génome et maladies mitochondriales Flashcards
1
Q
Quel est le rôle principal des mitochondries dans la cellule ?
A
Elles produisent l’ATP (énergie) grâce à la respiration cellulaire aérobie.
2
Q
Dans quel type précis de cellules eucaryotes les mitochondries sont-ils absent ?
A
les hématies
3
Q
quel est l’organite présent uniquement chez les eucaryotes ?
A
les mitochondries
4
Q
Quelle particularité génétique possède la mitochondrie
A
elle possède son propre génome
5
Q
comment est la membrane des mito : simple ou double ?
A
Double
6
Q
dans la cellule où se trouve les mitochondries ?
A
cytoplasme
7
Q
De combien de complexes protéiques successifs se compose la chaîne respiratoire mitochondriale ?
A
cinq complexes (I à V).
8
Q
Quels substrats servent de source d’électrons pour ces complexes respiratoires ?
A
Les coenzymes réduites NADH et FADH₂, issues du métabolisme cellulaire (glycolyse, cycle de Krebs, β-oxydation).
9
Q
Quelle réaction globale est essentielle pour former le gradient de protons (H⁺) à travers la membrane interne ?
A
réaction d’oxydo réduction permet d’activer les pompes à H+
10
Q
Comment le gradient de protons est-il ensuite utilisé pour la production d’ATP ?
A
Il permet d’activer l’ATP synthétase (Complexe V), qui convertit l’ADP en ATP lors de la phosphorylation oxydative.
11
Q
Quelles sont les principales caractéristiques structurales de l’ADN mitochondrial humain ?
A
Il est circulaire, bicaténaire (double brin), mesure environ 16 569 paires de bases, ne contient pas d’introns et existe en plusieurs copies par mitochondrie.
12
Q
Combien de gènes sont codés par le génome mitochondrial et quels types de gènes retrouve-t-on ?
A
Il code 37 gènes : 13 codant des sous-unités de la chaîne respiratoire, 22 ARN de transfert (ARNt) et 2 ARN ribosomiques (ARNr).
13
Q
Quel nom porte la région non codante de l’ADN mitochondrial et quelle est sa fonction ?
A
“**D-loop”, **
une zone d’environ 1 kb regroupant les séquences régulatrices de la réplication et de la transcription.
14
Q
Sur quels brins sont répartis les gènes du génome mitochondrial et comment les désigne-t-on ?
A
répartis sur deux brins, appelés le brin lourd (H) et le brin léger (L).
15
Q
Combien de protéines codées par l’ADN mitochondrial composent le complexe I ?
A
7 protéines (ND1, ND2, ND3, ND4, ND4L, ND5, ND6).
16
Q
Combien de protéines codées par l’ADN mitochondrial participent au complexe III ?
A
1 protéine (cytochrome b).
17
Q
Combien de protéines codées par l’ADN mitochondrial sont impliquées dans le complexe IV ?
A
3 protéines (COX I, COX II, COX III).
18
Q
Combien de protéines codées par l’ADN mitochondrial interviennent au niveau du complexe V ?
A
2 protéines (ATPase 6 et ATPase 8).
19
Q
Quel est l’autre nom des complexes I, II,III, IV, V
A
complexe I: NADH déshydrogénase
complexe II: succinate déshydrogénase
complexe III: cytochrome C reductase
complexe IV: Cytochrome C oxydase
Complexe V: ATP synthétase
20
Q
En comparaison de l’ADN nucléaire, dans quelles proportions le taux de mutation de l’ADN mitochondrial est-il supérieur ?
A
10 à 20 fois plus élevé.
21
Q
A
22
Q
Quelles sont les trois raisons principales expliquant cette hausse du taux de mutation pour l’ADNmt ?
A
- Pas de protection par les histones
- Mécanismes de réparation **moins efficaces **
- Exposition au stress oxydatif (proximité avec chaine respiratoire)
23
Q
Quel type d’hérédité caractérise l’ADN mitochondrial ?
A
maternelle
24
Q
Comparez la présence d’introns dans le génome nucléaire et mitochondrial.
A
Le génome nucléaire contient des introns, alors que le génome mitochondrial en est dépourvu.
25
Quel type de transcription observe-t-on dans l’ADN mitochondrial et comment diffère-t-elle de celle du génome nucléaire ?
La transcription y est **polycistronique** (plusieurs gènes transcrits en un seul ARN), alors qu’elle est individuelle (monocistronique) dans le génome nucléaire.
26
Donnez la proportion des régions codantes dans le génome mitochondrial et dans le génome nucléaire.
**mitochondrial** -> **93** %,
**nucléaire**-> ** 3 %**.
27
Compare taille du génome mito avec nucléaire
nucélaire: 3,3 milliard pb
mito: 16 569 pb
28
compare le nb de molécules ADN/ cellule pour le génome nucléaire et mito
nucléaire: 23/ cellule haploide
mito: plusieurs miliers
29
Par quel gamète les mitochondries sont-elles transmises à la descendance ?
l’ovocyte
30
Quel facteur peut expliquer la variabilité de l’expression clinique (sévérité) dans les maladies mitochondriales ?
L’hétéroplasmie, c’est-à-dire la coexistence de mitochondries mutées et non mutées dans la même cellule.
31
Existe-t-il des exceptions à cette transmission obligatoire à tous les enfants ?
Oui, certains réarrangements **sporadiques** de l’ADN mitochondrial peuvent survenir et faire varier la distribution des mutations.
32
Qui hérite de la mutation lorsque la mère est porteuse d’une anomalie mitochondriale ?
Tous les enfants sauf exception
33
Pourquoi toutes les maladies mito ne sont pas tous de transmission mitochondriale ?
Parce que la majorité des protéines mitochondriales sont codées par des **gènes nucléaires,** soumis à des transmissions **mendéliennes** (autosomale dominante, autosomale récessive, liée à l'X).
34
Donnez un ordre de grandeur du pourcentage de mitochondriopathies causées par des mutations de l’ADN mitochondrial.
Environ 10 à 15 %.
35
Quels modes de transmission peuvent s’appliquer aux maladies liées à la fonction mitochondriale ?
soit de façon **maternelle** (ADN mitochondrial),
soit de manière **mendélienne** (autosomique ou liée à l’X, si la mutation touche l’ADN nucléaire).
36
Combien de sous-unités du complexe II de la chaîne respiratoire sont codées par l’ADN mitochondrial ?
Aucune (0).
37
Dans le contexte des maladies mitochondriales, que signifie l’expression « associations illégitimes » lorsqu’on parle d’atteintes cliniques ?
survenue simultanée de **symptômes** ou de **dysfonctions** dans plusieurs organes ou systèmes habituellement **sans lien entre eux,** ce qui **évoque** un trouble global comme un **dysfonctionnement mitochondrial.**
38
Cites 5 élements qui doivent faire suspecter une cytopathie mitochondriale ?
- atteinte "**multisystémique" inexpliquée **
- associant des organes apparemment sans relation = «** associations illégitimes »**
- d’évolution r**apidement progressive**
- **quel que soit l’âge** de début
- si **ATCD familiaux **(branche maternelle +++)
39
Quels sont les tissus ou organes principalement touchés dans les maladies mitochondriales et pourquoi ?
Ceux à **forte demande énergétique,** notamment le **cerveau**, le **muscle, le cœur et certains organes endocriniens,** car leurs cellules requièrent une production d’ATP élevée assurée par les mitochondries.
40
Donnez un exemple de manifestation clinique liée à l’atteinte du système nerveux dans les cytopathies mitochondriales.
hypotonie, ataxie, myoclonies, spasticité, retard psychomoteur, retard mental, leucodystrophie, neuropathie périphérique
41
Citez un signe clinique associé à l’atteinte oculaire pouvant survenir dans les cytopathies mito.
Oeil: Atrophie optique,Rétinite pigmentaire, ptosis, cataracte, ophtalmoplégie externe
42
Citez un signe clinique associé à l’atteinte du foie pouvant survenir dans les cytopathies mito.
Insuffisance hépatocellulaire, défaillance hépatique, hépatomégalie
43
Citez un signe clinique associé à l’atteinte du système dig pouvant survenir dans les cytopathies mito.
Diarrhées, vomissements, atrophie villositaire
44
Citez un signe clinique associé à une atteinte cutané pouvant survenir dans les cytopathies mito.
pigmentation anormale
45
Citez un signe clinique associé à l’atteinte du système endoc pouvant survenir dans les cytopathies mito.
Déficit en GH, hypoparathyroïdisme
46
Citez un signe clinique associé à l’atteinte du système sanguin pouvant survenir dans les cytopathies mito.
Anémie sidéroblastique, neutropénie, thrombopénie
47
Citez un signe clinique associé à une atteinte auditive pouvant survenir dans les cytopathies mito.
surdité
48
Citez un signe clinique associé à l’atteinte reinale pouvant survenir dans les cytopathies mito.
Tubulopathie, syndrome néphrotique, insuffisance rénale
49
Citez un signe clinique associé à l’atteinte du pancréas pouvant survenir dans les cytopathies mito.
Insuffisance pancréatique, diabète
50
Citez un signe clinique associé à l’atteinte cardiaque pouvant survenir dans les cytopathies mito.
Myocardiopathie, bloc auriculoventricuaire
51
Citez un signe clinique associé à l’atteinte musculaire pouvant survenir dans les cytopathies mito.
Myopathie, atrophie musculaire, myoglobinuries récurrentes, myalgie, intolérance à l'effort
52
Qu’appelle-t-on “hétéroplasmie” au niveau mitochondrial ?
La coexistence, dans une **même cellule **ou un** même tissu, **de mitochondries portant des **ADN différents (mutant et sauvage).**
53
Qu’est-ce que l’homoplasmie, en contraste avec l’hétéroplasmie ?
L’état où toutes les mitochondries d’une cellule ou d’un tissu possèdent un seul et même type d’ADN (entièrement sauvage ou entièrement mutant).
54
Comment se distribuent les mitochondries lors de la division cellulaire et en quoi cela influence-t-il l’hétéroplasmie ?
Leur répartition est aléatoire, ce qui peut faire varier le pourcentage de mitochondries mutantes dans chaque cellule, modifiant ainsi le degré d’hétéroplasmie.
55
Pourquoi le concept de “mitochondrial bottleneck” (entonnoir) explique-t-il de grandes variations de l’hétéroplasmie entre la mère et ses enfants ?
Car il y'a une Répartition **aléatoire** des mitochondries lors de la production des ovocytes
56
le diagnostic d'une maladie mitochondriale repose sur 5 examens à réaliser lesquels ?
1- Bilan métabolique
2-IRM
3-Bopsie musculaire
4- Etude enzymatique de la chaine respiratoire sur tissu (muscle, foie, fibroblastes...)
5- Génétique
57
Comment une déficience de la chaîne respiratoire mitochondriale perturbe-t-elle le métabolisme global ?
Accumulation de NADH/FADH2, ralentissement de la β-oxydation, bascule du pyruvate en lactate et de l’acétoacétate en β-hydroxybutyrate.
58
Quels sont les trois principaux marqueurs biologiques d'une maladie mitochondriale sur le plan métabolique ?
Hyperlactacidémie
élévation des rapports 3-hydroxybutyrate/acétoacétate et lactate/pyruvate
activation de la cétogenèse.
59
Quelle voie métabolique est activée dans les maladies mitochondriales ?
la cétogenèse
60
Quelle anomalie est retrouvée à l'IRM cérébrale dans les maladies mitochondriales ?
Anomalie de signal des noyaux gris centraux, leucodystrophie.
61
Que met en évidence l'IRM-spectroscopie dans une maladie mitochondriale ?
Un pic de lactate.
62
Que met en évidence la biopsie musculaire dans une maladie mitochondriale au trichrome de Gomori ?
Des fibres rouges déchiquetées (RRF, ragged-red fibers) indiquant une prolifération mitochondriale.
63
Que montre l'augmentation du marquage SDH en histologie musculaire ?
Une prolifération mitochondriale (complexe II).
64
Que signifie une fibre négative au marquage COX dans une biopsie musculaire ?
Un déficit du complexe IV de la chaîne respiratoire.
65
Quels trois types d'anomalies histologiques peut-on observer dans la biopsie musculaire d'une mitochondriopathie ?
Fibres rouges déchiquetées, augmentation du marquage SDH, fibres négatives au marquage COX.
66
Quel colorant est utilisé pour révéler les fibres rouges déchiquetées dans les maladies mitochondriales ?
Trichrome de Gomori.
67
Quel type de tissu peut être utilisé pour l'étude enzymatique de la chaîne respiratoire ?
Muscle, foie ou fibroblastes...
68
Que mesure l’oxymétrie (oxygraphie) dans l'étude enzymatique de la chaîne respiratoire ?
mesure la consommation d’oxygène de fractions
enrichies en mitochondries
ou de tissus perméabilisés en présence de substrats:
69
Que traduit une diminution de la consommation d’O₂ après addition de malate + pyruvate en oxygraphie ?
Un déficit du complexe I
69
Que mesure la spectrophotométrie dans l'étude de la chaîne respiratoire ?
L’activité enzymatique des complexes en utilisant des donneurs ou accepteurs d’électrons.
70
dans les patho mito, quelles mutations récurrentes de l'ADNmt sont recherchées en premier ?
m.3243A>G (MELAS), m.8344A>G (MERRF), m.8993T>G (NARP).
représentent 75% des mutations pathogènes de l'ADNmt
71
Quelle méthode est utilisée pour analyser l'ensemble de l'ADNmt ?
Séquençage haut débit des 16 569 pb.
72
Lors du diag d'une maladie mito:
quelle est la difficulté principale lors de l'identification d'une nouvelle anomalie de l'ADNmt ?
Distinguer mutation pathogène et polymorphisme.
73
.Que suggère en général un état homoplasmique ou hétéroplasmique pour une anomalie de l'ADN mitochondrial ?
Homoplasmie évoque plutôt un polymorphisme ; hétéroplasmie évoque plutôt une mutation pathogène.
74
Que faire si aucune mutation n'est retrouvée dans l'ADN mitochondrial du sang et pourquoi ?
Étudier un autre tissu (muscle ou urines) car l'absence de mutation dans le sang n’exclut pas une cytopathie mitochondriale.
75
Que recherche-t-on dans l'ADN mitochondrial lors de l'étude des réarrangements ?
Des délétions uniques ou multiples
76
Quelles sont les caractéristiques des délétions uniques de l’ADN mitochondrial ?
Taille de 1,3 à 8 kb, dimension et position variables, souvent sporadiques, hétéroplasmie fréquente, parfois duplication associée.
77
Quelle délétion est dite "commune" dans les maladies mitochondriales ?
Une délétion dit commune de 4,9 kb retrouvée dans > 30 % des cas de Pearson, Kearns-Sayre (K-S) et CPEO
78
Quelle est l’origine des délétions multiples de l’ADN mitochondrial ?
Mutations sur des gènes nucléaires codant pour des protéines de la maintenance mitochondriale.
79
Quelles sont les trois méthodes utilisées pour identifier les délétions de l’ADN mitochondrial ?
Southern blot, Long-PCR chevauchantes, NGS.
80
En Southern blot, que faut-il utiliser pour identifier une délétion ?
Une ou plusieurs enzymes de restriction (exemple : PvuII, 1 site).
81
Quel type de PCR est utilisé pour détecter des délétions de l'ADNmt ?
Long-PCR chevauchantes.
82
Que sont les déplétions mitochondriales ?
Des anomalies quantitatives, tissu-spécifiques, très rares et très sévères
83
Quel mode de transmission est souvent associé aux déplétions mitochondriales ?
Transmission autosomique récessive (AR).
84
Quelle technique est utilisée pour rechercher une déplétion mitochondriale ?
PCR quantitative en temps réel (exemple : TaqMan®).
85
Quel paramètre est analysé pour mettre en évidence une déplétion mitochondriale ?
Le rapport entre la quantité d’ADN mitochondrial (ADNmt) et d’ADN nucléaire (ADNn)
86
Quelle maladie est citée comme exemple de mutation homoplasmique de l’ADN mitochondrial ?
Neuropathie optique de Leber.
87
Quel est le mode de transmission des mutations homoplasmiques de l’ADNmt ?
Transmission maternelle à toute la descendance.
88
Quelle est la proportion de garçons et de filles développant la neuropathie optique de Leber ?
50 % des garçons, 10 % des filles.
89
Quelle mutation homoplasmique est associée à un risque de surdité ?
Mutation m.1555A>G de l’ARNr 12S.
90
Quel facteur environnemental peut révéler la surdité associée à la mutation m.1555A>G ?
L’exposition aux aminosides.
91
Quelle mutation ponctuelle est associée au syndrome MELAS ?
Mutation m.3243A>G dans le gène de l'ARNt Leucine.
92
Quels symptômes peuvent être associés au syndrome MELAS ?
Diabète, surdité progressive, cardiomyopathie, AVC métabolique...
93
Comment est généralement répartie la mutation m.3243A>G dans les mitochondries ?
Elle est souvent hétéroplasmiques.
94
Pourquoi le conseil génétique est-il difficile chez une femme porteuse de la mutation m.3243A>G ?
À cause de la variation importante du taux d’hétéroplasmie dans la descendance (effet de « mitochondrial bottleneck »).
95
Quel est le risque pour la descendance d'une femme porteuse de la mutation m.3243A>G ?
Un risque élevé de transmission de la mutation.
96
Quelle anomalie génétique est retrouvée dans le syndrome de Kearns-Sayre ?
Une délétion ou duplication simple de grande taille de l’ADN mitochondrial.
97
Quels symptômes principaux caractérisent le syndrome de Kearns-Sayre ?
Ophtalmoplégie progressive, troubles de conduction cardiaque, ataxie.
98
Les réarrangements de l’ADN mitochondrial dans le syndrome de Kearns-Sayre sont-ils généralement héréditaires ou sporadiques ?
Sporadiques et limités à certains tissus
99
Existe-t-il un traitement curatif pour les maladies mitochondriales ?
Non, il n’existe pas de traitement curatif.
100
Que propose-t-on en traitement de soutien dans les maladies mitochondriales ?
Une supplémentation en cofacteurs (flavine, coenzyme Q…).
101
Quelle recommandation diététique est généralement donnée aux patients atteints de maladie mitochondriale ?
Régime riche en lipides et pauvre en sucres.
102
Quelle précaution médicamenteuse doit être prise en cas de maladie mitochondriale ?
Éviter les médicaments connus pour avoir un effet délétère (comme le valproate).
103
Quel est le risque de transmission d’une anomalie de l’ADN mitochondrial par un homme
aucun risque
104
La transmission d’une mutation mitochondriale à l’enfant garantit-elle qu’il sera atteint ?
Non, cela dépend du seuil d’hétéroplasmie, des gènes modificateurs et des facteurs environnementaux.
105
Quel est le principal problème du diagnostic prénatal dans les anomalies de l’ADN mitochondrial ?
L’interprétation est difficile.
106
Pourquoi la PMA est-elle complexe en cas d’anomalie de l’ADN mitochondrial ?
À cause de la lourdeur technique.
107
Que vise le diagnostic pré-implantatoire dans les anomalies de l’ADN mitochondrial ?
Sélectionner des embryons sans mutation ou avec un taux de mutation très faible
108
Quelles alternatives peuvent être envisagées pour éviter la transmission d’une anomalie mitochondriale ?
Don d’ovocyte, transfert nucléaire, ou adoption
109
Que peut-on proposer en cas de mutation mitochondriale identifiée avant la naissance ?
Un DPN sur biopsie de trophoblaste, mais l’interprétation du taux d’hétéroplasmie reste délicate.
110
Que peut-on faire si aucune mutation n’est identifiée mais qu’un déficit est présent dans les fibroblastes ?
Un DPN sur cellules amniotiques avec étude de la chaîne respiratoire, interprétation délicate.
111
Quelle est la situation la plus fréquente concernant le diagnostic prénatal des mutations mitochondriales ?
Le diagnostic prénatal est impossible.
112
À quel stade embryonnaire est réalisée la biopsie pour le diagnostic préimplantatoire d’une mutation mitochondriale ?
Au stade 8 cellules (jour 3).
113
Quel est l'objectif du diagnostic préimplantatoire dans les mutations hétéroplasmique de l'ADN mitochondrial ?
Sélectionner et réimplanter des embryons à faible taux d’hétéroplasmie.
114
Quels sont les deux principaux inconvénients du diagnostic préimplantatoire dans ce contexte ?
Technique lourde et risque résiduel de transmission de la maladie.
115
Quelle solution peut être proposée pour éviter la transmission d'une maladie mitochondriale liée à l’ADNmt ?
Le don d’ovocyte.
116
Quelle est la perspective technique évoquée pour empêcher la transmission des mutations mitochondriales ?
Le transfert nucléaire maternel dans un ovocyte énucléé d'une donneuse.
117
Quelle question éthique est soulevée par le transfert nucléaire maternel dans un ovocyte donneur ?
La possibilité d’avoir trois parents génétiques pour un bébé.
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