Grundläggande mekanismer & diagnostik vid diabetes mellitus Flashcards
Vilka är diagnoskriterierna för diabetes mellitus 1?
- Fastande p-glukos >/= 7
- OGTT > 11,1 venöst eller >12,2 kapillärt
- HbA1c >/= 48 (prediabetes 42-48)
Diabetesdiagnos:
- Symtom + 1 eller 2
- 3 + 1 eller 2
- Nedsatt OGTT eller förhöjt fasteglukos = prediabetes
- HbA1c 42-48 = prediabetes
Vad är OGTT?
Oralt glukostoleranstest
Pat får äta 75 gram socker, tar p-glukos eller 2 timmar, ska då ha återgått till normala nivåer pga insulin. Om inte -> diabetes eller prediab.
Varför kan infektion visa “förhöjda” glukosvärden?
Orsakar stress i kroppen -> kortisol och NA/A utsöndras. Dessa har hämmande effekter på insulin samt ökar glukoneogenes -> höjt blodsocker.
Hur ser den kliniska bilden ut vid Typ 1 diabetes?
- Polyuri
- Polydipsi
- Polyfagi
Vad skiljer typ 1- resp. typ 2- diabetes?
TYP 1:
- Unga
- Polyuri, polydipsi, viktnedgång
- Suddig syn
- Låg C-peptid
- Autoimmun destruktion av de insulinproducerande betacellerna i pankreas
- Ingen endogen insulinproduktion
- Antikroppar: GAD, IA-1, Zn
- Ej genetiskt (bara lite?)
- God insulinkänslighet
- Buksmärta - ketoacidos
TYP 2:
- Vuxna
- Insulinresistens & relativ insulinbrist
- Hög C-peptid
- Sällan ketoacidos pga finns endogen insulinproduktion
- Ej antikroppar
- Förstör ej betacellerna, blir successivt uttröttade
- Mycket genetik
Vad är LADA?
Late Autoimmune Diabetes in Adults
- Ser ut som typ 2 i början
- Har antikroppar: GAD, IA-2
- Är en typ 1 diabetes, med långsamt insjuknande
- 5-10 % av typ 2-diabetes diagnoserna, behöver insulinbehandling.
Vad är MODY?
Mature Onset Diabetes of the Young
- Diabetes före 25 års ålder
- Autosomal dominant:
- Minst 14 former identifierade med olika mut på olika kromosomer
- Inga antikroppar
- “Lätt” diabetes, har ej insulinresistens, bara nedsatt insulinfrisättning.
- Behandling: livsstilsförändring, SU, en del behöver insulin
Vad är MODY 2?
- Har mutation i GCK-genen: glukokinas, denna omvandlar glukos till glukos 6-fosfat, finns i bl.a. pankreas.
- Om GCK ej fungerar kommer celler ej svara på förhöjda glukosnivåer, GCK verkar således som en sensor - pga svarar på glukosnivåer.
- Betaceller kommer alltså inte kunna “svara/reagera” på förhöjda glukosnivåer, pga den bristande funktionen hos GCK.
Vad är C-peptid? Varför tar vi dessa prover?
Håller ihop A och B-delen i pre-pro-insulin, och proinsulin. När Insulin klyvs till dess mogna form kommer c-peptid klyvas av.
Därför är C-peptid ett bra mått på insulinproduktion.
Vad är “honeymoon”-perioden vid typ 1 diabetes?
- Det ses efter initierad insulinbehandling.
- Patienter som är i insulinbehov och ges insulin kommer få betaceller att utsöndra sitt sista insulin (kan då vila sig). När denna insulinmängd är slut har de slut på det endogena insulinet - insulinberoende.
- När C-peptid inte hittas är det insulinbehandling som gäller.
Hur ser behandlingstrappan ut för T2D?
- Livsstilsförändring
- Blodsockersänkande tablett - metformin
- Kombination av flera tabletter + GLP-1-agonist/SGLT
- Basinsulin + tabl. + ev. GLP-1agonist/SGLT
- Flerdos insulin + tabl. + GLP-1agonist/SGLT
Vad är Metformin för behandling?
Behandling vid T2D
- Minskar glukosprod. i levern och ökar glukosupptag i skelettmuskel.
- Genom aktivering av AMP-aktiverat proteinkinas
- Stimulerar GLP-1-utsöndring (en inkretin) -> ökar känslighet för insulin och stimulerar insulinproduktion
- Ger viss viktnedgång, men ger fr.a. ökad insulinkänslighet
- Ger inte hypoglykemi
Kontraindikationer för metforminbehandling?
Lever- eller njurinsuff.
Uttorkning och diabetes kan ge laktatacidoser
Vad är SU (Sulfonylurea)?
“Insulinsekretagoger”
- SU frisätter insulin från betaceller, granulerna är redan fyllda med insulin - SU stimulerar deras frisättning
- Fuseringen mellan membranen sker dock bara när det finns en viss insulinproduktion
- SU: binder och stänger av den läckande K+-kanalen -> depol -> Ca2+ inflöde -> fusering av membran & frisättning av insulin!
- Kan ge hypoglykemi.
Vad är Glitazoner (PPAR)?
- Binder till receptorer i fettväv, lever coh adipocyter
- Minskar TAG och ökad HDL-C
- Minskar glukosfrisättning från levern, ökar glukosupptag i myocyter och adipocyter
- Stimulerar ej insulinfrisättning
- Sänker CRP
Kan ge vätskeretention och ökad fetma (subkutant)
GLP-1?
En inkretin som utsöndras från tarmen i samband med måltid.
- Ger fördröjning av ventrikeltömning
- Hämmar glukagonsekretion från alfaceller
- Leverns glukosprod. hämmas
Varför DPP4-hämmare?
Ex. sitagliptin.
DPP4 är ett exopeptidas som ansvarar för klyvning av peptider, bl.a. inkretiner.
Behandling med DPP4-hämmare ger fler aktiva inkretiner -> positiv effekt vid T2D.
Bra: få biverkningar, mindre kostnad än GLP1-agonister, kan användas vid nedsatt njurfunktion
Hur och var sker renalt återupptag av glukos?
Via “Natrium-glukos-co-transportör”: SGLT2 och SGLT1
- 90 % sker via SGLT2 i proximala tubuli
- 10 % sker via SGLT1
Vad händer om vi hämmar SGLT2?
- Minskat återupptag av glukos
- Leder till glukosutsöndring & osmotisk diures
- Effektiv för att sänka blodsocker
Glukoset sekreras istället för att reabsorberas.
LM-behandling vid T2D hyperglykemi?
- Metformin
- SU
- SGLT2-hämmare (jardiance)
- DPP4-hämmare (får ökade mängder aktiva inkretiner)
- GLP-1-analog (inkretin)
- Nattinsulin
Hur ser lagringsformen av insulin ut?
Det lagras i granule:
- Insulin ligger i en kristallstruktur - hexamer som binds samman av två zinkatomer
- Det gör att insulin förblir olösligt så länge dess låga pH inte rubbas
- Det låga pH:et upprätthålls genom en ATP-driven protonpump
Vad händer när insulin frisätts från granule?
- Betacellen får sekretorisk signal, ex. glukos
- K+ kanal stängs av -> depol -> ca2+ inflöde
- Granule rör sig mot plasmamenbranet
- Sammansmälter genom att VAMP kommer i kontakt med syntaxin och SNAP-25
- Insulinkristaller kommer i kontakt med ECV som har högre pH
- Insulin-hexameren med zink komplex upplöses
- Insulin verkar i monomer form
- Insulin binder till IR -> tyrosinkinas -> fosforylerar IRS1
Hur ser den immunologiska reaktionen ut för T1DM?
betaceller förstörs genom selektiv destruktion, sker från t-celler som undvikit negativ selektion. Öarnas storlek minskar pga cellerna förtvinar -> ger högt p-glukos men lågt insulin. TAG kommer då genomgå lipolys för att FFA ska användas som energi -> risk för ketoacidos och hyperkalemi i periferin (kompenserar för höga H+ nivåer ute i blodet).
- APC presenterar för CD4+
- IL-12-produktion
- Th1 differentiering
- Utsöndrar IL-12, IFNgamma
- Ger också antikroppsproduktion
- Kommer då utsöndra IL-1, -6 och TNFa, lysosomala enzymer, komplementproteiner och ROS -> ger vävnadsskada
- Vävnadsskadan -> endotel läcker -> immunceller rekr. -> ödem, rodnad och värmeökning.
- CD8+ T-celler aktiveras också, utsöndrar perforin och granzymer -> porformation -> granzymer når cellen -> betaceller går i apoptos
Vilka autoantikroppar kan finnas vid T1DM?
- KA: öcellsantikroppar
- IA2: tyrosinfosfat-antikroppar
- IAA: insulinantikroppar
- GAD: dekarboxylasantikroppar
- ZNT8: zinktransportör i betacellen (vitkigt för att hålla fast insulinstrukturen)
Vad är Ketoacidos? Varför kan det uppstå vid T1DM?
- Insulinbrist -> kan inte tillgodogöra oss glukoset
- Insulin verkar även lipolys-hämmande, och ökar lipogenesen.
- Ökad lipolys och FFA-utsläpp pga vi behöver energi.
- Acetoacetat och betahydroxibutyrat bildas -> ger lågt pH.
- Når levern -> kommer börja producera ketonkroppar
- -> ketonemi
- Hyperglykemin extraherar vätska och elektrolyter från det intracellulära rummet, fr.a. K+
- Leder till hypovolemi pga njuren kommer genomföra “osmotisk diures”. Njuren upplever att den har mycket hög osmolalitet -> kommer vilja späda ut urinen, drar med sig vätska.
- Vid nedsatt njurfunktion -> hyperosmolalitet
Direkt- och kortverkande insuliner kallas även för…
Måltidsinsuliner. Vid måltid har vi en “akut insulinfrisättning”, försöker efterlikna det.
vad är mixinsuliner?
Både direkt- och kortverkande effekter.
Kan fördelas procentuellt.
Långverkande insuliner?
Håller kurvan platt och rak så långt det går.
Vad är AGE, och vad är dess effekter?
AGE = advanced glycation end products
- Resultat av icke-enzymatiska reaktioner: glukos-härledda intracellulära prekursorer reagerar med aminogrupper hos IC- eller EC-proteiner
- AGE binder till RAGE som uttrycks på flertal celler: inflammatoriska celler (T-celler, mø), endotel, vaskulära muskelceller. -> verkar proinflammatoriskt.
- Frisättning av proinfl. cytokiner och tillväxtfaktorer
- verkar prokoagulant
- ROS-generering
- proliferation av vSMC
- AGE kan även korslänka proteiner -> gör att de inte går att bli av med: ex. LDL -> ökad risk för ateroskleros.
- Albumin kan fångas upp, och då fastna i kapillärer -> basalmembranen i kärl förtjockas ex. i glomerulus, retina, hud, skelettmuskulatur
- Kallas för mikroangiopati
- Förtjockningen är dock “svag” och gör att barriären fungerar sämre -> ökat läckage.
- Albumin kan fångas upp, och då fastna i kapillärer -> basalmembranen i kärl förtjockas ex. i glomerulus, retina, hud, skelettmuskulatur
Varför kan man se minskade glutationnivåer vid T1DM?
Belastning i polyolsignalvägar (när glukos omvandlas till fruktos):
- Nerver, linser, RBC, njurar är oberoende av insulin för sitt glukosupptag
- Då kommer hyperglykemin -> förhöjda intracellulära glukosnivåer
- Glukos metaboliseras till polyoler via aldose reduktas
- Blir så småningom till fruktos
- Reaktionen kräver NADPH, därför minskar NADPH-nivåer till följd av hyperglykemin
- NADPH behövs för glutation
- Glutation minskar -> oxidativ stress -> diabetic neuropathy
Varför aktiveras PKC?
Ökade nivåer av DAG ->
- verkar hämmande på insulinreceptorns tyrosinkinasförmåga.
- den intracellulära sign.kaskaden kan ej ske
- proangiogena och profibrinogena molkyler bildas: endotelin-1 och fibrinogen
