Grundläggande mekanismer & diagnostik vid diabetes mellitus

Question 1

Vilka är diagnoskriterierna för diabetes mellitus 1?

Answer 1

1. Fastande p-glukos >/= 7
2. OGTT > 11,1 venöst eller >12,2 kapillärt
3. HbA1c >/= 48 (prediabetes 42-48)

Diabetesdiagnos:

• Symtom + 1 eller 2
• 3 + 1 eller 2
• Nedsatt OGTT eller förhöjt fasteglukos = prediabetes
• HbA1c 42-48 = prediabetes

Question 2

Vad är OGTT?

Answer 2

Oralt glukostoleranstest

Pat får äta 75 gram socker, tar p-glukos eller 2 timmar, ska då ha återgått till normala nivåer pga insulin. Om inte -> diabetes eller prediab.

Question 3

Varför kan infektion visa “förhöjda” glukosvärden?

Answer 3

Orsakar stress i kroppen -> kortisol och NA/A utsöndras. Dessa har hämmande effekter på insulin samt ökar glukoneogenes -> höjt blodsocker.

Question 4

Hur ser den kliniska bilden ut vid Typ 1 diabetes?

Answer 4

• Polyuri
• Polydipsi
• Polyfagi

Question 5

Vad skiljer typ 1- resp. typ 2- diabetes?

Answer 5

TYP 1:

• Unga
• Polyuri, polydipsi, viktnedgång
• Suddig syn
• Låg C-peptid
• Autoimmun destruktion av de insulinproducerande betacellerna i pankreas
  
  • Ingen endogen insulinproduktion
  • Antikroppar: GAD, IA-1, Zn
• Ej genetiskt (bara lite?)
• God insulinkänslighet
• Buksmärta - ketoacidos

TYP 2:

• Vuxna
• Insulinresistens & relativ insulinbrist
• Hög C-peptid
• Sällan ketoacidos pga finns endogen insulinproduktion
• Ej antikroppar
• Förstör ej betacellerna, blir successivt uttröttade
• Mycket genetik

Question 6

Vad är LADA?

Answer 6

Late Autoimmune Diabetes in Adults

• Ser ut som typ 2 i början
• Har antikroppar: GAD, IA-2
• Är en typ 1 diabetes, med långsamt insjuknande
• 5-10 % av typ 2-diabetes diagnoserna, behöver insulinbehandling.

Question 7

Vad är MODY?

Answer 7

Mature Onset Diabetes of the Young

• Diabetes före 25 års ålder
• Autosomal dominant:
  
  • Minst 14 former identifierade med olika mut på olika kromosomer
• Inga antikroppar
• “Lätt” diabetes, har ej insulinresistens, bara nedsatt insulinfrisättning.
• Behandling: livsstilsförändring, SU, en del behöver insulin

Question 8

Vad är MODY 2?

Answer 8

• Har mutation i GCK-genen: glukokinas, denna omvandlar glukos till glukos 6-fosfat, finns i bl.a. pankreas.
• Om GCK ej fungerar kommer celler ej svara på förhöjda glukosnivåer, GCK verkar således som en sensor - pga svarar på glukosnivåer.
• Betaceller kommer alltså inte kunna “svara/reagera” på förhöjda glukosnivåer, pga den bristande funktionen hos GCK.

Question 9

Vad är C-peptid? Varför tar vi dessa prover?

Answer 9

Håller ihop A och B-delen i pre-pro-insulin, och proinsulin. När Insulin klyvs till dess mogna form kommer c-peptid klyvas av.

Därför är C-peptid ett bra mått på insulinproduktion.

Question 10

Vad är “honeymoon”-perioden vid typ 1 diabetes?

Answer 10

• Det ses efter initierad insulinbehandling.
• Patienter som är i insulinbehov och ges insulin kommer få betaceller att utsöndra sitt sista insulin (kan då vila sig). När denna insulinmängd är slut har de slut på det endogena insulinet - insulinberoende.
• När C-peptid inte hittas är det insulinbehandling som gäller.

Question 11

Hur ser behandlingstrappan ut för T2D?

Answer 11

1. Livsstilsförändring
2. Blodsockersänkande tablett - metformin
3. Kombination av flera tabletter + GLP-1-agonist/SGLT
4. Basinsulin + tabl. + ev. GLP-1agonist/SGLT
5. Flerdos insulin + tabl. + GLP-1agonist/SGLT

Question 12

Vad är Metformin för behandling?

Answer 12

Behandling vid T2D

• Minskar glukosprod. i levern och ökar glukosupptag i skelettmuskel.
  
  • Genom aktivering av AMP-aktiverat proteinkinas
• Stimulerar GLP-1-utsöndring (en inkretin) -> ökar känslighet för insulin och stimulerar insulinproduktion
• Ger viss viktnedgång, men ger fr.a. ökad insulinkänslighet
• Ger inte hypoglykemi

Question 14

Kontraindikationer för metforminbehandling?

Answer 14

Lever- eller njurinsuff.

Uttorkning och diabetes kan ge laktatacidoser

Question 15

Vad är SU (Sulfonylurea)?

Answer 15

“Insulinsekretagoger”

• SU frisätter insulin från betaceller, granulerna är redan fyllda med insulin - SU stimulerar deras frisättning
  
  • Fuseringen mellan membranen sker dock bara när det finns en viss insulinproduktion
• SU: binder och stänger av den läckande K+-kanalen -> depol -> Ca2+ inflöde -> fusering av membran & frisättning av insulin!
• Kan ge hypoglykemi.

Question 16

Vad är Glitazoner (PPAR)?

Answer 16

• Binder till receptorer i fettväv, lever coh adipocyter
• Minskar TAG och ökad HDL-C
• Minskar glukosfrisättning från levern, ökar glukosupptag i myocyter och adipocyter
• Stimulerar ej insulinfrisättning
• Sänker CRP

Kan ge vätskeretention och ökad fetma (subkutant)

Question 17

GLP-1?

Answer 17

En inkretin som utsöndras från tarmen i samband med måltid.

• Ger fördröjning av ventrikeltömning
• Hämmar glukagonsekretion från alfaceller
• Leverns glukosprod. hämmas

Question 18

Varför DPP4-hämmare?

Answer 18

Ex. sitagliptin.

DPP4 är ett exopeptidas som ansvarar för klyvning av peptider, bl.a. inkretiner.

Behandling med DPP4-hämmare ger fler aktiva inkretiner -> positiv effekt vid T2D.

Bra: få biverkningar, mindre kostnad än GLP1-agonister, kan användas vid nedsatt njurfunktion

Question 19

Hur och var sker renalt återupptag av glukos?

Answer 19

Via “Natrium-glukos-co-transportör”: SGLT2 och SGLT1

• 90 % sker via SGLT2 i proximala tubuli
• 10 % sker via SGLT1

Question 20

Vad händer om vi hämmar SGLT2?

Answer 20

• Minskat återupptag av glukos
• Leder till glukosutsöndring & osmotisk diures
• Effektiv för att sänka blodsocker

Glukoset sekreras istället för att reabsorberas.

Question 21

LM-behandling vid T2D hyperglykemi?

Answer 21

• Metformin
• SU
• SGLT2-hämmare (jardiance)
• DPP4-hämmare (får ökade mängder aktiva inkretiner)
• GLP-1-analog (inkretin)
• Nattinsulin

Question 22

Hur ser lagringsformen av insulin ut?

Answer 22

Det lagras i granule:

• Insulin ligger i en kristallstruktur - hexamer som binds samman av två zinkatomer
• Det gör att insulin förblir olösligt så länge dess låga pH inte rubbas
• Det låga pH:et upprätthålls genom en ATP-driven protonpump

Question 23

Vad händer när insulin frisätts från granule?

Answer 23

1. Betacellen får sekretorisk signal, ex. glukos
2. K+ kanal stängs av -> depol -> ca2+ inflöde
3. Granule rör sig mot plasmamenbranet
4. Sammansmälter genom att VAMP kommer i kontakt med syntaxin och SNAP-25
5. Insulinkristaller kommer i kontakt med ECV som har högre pH
6. Insulin-hexameren med zink komplex upplöses
7. Insulin verkar i monomer form
8. Insulin binder till IR -> tyrosinkinas -> fosforylerar IRS1

Question 24

Hur ser den immunologiska reaktionen ut för T1DM?

Answer 24

betaceller förstörs genom selektiv destruktion, sker från t-celler som undvikit negativ selektion. Öarnas storlek minskar pga cellerna förtvinar -> ger högt p-glukos men lågt insulin. TAG kommer då genomgå lipolys för att FFA ska användas som energi -> risk för ketoacidos och hyperkalemi i periferin (kompenserar för höga H+ nivåer ute i blodet).

1. APC presenterar för CD4+
2. IL-12-produktion
3. Th1 differentiering
4. Utsöndrar IL-12, IFNgamma
   
   1. Ger också antikroppsproduktion
5. Kommer då utsöndra IL-1, -6 och TNFa, lysosomala enzymer, komplementproteiner och ROS -> ger vävnadsskada
6. Vävnadsskadan -> endotel läcker -> immunceller rekr. -> ödem, rodnad och värmeökning.
7. CD8+ T-celler aktiveras också, utsöndrar perforin och granzymer -> porformation -> granzymer når cellen -> betaceller går i apoptos

Question 26

Vilka autoantikroppar kan finnas vid T1DM?

Answer 26

• KA: öcellsantikroppar
• IA2: tyrosinfosfat-antikroppar
• IAA: insulinantikroppar
• GAD: dekarboxylasantikroppar
• ZNT8: zinktransportör i betacellen (vitkigt för att hålla fast insulinstrukturen)

Question 27

Vad är Ketoacidos? Varför kan det uppstå vid T1DM?

Answer 27

• Insulinbrist -> kan inte tillgodogöra oss glukoset
  
  • Insulin verkar även lipolys-hämmande, och ökar lipogenesen.
• Ökad lipolys och FFA-utsläpp pga vi behöver energi.
  
  • Acetoacetat och betahydroxibutyrat bildas -> ger lågt pH.
• Når levern -> kommer börja producera ketonkroppar
  
  • -> ketonemi
• Hyperglykemin extraherar vätska och elektrolyter från det intracellulära rummet, fr.a. K+
  
  • Leder till hypovolemi pga njuren kommer genomföra “osmotisk diures”. Njuren upplever att den har mycket hög osmolalitet -> kommer vilja späda ut urinen, drar med sig vätska.
  • Vid nedsatt njurfunktion -> hyperosmolalitet

Question 29

Direkt- och kortverkande insuliner kallas även för…

Answer 29

Måltidsinsuliner. Vid måltid har vi en “akut insulinfrisättning”, försöker efterlikna det.

Question 30

vad är mixinsuliner?

Answer 30

Både direkt- och kortverkande effekter.

Kan fördelas procentuellt.

Question 31

Långverkande insuliner?

Answer 31

Håller kurvan platt och rak så långt det går.

Question 32

Vad är AGE, och vad är dess effekter?

Answer 32

AGE = advanced glycation end products

• Resultat av icke-enzymatiska reaktioner: glukos-härledda intracellulära prekursorer reagerar med aminogrupper hos IC- eller EC-proteiner
• AGE binder till RAGE som uttrycks på flertal celler: inflammatoriska celler (T-celler, mø), endotel, vaskulära muskelceller. -> verkar proinflammatoriskt.
• Frisättning av proinfl. cytokiner och tillväxtfaktorer
• verkar prokoagulant
• ROS-generering
• proliferation av vSMC
• AGE kan även korslänka proteiner -> gör att de inte går att bli av med: ex. LDL -> ökad risk för ateroskleros.
  
  • Albumin kan fångas upp, och då fastna i kapillärer -> basalmembranen i kärl förtjockas ex. i glomerulus, retina, hud, skelettmuskulatur
    
    • Kallas för mikroangiopati
    • Förtjockningen är dock “svag” och gör att barriären fungerar sämre -> ökat läckage.

Question 33

Varför kan man se minskade glutationnivåer vid T1DM?

Answer 33

Belastning i polyolsignalvägar (när glukos omvandlas till fruktos):

1. Nerver, linser, RBC, njurar är oberoende av insulin för sitt glukosupptag
2. Då kommer hyperglykemin -> förhöjda intracellulära glukosnivåer
3. Glukos metaboliseras till polyoler via aldose reduktas
4. Blir så småningom till fruktos
5. Reaktionen kräver NADPH, därför minskar NADPH-nivåer till följd av hyperglykemin
6. NADPH behövs för glutation
7. Glutation minskar -> oxidativ stress -> diabetic neuropathy

Question 34

Varför aktiveras PKC?

Answer 34

Ökade nivåer av DAG ->

• verkar hämmande på insulinreceptorns tyrosinkinasförmåga.
• den intracellulära sign.kaskaden kan ej ske
• proangiogena och profibrinogena molkyler bildas: endotelin-1 och fibrinogen