Hipoglicemiantes orais Flashcards
De maneira geral, quais os mecanismos de ação dos antidiabéticos orais?
- Estimulam a secreção de insulina pelas células beta (Sulfonilureias e Glinidas).
- Aumentam o efeito periférico da insulina (Biguanidas e Tiazolidinedionas).
- Reduzem a absorção de carboidratos (Acarbose).
- Agem simultaneamente na célula beta – estímulo para síntese de insulina – e alfa – reduzindo a produção de glucagon (Incretinomiméticos: Inibidores da DPP-4 e Agonistas GLP-1).
- Inibem a reabsorção tubular renal da glicose filtrada no glomérulo (Inibidores do SGLT-2).
Quais antidiabéticos orais AUMENTAM o peso corporal?
Sulfonilureias, glinidas, tiazolidinedionas
Quais antidiabéticos orais DIMINUEM o peso corporal?
Biguanidas, agonistas GLP-1, inibidores SGLT-2
Mecanismo de ação da única biguanida aprovada (METFORMINA)
- Inibição da gliconeogênese hepática (75% de sua ação hipoglicemiante).
- Melhora da sensibilidade dos tecidos periféricos à insulina.
- Redução do turnover de glicose no leito esplâncnico.
Outros efeitos: em nível celular, aumenta a atividade da tirosinoquinase do receptor da insulina, estimulando a translocação do GLUT-4 e a atividade da glicogênio sintetase; aumenta níveis séricos do GLP-1; aumento da produção de ácido lático por estimular o metabolismo não oxidativo da glicose em células intestinais
Metabolismo e excreção da metformina
Não é metabolizada no fígado, sendo excretada intacta na urina
Benefícios/vantagens da metformina
- Diminuição significativa da incidência de complicações macrovasculares em pacientes obesos.
- Boa eficácia (queda da Hb1Ac de 1,5-2%).
- Pequeno efeito anorexígeno, contribuindo para redução do peso corporal.
- Redução dos triglicérides (em 10-15%) e, em menor grau, do LDL.
- Redução de PAI-1 (substância pró-trombótica).
- Não aumenta as chances de hipoglicemia (quando em monoterapia).
Posologia da Metformina (Glifage)
1.000-2.550 mg VO/dia, em duas tomadas
Contraindicações da metformina
- IRA (Cr > 1,5 mg/dL em homens e > 1,4 mg/dL em mulheres), pelo risco de acidose lática grave.
- Hepatopatia com transaminases acima de 3x o valor de referência.
- Durante estresse agudo (cirurgia).
- Realização de qualquer exame radiológico de contraste (suspender dois dias antes), pelo risco de acidose metabólica grave por IRA contraste-induzida (risco aumentado em diabéticos).
OBS.: Deve ser feita com cuidado em > 80 anos.
Outras indicações da metformina
- SOP;
- NASH;
- Pré-diabetes em pacientes de alto risco.
Em quanto a glicemia se reduz com a monoterapia de metformina? E a Hb1Ac?
Em 20% e 1,5-2%, respectivamente
Quando associar metformina com outros antidiabéticos (sulfonilureia, tiazolidinediona ou insulinoterapia)?
DM 2 refratário (efeito aditivo)
Efeitos colaterais/adversos da metformina
- Sintomas no TGI (náuseas, vômitos, diarreia, anorexia, gosto metálico) em 30% dos casos, no início da terapia.
OBS.: Para evitá-los, a droga é iniciada em doses baixas (500 mg à noite) com aumento progressivo a cada 7 dias. Deve sempre ser administrada junto com a alimentação que retarda a absorção da droga, reduzindo os efeitos do TGI. - Reduz a absorção da vitamina B12 no íleo distal.
OBS.: Recomenda-se monitorar periodicamente os níveis séricos de B12 em todos os usuários crônicos de metformina!
Mecanismo de ação das sulfonilureias
Estimulam diretamente a secreção basal de insulina pelas células beta pancreáticas, pelo bloqueio de canais de K+ dependentes de ATP, o que promove despolarização da célula beta e influxo de Ca2+, estímulo para a degranulação.
Ou seja, estimulam APENAS A LIBERAÇÃO da insulina formada, mas não sua síntese.
Em quanto a glicemia se reduz com as sulfonilureiais? E a Hb1Ac?
Em 20% e 1-2%, respectivamente
As sulfonilureias são preferidas em que situação?
Pacientes com DM 2 não obesos com glicemia de jejum entre 160-270 mg/dl (aqueles em que predomina a disfunção das células beta em relação à resistência periférica à insulina)
Benefícios/vantagens das sulfonilureias
- Reduzem significativamente a incidência das complicações microvasculares (PORÉM, não reduzem as macrovasculares).
- Boa eficácia (queda da Hb1Ac de 1-2%).
Classificação das sulfonilureias
1ª geração: Clorpropramida, tolbutamida e tolazamida (necessitam de uma dose maior para garantir o efeito máximo e possuem maior interação medicamentosa);
2ª geração ou 3ª geração: Glibenclamida, glicazida, glimepirida, glipurida.
Efeitos adversos/colaterais das sulfonilureias
- Aumento do peso corporal.
- Hipoglicemia (especialmente em idosos, alcoólatras, desnutridos, nefropatas, hepatopatas e em uso de determinados medicamentos como sulfonamidas e AINES).
- Hiponatremia.
- Efeito dissulfiram e aumento da PA (Clorpropamida: por isso é considerada OBSOLETA, além de ter meia-vida muito longa e maior risco de hipoglicemia).
- Interferem nos receptores cardíacos (exceção: glicazida).
Metabolismo e excreção das sulfonilureias
Todas são metabolizadas pelo fígado e excretadas pelos rins. No caso da clorpropramida, 30% do fármaco é eliminado pelo rim, sem passar pelo fígado.
Contraindicações das sulfonilureias
- Gravidez
- Lactação
- Hepatopatia
- Nefropatia
- Cardiopatia (principalmente, clorpropamida)
Incidência de falências terapêuticas às sulfonilureias
Falência primária (ausência de resposta): 7% dos casos.
Falência secundária (perda posterior de uma resposta inicialmente satisfatória): 5-7% ao ano.
Mecanismo de ação das glitazonas (tiazolidinedionas)
Aumento dos receptores periféricos de insulina.
OBS.: Ação análoga à da metformina, porém agem muito mais no estímulo à captação de glicose pelo músculo esquelético do que no bloqueio da gliconeogênese hepática.
Única glitazona disponível e sua posologia
Pioglitazona (Actos®): 15-45 mg VO/dia, em uma tomada
Benefícios/vantagens da pioglitazona
- Pode ser usada em monoterapia.
- Bem tolerada.
- Tende a reduzir triglicérides e aumentar HDL.
- Aumenta adiponectina (efeito protetor cardiovascular).
- Não causa hipoglicemia.
Desvantagens e efeitos adversos/colaterais da pioglitazona
- Aumento do peso.
- Evitar em pacientes com ICC III ou IV (pode descompensar e gerar edema).
- Podem ocorrer anemia dilucional, cefaleia e infecções do trato respiratório superior.
- Fraturas não osteoporóticas em mulheres.
- Mais cara.
- Demora algumas semanas para fazer efeito (pois interfere no genoma).
- Interação medicamentosa com as drogas metabolizadas pelo citocromo P450 3A4 (anticoncepcionais orais, digoxina, ranitidina, nifedipina
etc. ).
Mecanismo de ação dos inibidores da alfa-glicosidase
Inibem a ação das enzimas digestivas do tipo alfa-glicosidades presentes na borda em escova dos enterócitos, que clivam polissacarídeos complexos (como o amido) em monossacarídeos (como a glicose).
Único representante disponível nacionalmente dos inibidores da alfa-glicosidase
Acarbose (Glucobay®): 150-300 mg VO/dia, em três tomadas (refeições).
Benefícios/vantagens da acarbose
- Redução da glicemia pós-prandial (inibe a amilase pancreática, responsável pela hidrólise de amidos complexos no lúmen intestinal, o que lentifica a absorção de glicose).
- Redução da relação LDL/HDL.
Indicações do uso de acarbose
- Diabéticos com glicemia de jejum normal, mas com hiperglicemia pós-prandial.
- Indivíduos com tolerância alterada à glicose, na prevenção do DM2.
- Síndrome de dumping.
- Hipoglicemia reativa idiopática pós-gastrectomia.
Desvantagens e efeitos adversos/colaterais da acarbose
Aumento de flatulência (principal), desconforto abdominal, meteorismo e diarreia.
Mecanismo de ação e vastagens das Glinidas (repaglinida e nateglinida)
- Aumentam a secreção de insulina pancreática.
- Meia-vida bastante curta (utilizadas antes das refeições para o controle da glicemia pós-prandial).
- Baixo risco de hipoglicemia (“equivalentes orais das insulinas de ação rápida”).
Mecanismo de ação dos inibidores da dipeptil peptidase-4 (DPP-4)
Inibição seletiva da DPP-4, enzima que inativa o GLP-1 e GIP.
Representantes dos inibidores da DPP-4
Vildagliptina (Galvus®): 100 mg VO/dia, em tomada única.
Sitagliptina (Januvia®): 100 mg VO/dia, em tomada única.
Saxagliptina (Onglyza®): 5 mg VO/dia.
Vantagens dos inibidores da DPP-4
Bem toleradas e não causam aumento de peso ou hipoglicemia.
Principais efeitos adversos dos inibidores da DPP-4
Nasofaringite, cefaleia, tontura e diarreia.
Mecanismo de ação dos análogos do GLP-1
Estimula secreção de insulina de maneira glicose-dependente, inibe a secreção de glucagon e o débito hepático de glicose.
Vantagens dos análogos do GLP-1
- Retarda o esvaziamento gástrico.
- Induz saciedade.
- Propicia perda ponderal,
- Melhora da PA e do perfil lipídico.
- Tratamento da obesidade (liraglutide em altas doses).
- Reduz a morbimortalidade cardiovascular (liraglutide).
Representantes dos análogos do GLP-1
Exenatide (Byetta®): 5 μg duas vezes ao dia SC, com aumento posterior para 10 μg duas vezes ao dia SC.
Liraglutide (Victoza®): 1,2 a 1,8 mg SC uma vez ao dia.
Efeitos adversos dos análogos do GLP-1
Náusea (principal), diarreia, vômitos, pancreatite aguda.
Mecanismo de ação dos inibidores do SGLT-2
Bloqueiam o canal cotransportador de sódio e glicose, presente na membrana apical das células do túbulo proximal do néfron responsável pela reabsorção de cerca de 90% da carga de glicose filtrada (GLICOSÚRIA).
Representares dos inibidores do SGLT-2
Dapagliflozina (Farxiga®): 10 mg VO/dia, em tomada única.
Canagliflozina (Invokana®): 100-300 mg VO/dia, em tomada única.
Empagliflozina (Jardiance®): 10-25 mg VO/dia, em tomada única.
Vantagens dos inibidores do SGLT-2
- Perda ponderal.
2. Reduz PA e morbimortalidade cardiovascular (NATRIÚRIA).
Principais efeitos colaterais/adversos dos inibidores do SGLT-2
Aumento na incidência de ITU e candidíase vulvovaginal.
