevé
Vrai ou faux. Il y a une corrélation entre les taux sanguins de cholestérol et le risque relatif de mortalité .
VRAI
Le cholestérol est un ________ qui contient un noyau _____ composé de _____ cycles à 6 carbones et 1 cycle à _______ carbones.
-stéroïde
-stéroïdien
-3
-5
Structure du cholestérol
-Chaîne aliphatique en ___
-CH3 (méthyle) en ____ et ______
-Double liaison entre ______ et _____
-OH en ______
-C17
-C10
-C13
-C5
-C6
-C3
Le cholestérol est très _______ et entreposé sous forme d’________ dans la _______
-liposoluble
-ester
-membrane
cholestérol estérifié
molécule de cholestérol à laquelle on a attaché un acide gras (AG) en position 3
Le cholestérol contient combien d’atomes de carbone?
27
La synthèse du cholestérol se fait en ____ étapes, soit des réactions enzymatiques.
20
Le précurseur du cholestérol est l’__________ qui joue un rôle de _______ de carbone.
-acétyl-CoA
-donneur
Cible d’action des statines
bloquer l’HMG-CoA réductase pour bloquer la synthèse du cholestérol
étape limitante synthèse du cholestérol
réduction du HMG-CoA en mévalonate par l’HMG-CoA réductase
Nommez des fonctions essentielles du cholestérol
-constituant des membranes cellulaires
-précurseur des hormones stéroïdiennes
-vit D
-acides biliaires
Vrai ou faux. Le cerveau est totalement indépendant du foie dans sa production de cholestérol.
VRAI
car le cholestérol ne peut pas traverser la BHE
Vrai ou faux. Le cholestérol peut circuler librement dans la circulation sanguine.
FAUX
Il doit être empaqueté dans des lipoprotéines.
5 constituants des lipoprotéines
-apolipoprotéines
-phospholipides (1 seule couche)
-cholestérol libre
-TG (très hydrophobe)
-cholestérol estérifié
rôle des apolipoprotéines
stabilisation, ligand, internalisation
Qui suis-je?
Assemblage macromoléculaire de lipides et de protéines
lipoprotéines
Les triglycérides ou _______ sont synthétisés à partir du _________ et sont emmagasinés dans les cellules _______ où ils représentent une importante source d’_________
-triacylglycérols
-glycérol-3-phosphate
-adipeuses
-énergie
Vrai ou faux. Les concentrations de TG sont constantes dans toutes les lipoprotéines plasmatiques.
FAUX
Les TG sont contenus en proportions variables dans les lipoprotéines plasmatiques.
structure chimique des TG
1 glycérol + 3 acides gras
Les TG sont hydrolysés par les enzymes _______ pour la formation d’_______ qui vont pouvoir être utilisés dans la _________
-lipases
-acides gras
-bêta-oxydation des AG
Qui suis-je?
Formés à partir du glycérol-3-phosphate, source d’énergie utilisée par les muscles et stockée par le tissu adipeux
TG
Qui suis-je? Formé à partir de l’acétyl-CoA, rôle structural dans la formation des membranes cellulaires et des hormones.
cholestérol
Vrai ou faux. Le cholestérol est une molécule purement hydrophobe.
FAUX
C’est une molécule amphiphile. Le groupement OH sur le C3 lui confère son caractère hydrophile.
Nommez 4 stratégies non pharmacologiques pour prévenir la MCAS.
-Cessation tabagique
-Apport alimentaire équilibré
-Atteinte et maintien d’un poids santé
-Pratique régulière d’une activité physique
Nommez les 2 classes de Rx qui réduisent la synthèse endogène du cholestérol.
-statines
-inhibiteurs MTP
Nommez les 2 classes de Rx qui réduisent l’apport exogène de cholestérol.
-Ézétimibe (Ézétrol)
-Résines séquestrantes d’acides biliaires
Nommez les 3 classes de Rx qui augmentent le catabolisme du cholestérol.
-iPCSK9
-Acide nicotinique
-Fibrates
En résumé, les statines agissent en _______ la production de cholestérol et en _______ l’absorption et l’élimination du LDL par les cellules hépatiques, principalement en _______ le nombre de récepteurs LDL présents à la surface de ces cellules. Cela contribue à ________ le taux de LDL dans le sang et à réduire le risque de maladies cardiovasculaires associées à un excès de cholestérol LDL.
-diminuant
-augmentant
-augmentant
-diminuer
Originaux/génériques
-Mevacor
-Lipitor
-Lescol
-Pravachol
-Zocor
-Crestor
-Lovastatine
-Atorvastatine
-Fluvastatine
-Pravastatine
-Simvastatine
-Rosuvastatine
Statines
* Inhibition _______ de la HMG-CoA réductase, grâce à un
groupement similaire à l’HMG-CoA (chaine 3,5-dihydroxycarboxylique).
* L’affinité des inhibiteurs pour l’enzyme est ________X plus grande
que le HMG-CoA.
* L’enzyme est ________ pour les énantiomères (OH) 3R,
5R des inhibiteurs.
-compétitive
-10 000
-stéréosélective
Nommez les statines de 1ere génération et leur origine.
-Lovastatine (Mevacor)
-Simvastatine (Zocor)
-Pravastatine (Pravachol)
origine: champignon
Nommez les statines de 2e génération.
fluvastatine (Lescol)
Nommez les statines de 3e génération et leur origine.
-Atorvastatine (Lipitor)
-Rosuvastatine (Crestor)
origine synthétique
Vrai ou faux. Les statines de 3e génération contiennent une chaîne 3,5-dihydroxycarboxylique
FAUX
contiennent une chaîne heptaenoïque
structure des statines
Quelque soit sa structure (chaine 3,5-dihydroxycarboxylique ou chaine
heptaenoïque), la chaîne latérale de _____ carbones comporte une fonction terminale
______ et deux _______ dans la forme active.
-7
-carboxylique
-hydroxyles
Vrai ou faux. Les statines de 2e-3e génération sont bcp plus liposolubles que celles de la première génération.
vrai
Effets des statines sur les valeurs du bilan lipidique
-diminution LDL
-diminution cholestérol total
-petite augmentation HDL
-diminution événements CV
-diminution mortalité globale
Statines: Pharmacologie-1
– Administration ______
– Absorption _______ : 30 à 85%
– Administrées sous leur forme active,
* Sauf Simvastatine et Lovastatine: ________ estérifiées
– Premier passage _______ important
– Biodisponibilité ______
– Excrétion ______
-orale
-intestinale
-lactones
-hépatique
-faible
-fécale
Quelles sont les 2 statines qui sont des pro-médicaments?
-Lovastatine (Mevacor)
-Simvastatine (Zocor)
Quelles sont les 2 statines hydrophiles?
-pravastatine (Pravachol)
-rosuvastatine (Crestor)
Quelle statine n’est pas métabolisée par les CYP?
pravastatine
Quelles sont les 2 statines qui ont le t 1/2 le plus long?
-rosuvastatine
-atorvastatine
jus de pamplemousse
-interagit avec de nombreux médicaments (cyclosporine,
dihydropiridines, caféine)
_________: Naringine hydrolysée en naringénine
-Interaction avec le ______ et les transporteurs comme
_______
Simvastatine: ______ des concentrations
plasmatiques et de la biodisponibilité orale.
-flavonoïdes
-CYP3A4
-P-gp
-augmentation
Les statines ont une________ hépatotoxicité. L’effet secondaire majeur est la _______
-faible
-myopathie
Vrai ou faux. La rhabdomyolyse est un effet secondaire associé aux statines qui est très courant.
FAUX
très grave, mais très rare globalement
Rhabdomyolyse
Incidence augmentée avec le NIDDM, altérations des
fonctions _____
et ______
* Fibrates (gemfibrozil: 38%): interactions métaboliques:
CYP_____ et glucuronidation,
* Cyclosporine, dogoxin, warfarin.
* ______: interaction pharmacodynamique (inhibition de
la synthèse de cholestérol dans le muscle
squelettique)
* + Substrats de _______
– Douleur musculaire: arrêt du traitement et monitorer _____
-hépatique
-rénale
-2C9
-Niacine
-CYP3A4
-CK (créatine kinase)
Quelle statine cause une élévation des ALT < 3N dans 30% des cas? Est-ce que c’est grave?
Lovastatine
Non, c’est relativement bénin.
Une élévation des ALT > 3N est cliniquement ________ et se produit ________
-significative
-rarement
Conclusion sur l’élévation des ALT > 3N
Contrôle périodique la première _______
Plus rapprochée si élévation
Arrêt de la statine si augmentation
persistante > _____
Si alcool: Plus ______
-année
-3N
-fréquente
Vrai ou faux. Les cas cliniques de rhabdomyolyse sont plus fréquents lors de la combinaison d’une statine avec 1 autre Rx vs une statine en monothérapie.
VRAI
Rhabdomyolyse
Dégradation des cellules musculaires ________
Libération du contenu
cellulaire (myoglobine, potassium,…) dans la __________.
Douleurs __________, vomissements, confusion jusqu’à une __________
engageant le pronostique vital. Insuffisance _________.
-squelettiques
-circulation
-musculaires
-rénale
Comment fait-on le dx de rhabdomyolyse?
en mesurant la CK (créatinine kinase) sanguine
Pourquoi la cérivastatine a été retirée du marché?
trop toxique pour les muscles (augmentation trop importante de la CK)
Vrai ou faux. La dose de statine est proportionnelle à l’effet secondaire possible de douleurs musculaires.
VRAI
Les statines sont un tx de premier choix pour quel(s) type(s) de dyslipidémie?
-Type IIa
-Type IIb
Nommez les 3 Rx de la classe des résines séquestrantes d’acides biliaires.
-Cholestyramine (Questran)
-Colestipol (Colestid)
-Colésévélam (Lodalis)
Pk les résines sont les molécules hypolipidémiantes les plus sûres?
Car elles ne sont pas absorbées
Les résines sont recommandées pour quelle tranche d’âge?
11-20 ans
pcq l’innocuité des statines à long terme demeure méconnue
La colésévélam (Lodalis) est une résine de _ génération. Cette molécule est un polymère _ qui a une plus grande affinité pour la _______ des acides biliaires.
-2e
-cationique
-fixation
Les résines de 2e génération ont des longues chaînes _ avec des amines primaires, ce qui permet de créer une liaison _ avec les acides biliaires.
-hydrophobes
-électrostatique
Quel CYP est impliqué dans la transformation du cholestérol en acides biliaires?
CYP7A1
Quelle est la forme majeure d’élimination du cholestérol?
acides bilaires
Au pH intestinal, la fonction acide carboxylique des acides biliaires est sous forme ………. Les résines agissent par échange d’…….
-ionisée
-ions
L’ion ……… de la résine est libéré et va former du ……. avec le Na+
chlore
sel
Le colésévélam (Lodalis) a une capacité de liaison aux acides biliaires plus ……… que les résines de 1ere génération, ce qui fait en sorte qu’on peut donner des doses thérapeutiques plus ……..
-grande
-faibles
Effets des résines
……….. de la synthèse hépatique d’acides biliaires
………… du cholestérol hépatique
………-expression des récepteurs au LDL-C
-augmentation
-diminution
-sur
Résines
Réduction des LDL …… importante que les statines:
Sujets avec hypercholestérolémie ……..
…….. génération ↑ TG
-moins
-modérée
-1ere
Les acides biliaires sont des ligands du …… nucléaire appelé …….
-récepteur
-FXR
Expliquez la boucle de rétroaction négative du FXR.
Quand il y a trop d’acides biliaires réabsorbés dans le foie, ils inhibent leur propre synthèse.
Que se passe-t-il si on bloque la transcription du gène du FXR.
peut causer une maladie cholestatique (accumulation d’acides biliaires dans le foie)
L’apo ……. est un inhibiteur de la LPL.
CIII
Expliquez comment les résines de 1er génération (cholestyramine et colestipol) peuvent augmenter les TG.
Les résines diminuent la réabsorption des acides biliaires, ce qui augmente l’apo-CIII qui inhibe la LPL, soit l’enzyme qui dégrade les TG. Il y a donc une augmentation des TG.
Résines- effets et utilisation
– Réduction du ……..
– Augmentation des …….. (Sauf Lodalis)
– Augmentation du ……..:
– Type IIa: Cholestyramine + Colestipol +
Colesevelam
– Type IIb: Cholestyramine
– …… le déjeuner et …… le souper
-LDL-C
-TG
-HDL-C
-Avant
-avant
Vrai ou faux. Les résines de 1ere génération diminuent le risque de coronaropathie selon les études.
vrai
Résines – Effets secondaires
et interactions médicamenteuses
– Hypertriglycéridémie
– Gastrointestinale et transitoires (……….)
– Carence en vitamines …….. (A,D,E et K)
– Interférence avec l’absorption intestinale de
nombreuses molécules – ………. – ……H avant ou ……H après
-constipation
-liposolubles
-statines
-1h
-4h
Vrai ou faux. La combinaison d’une résine avec un autre hypolipémiant n’a pas d’impact sur la diminution du LDL-C.
FAUX
Comment nomme-t-on les résines qui sont en développement actuellement?
cyclodextrines (CDs)
Nommez 3 populations chez lesquelles une résine pourrait être indiquée.
-patients qui ne tolèrent pas bien les statines
-jeunes enfants
-grossesse
Nommez 4 Rx de la classe des fibrates.
-Gemfibrozil (Lopid)
-Bezafibrate (Bezalip)
-Clofibrate (Atromid)
-Fénofibrate (Lipidil)
Structure-fonction des fibrates
Le groupe acide ……….
est essentiel à l’activité.
Les esters sont des ……….
qui sont rapidement clivées
La substitution en position
………… du cycle aromatique
avec un ……. ou un
groupement contenant du ……..
augmente significativement
la demie-vie.
Le cycle ………. peut être
séparé du groupe acide
isobutyrique par un
espaceur n-propylique
(Gemfibrozil).
- isobutyrique
- prodrogues
- para
- Cl
- Cl
- aromatique
fibrates
- Réduction des ……….: 35%
- Augmente le ……..: 11%
- Diminue le ……….: 10%
- Type II a et b, IV et V
- Diminue l’occurrence des ……….
34%, sans effet sur la …….
- TG
- HDL-C
- LDL-C
- accidents vasculaires
- mortalité
Les fibrates sont des ligands du …….. nucléaire appelé …….
- récepteur
- PPAR alpha
L’activation de PPARa par les …… permet au
récepteur de se fixer sur ………
- fibrates
- l’ADN
Fibrates - mode d’action
Dire s’il y a une augmentation ou une diminution des éléments suivants.
-apo A-1
-apo A-2
-LPL
-SR-B1 (scavenger receptor)
-ABCA-1 (ATP binding cassette)
- augmentation de tous les éléments
Vrai ou faux. Les fibrates diminuent le transport inverse du cholestérol.
FAUX
augmentent
Le …… accumule dans les artère alors que le ….. sort des artères.
-LDL-C
-HDL-C
L’effet principal des fibrates est une diminution des …….. On les utilise donc dans le tx d’une ……
-TG
-pancréatite
Fibrates -pharmacologie
– Absorption ……… et efficace
– ½ vie: 1 heure pour le Gemfibrozil et 20 heures pour
le ………..
– Excrétion ………. sous forme de glucuronides
– Insuffisance ……
-rapide
-fénofibrate
-urinaire
-rénale
E2 des fibrates
-Effets …….
-Altération du métabolisme des …..
-gastro-intestinaux
-statines
Vrai ou faux. Le fénofibrate n’a aucun effet sur les enzymes hépatiques.
FAUX
peut causer une augmentation relativement modérée des AST et des ALT comme les statines
Nommez des exemples d’intx médicamenteuses avec le fénofibrate et le gemfibrozil.
-anticoagulants oraux: suivre INR
-résines: diminution absorption des fibrates (donner fibrate 1h avant ou 4h après la résine)
-statines: interaction pharmacodynamique (augmentation risque de myopathie)
Quel est le seul intérêt à combiner fibrate + statine?
diminution + importante des TG
Niacine - acide nicotinique
- Vitamine ……. – pyridine-3-carboxylic acid
- Réduit le …….. de 20 à 30%
- Réduit les ……..
- Augmente le ………. de 30%: Meilleure molécule
pour le ……… - Type IIa, IIb, IV et V
- Réduit la …….. 11% sur 15 ans
- Niaspan: formulation à libération ……
-B3
-LDL-C
-TG
-HDL-C
-mortalité
-prolongée
Mode d’action de la niacine
-inhibition de la ………
-inhibition de DGAT2, soit l’enzyme limitante dans la synthèse ……
-bloque l’internalisation des ……. les laissant participer au …….
-diminue ……
- lipolyse
- des TG
- pré-bêta-HDL
- TIC
- l’athérogenèse
Vrai ou faux. La niacine n’a pas bcp d’E2.
FAUX
on l’utilise peu pour cette raison
démangeaisons, bouffées de chaleur, V/D au niveau du derme (flushing)
Niacin – Pharmacologie
– Biodisponibilité: 88%
– ½ vie: …… minutes – …… doses (100 mg)/jour
– Excrétion …….: acide nicotinique et acide nicotinurique
- 60
- 2
- urinaire
Niacin – Effets secondaires
– ………. graves généralisées
– Sensation de …….
– Augmentation de la ……… de la peau
– Symptômes ………
(Réduction avec aspirine)
– Hépatotoxicité: hyperglycémie et ……… élevées
- rougeurs
- brûlure
- température
- gastro-intestinaux
- transaminases
Interactions médicamenteuses de la niacine
– Agents …….. oraux,
– Agents ……..
– Statines: ……. - CK
- hypoglycémiques
- vasoactifs
- myopathie
Avantages (2) combinaison statine + niacine
-Amélioration réponse HDL-C (augmentation)
-Diminution LDL-C
Selon l’étude parue dans le New England Journal of Medicine, la combinaison d’une statine et d’une forme de niacine à libération prolongée n’a pas d’impact significatif sur ……… , mais entraîne une augmentation du risque…..
- les risques d’événements CV majeurs
- d’effets indésirables
L’ézétimibe (Ézétrol) est un ……… de l’absorption intestinale du cholestérol. Cette molécule joue sur le transporteur intestinal nommé …..
- inhibiteur
- NPC1L1
L’ézétimibe réduit de …..% l’absorption de cholestérol.
50%
Effets ézétimibe
-Cholestérol total
-LDL-C
-TG
-HDL-C
- diminution
- diminution
- diminution
- légère augmentation
Quelle combinaison d’hypolipémiants permet d’avoir un effet additif sur la réponse LDL d’environ 20%?
statine + ézétimibe
La combinaison ézétimibe + fénofibrate a un effet additif sur la réponse ……, mais pas …… ni ……
- LDL
- HDL
- TG
PK ézétimibe
- Absorption ….. après administration orale
– C max après 1-2h - Elimination
– Principalement dans les ….. après bcp de recirculation entérohépatique
– t 1/2 ~22 heures donc on le donne …….. fois par jour - pas d’induction des …….
- Combinaison avec statine pourrait augmenter risque de ……..
- BioD n’est pas affectée par ………
- PK pas affectée par âge ni genre
- rapide
- selles
- 1
- CYP450
- rhabdomyolyse
- la nourriture
L’ézétimibe est rapidement ……… en un métabolite actif appelé …….
- métabolisé
- glucuronide
La glucuronidation est une réaction de phase …….. qui permet d’ajouter un acide glucuronique, soit un groupement qui est très ……… Ce groupement permet donc de favoriser l’……
- 2
- hydrophile
- élimination
Nommez les 2 Rx de la classe des iPCSK9
-alirocumab (Praluent)
-evolocumab (Repatha)
Anticorps monoclonal
extrémités:
2 fragments …..
(fragment antibody binding)
……
Liaison à ……
1 fragment ….. (Fc)
Fixation aux récepteurs des
cellules …….. de
l’espèce
- Fab
- Variables
- l’antigène
- constant
- immunitaires
Nommez des E2 du Praluent (alirocumab)
- réactions locales au site d’injection (rougeur, démangeaisons, enflure, douleur/sensibilité)
- signes et Sx des VRS
- prurit
Nommez un inhibiteur de MTP (protéines de transfert microsomales)
Lomitapide
