HHF Flashcards
Taza de prevalencia de la HHF
1 entre 78000 personas
HFF es un trastorno asociado a…
MUtaciones geneticas de herencia autosomica dominante que alteran la accion del receptor sensor de calcio (CASR)
¿Que tipo de receptor es el CASR?
UN receptor asociado a proteina G de clase C
Funcion resumida de CASR
CASR cundo sensa cambios en el calcio extracelular produce un efecto inhibitorio en la expresion de la hormona paratiroidea.
La PTH es una hormona cuya funcion es…
Hipercalcemiante
Alteraciones del CASR modifican el valor del…
Setpoint, habiendo altas concentraciones de PTH pese a los niveles de calcio extracelular elevados.
¿Cual es el diagnostico diferencial de HHF?
Hiperparatiroidismo primario
3 hormonas que mantienen la homeostasis del calcio
PTH, CALCITRIOL Y CALCITONINA
Donde se expresa principalmente CASR
Glandulas paratiroides, riñones y tejido oseo
Rango de deteccion de calcio de CASR
De 0,05 a 5 mM
Papel fundamental del CASR
Regular la homeostasis del calcio mediante la regulacion de las concentraciones de PTH
¿Que es el setpoint? Y que pasa con este en el caso?
Es la concentracion de calcio serico en que la concentracion de PTH esta reducida en un 50%. En nuestro caso hay un aumento del Setpoint, es decir, se requieren mayores concentraciones de Calcio par activar el CASR y que se produzca la reduccion del 50% de la PTH.
Describe al CASR y su funcionamiento.
Es un receptor que tiene 7 dominios transmembrana, un largo dominio extracelular (ECD) y un dominio intracelular. En su conjunto contienen un modulo venus atrapamoscas (VFTM) con 2 lobulos que crean una hendidura para la union del ligando. ECD es un dominio rico en cisteinas, lo cual le permite unirse a VFTM y a su vez unirlo a los dominios transmembrana. Para que se active el receptor es necesario la presencia de un agonista, en este caso el calcio, el cual se une a VFTM y lo encierra. La CASR a traves de su dominio VFTM forma homodimeros en los cuales se forman una serie de reacciones covalente con otra moleculas, y que mediante estos cambios producen que las proteinas G heterotrimercias cambien conformacionalmente. Esto inducira cascadas de señalizacion debido a su acoplamiento con subunidades alfa de proteina G, una estimulacion de Gq/11 producira la activacion de la fosfolipasa C, generando de esta mmanera 2dos mensajeros como el Inositoltrifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) a traves del fosfatidilinositolBifosfato (PIP2). El inositolTrifosfato es el encargado de la liberacion de calcio del reticulo endoplasmatico, produciendo de esta manera un aumento del calcio citosolico. Por otro lado el diacilglicerol activara PKC, el cual iniciara señalizaciones que terminaran con la activacion de MAPK, la cual despues activa a ERK, este ultimo mediara activadores o inhibidores de factores de transcripcion, cuyo resultado sera la disminucion de la concentracion de PTH. Por otro lado la subunidad alfa inhibe la adenilato ciclasa, lo que produce la disminucion de AMPc y por ende fomenta tambien la liberacion de calcio intracelular.
En la HHF la mutacion del receptor que hace?
Disminuye la sensibilidad del resceptor al calcio, por lo que en las glandulas paratiroideas se necesitan concentraciones mas elevadas de calcio para disminuir la liberacion de PTH. En el caso del riñon conlleva una mayor reabsorcion de calcio y magnesio. Todo esto concluye en la mencionada Hipercalcemia e hipocalciuria, la cual tambien esta asociada frecuentemente a Hipermagnesemia por el tema del magnesio ya mencionado.
¿Que es la hipercalcemia?
Nivel de calcio en sangre esta por encima de lo normal.
¿Que es la hipocalciuria?
Disminucion de la cantidad de calcio en la orina
Caracteristicas de HHF1
Ha sido la mas estudiada y esta asociada a una mutacion inactivante del CASR cuyo gen reside en el brazo largo del cromosoma 3.
Caracteristicas de HHF2
Esta asociada a la mutacion del gen GNA11 en el brazo corto del cromosoma 19, el cual es el encargado de codificar la subunidad alfa de la proteina g trimerica. ESta mutacion por ende inactiva a la subunidad alfa, por lo que la fosfolipasa C no puede ser activada, generando una interrupcion de la señalizacion.
Caracteristicas de HHF3
Esta asociada a una mutacion del codon 15 del ARNm del gen AP2S1 situado en el brazo largo del cromosoma 19. Este gen codifica la subunidad “Sigma” de la proteina adpatadora 2 que genera la internalizacion de las proteinas de membrana.
Examen que puede diferenciar HHF de Hiperparatiroidismo primario
El cociente en mmol/L de aclaramiento de calcio sobre el aclaramiento de creatinina. En HHF generalmente son menores a 0,01, en cambio en hiperparatiroidismo es mayor a 0,0212.
¿COmo actia el farmaco Cinacalcet?
Se une a CASR provocando que este se vuelva mas sensible al calcio extracelular y se desencadene una serie de mecanismos intracelulares que terminan con un incremento de la concentracion intracelular del calcio e inhibicion de la secrecion de PTH.
DIFERENCIAS CLINICAS EN CUANTO A HHF1, HHF2 Y HHF3
HHF1: Habitualmente asintomatico, pero cuando no , hay Pancreatitis y Condrocalcinosis. No suele requerir tratamientos, pero cuando si, se hace Paratirodectomia.
HHF2: Habitualmente asintomatico y no suele requerir tratamientos.
HHF3: Una mayor hipercalcemia y una frecuente aparicion de Cefaleas, algias generalizadas (dolor), fatigas y defectos de mineralizacion. Para esto suele haber Paratirodectomias y el uso del farmaco Cinacalcet.
