Genetica Flashcards
Descrivere le caratteristiche delle malattie autosomiche dominanti e recessive
Nelle malattie autosomiche dominanti l’allele mutato prevale sul sano. Si manifestano sia in un omozigote dominante che in un eterozigote, colpiscono sia i maschi che le femmine in ugual porzione, apparentemente non vi è salto generazionale, il soggetto affetto deve avere almeno un genitore affetto, i soggetti sani (omozigoti recessivi aa) non possono trasmettere la malattia. Un genitore affetto ha il 50% di possibilità di avere un figlio sano e il 50% di avere un figlio malato.
Esistono diversi meccanismi secondo cui la malattia si manifesta negli eterozigoti:
* mutazione da acquisto di funzione in cui la mutazione dell’allele dominante porta alla formazione di una proteina con funzione patologica che cambia la funzionalità della proteina preesistente
* effetto dominante negativo in cui l’allele mutato produce una nuova proteina che interferisce con quella originale creando un fenotipo malattia
* aploinsufficienza in cui gli eterozigoti manifestano la malattia e l’allele dominante e l’allele recessivo producono insieme il 50% della proteina ma questa non è sufficiente.
Quando uno dei due genitori non è affetto può essere avvenuta una mutazione de novo, una insorgenza tardiva della malattia, un difetto di penetranza o espressività o paternità non accertata.
Nelle malattie autosomiche recessive l’allele sano prevale sull’allele malato che è quindi recessivo. Si manifestano solo negli omozigoti recessivi, colpiscono maschi e femmine, generalmente saltano alcune generazioni, un individuo malato può essere figlio di genitori sani, gli eterozigoti sono portatori sani quindi trasmettono la malattia ma non la manifestano.
Tra due portatori sani abbiamo per il 25% un figlio affetto, per il 25% un figlio sano e per il 50% figli portatori sani. Nel fenotipo malato non si ha la produzione di prodotti proteici. Per i portatori sani è necessario un solo allele sano per far produrre la proteina specifica e questo non altera il fenotipo.
Concetto di omozigosi dominante, recessivo ed eterozigote.
Si ha un omozigote dominante quando entrambi gli alleli codificano per un carattere dominante (AA). Un carattere è dominante se è capace di esprimersi anche in eterozigosi.
Si ha un omozigote recessivo quando entrambi gli alleli codificano per un carattere recessivo (aa). Un carattere è recessivo se è capace di esprimersi solo in omozigosi.
Sono eterozigoti gli individui in cui un allele codifica per il carattere dominante e l’altro per il carattere recessivo. Fenotipicamente si esprime l’allele con il carattere dominante.
Le malattie X-Linked e il rischio riproduttivo per le donne portatrici di una mutazione X-linked recessiva
Le malattie x-linked sono legate al cromosoma sessuale x su cui si troverà il gene mutato. Le forme recessive vengono anche dette diaginiche poiché gli affetti possono essere solo maschi in quanto emizigoti. Le femmine, possedendo due cromosomi x, sono portatrici sane.
Dall’incrocio tra una femmina portatrice sana e un maschio affetto si ha il 50% di figli maschi affetti, il 50% di figli maschi sani, il 50% di femmine portatrici sane e il 50% di femmine sane.
Le donne possono ammalarsi di una malattia X-Linked recessiva
Le donne possono ammalarsi di una malattia x-linked recessiva solo se omozigoti recessive e possono ammalarsi se la madre è portatrice sana e il padre è affetto o quando si verifica l’inattivazione del cromosoma x. Di solito in natura si cerca di inattivare il cromosoma che presenta la mutazione ma può capitare che in alcuni organi venga inattivata la x sana. Tuttavia le femmine affette da una malattia x-linked recessiva la manifestano in maniera più lieve rispetto ai maschi.
Descrivere le mutazioni puntiformi
Le mutazioni sono dei cambi che possono manifestarsi nella sequenza del DNA o nella struttura del DNA. Possono interessare i cromosomi o singoli geni come nel caso delle mutazioni puntiformi.
Sono caratterizzate dall’aggiunta, perdita o sostituzione di uno o più nucleotidi. Si dividono in mutazioni silenti, missenso, non senso e mutazioni di frameshift.
Nelle mutazioni silenti il codone è diverso da quello normale ma codifica per lo stesso amminoacido. Questo fenomeno è dovuto alla ridondanza del codice genetico e non si avrà fenotipo malattia.
Nelle mutazioni missenso il codone codifica per un amminoacido diverso e la nuova proteina avrà proprietà diverse dall’originale. Se lo scambio avviene nel sito funzionale della proteina potrà presentarsi il fenotipo malattia.
Nelle mutazioni di stop o non senso si formerà una tripletta che codifica per un codone di stop causando la formazione di una proteina tronca che non è in grado di esplicare la sua funzione.
Nelle mutazioni frameshift si ha l’inserzione o la delezione di una o più basi. Questo porta allo scorrimento del frame di lettura con la formazione di amminoacidi diversi. Può alterare il fenotipo tramite perdita di funzione (quando la mutazione non permette la produzione della proteina) o acquisizione di funzione (la proteina acquista una funzione diversa dall’originale determinando un fenotipo malattia). Se l’inserzione o la delezione conta un numero di basi multiplo di tre non avviene lo spostamento della cornice di lettura ma l’aggiunta o la rimozione di amminoacidi dalla catena polipeptidica.
Perché le femmine 46XX possono avere un fenotipo maschile?
Nelle femmine 46XX può presentarsi un fenotipo maschile se esse sono affette dalla sindrome del sex reverse. Il gene SRY consente il differenziamento verso la linea maschile ed è posto sul cromosoma Y. Questo gene è localizzato nella zona subito sotto la regione pseudo-autosomica (regione presente sia sulla X che sulla Y ed è l’unica ad andare incontro a crossing-over) del cromosoma Y e se avviene un crossing-over errato questo gene trasloca sul cromosoma X determinando i fenomeni di sex reversal portando alla nascita di individui XX maschili (e Xy femminili).
La Sindrome da insensibilità agli androgeni e le caratteristiche cliniche dei pazienti.
La sindrome da insensibilità agli androgeni è data da un cariotipo maschile con un fenotipo femminile. Si caratterizza per il mancato funzionamento dei recettori per gli androgeni. Il testosterone raggiunge le cellule ma, non potendosi legare ai recettori, si accumula e viene convertito in estrogeni portando ad un fenotipo femminile, se i recettori degli androgeni non funzionano completamente. Se i recettori vengono prodotti al 40/60% una parte di testosterone andrà a legarsi ad essi. Si può avere un’ambiguità dei genitali e si consiglia di lasciare i bambini con questa ambiguità. L’unico caso in cui i genitori devono intervenire è quando vi sono dei testicoli ritenuti che devono essere rimossi perché possono trasformarsi in tumore. Causa sterilità poiché le ovaie non sono completamente sviluppate e non si presentano le mestruazioni. È definita la sindrome delle belle donne perché l’eccesso di estrogeni rende l’aspetto estetico particolarmente bello.
I ruoli dei geni SRY e SHOX.
Il gene SHOX si trova sui cromosomi sessuali e regola l’altezza. Per avere un’altezza normale questo gene deve presentarsi in due copie. Quando manca o presenta mutazioni puntiformi, l’individuo presenta bassa statura. Se c’è una delezione in eterozigosi di verifica la sindrome di Leri-Weill. In omozigosi può portare ad anomalie scheletriche.
Il gene SRY permette il differenziamento sessuale verso la linea maschile ed è posto sul cromosoma Y. Questo gene è localizzato nella zona subito sotto la regione pseudo-autosomica (regione presente sia sulla X che sulla Y ed è l’unica ad andare incontro a crossing-over) del cromosoma Y e se avviene un crossing-over errato questo gene trasloca sul cromosoma X determinando i fenomeni di sex reversal portando alla nascita di individui XX maschili (e XY femminili).
Un bambino figlio di genitori normali nasce affetto da una patologia genetica a trasmissione autosomica dominante. Come si può spiegare questo evento, visto che di norma nelle patologie dominanti almeno un genitore dovrebbe essere a sua volta affetto?
Quando da genitori sani nasce un figlio affetto può essere avvenuta una mutazione de novo, una insorgenza tardiva della malattia, un difetto di penetranza o espressività o paternità non accertata.
Mutazione de novo: mutazione non presente nei genitori e insorta solo a quel figlio, come la sindrome di rett
Non paternità: nel 15/20% dei casi si tratta di figli illegittimi
Difetto di penetranza: quando i geni coinvolti nelle malattie non di manifestano al 100% nei genitori e se il gene non penetra, la mutazione è presente ma non si manifesta la malattia
Difetto di espressività: ovvero un diverso grado di manifestazione fenotipica della malattia. Quindi in pazienti eterozigoti dominanti che hanno la malattia, la malattia può esprimersi fenotipicamente in
maniera diversa.
Caratteristiche delle malattie da espansione di triplette e descrivere in particolare X -Fragile
Le malattie ad espansione di triplette sono legate a mutazioni di alcuni geni a livello esomico. Si possono avere triplette che si ripetono un numero di volte. Se questo numero di ripetizioni supera un range di normalità si può presentare la patologia. Queste ripetizioni vengono dette instabili perché nel momento in cui un genitore ha superato leggermente il range di normalità queste possono diventare altamente instabili nei figli. Questa instabilità è dovuta al fatto che sono delle mutazioni dinamiche poiché le triplette possono aumentare da una generazione all’altra. Di solito sono malattie che non si manifestano subito alla nascita, ma intorno ai 35/40 anni. Se il padre è affetto entra in gioco il concetto di anticipazione, ovvero la manifestazione malattia prima di quanto non si sia manifestata in lui (di 4/5 anni), e sarà più grave anche la manifestazione di questa malattia.
La sindrome dell’X-fragile è a trasmissione X-linked recessiva. La malattia è legata al fatto che nel gene FMR1, ci sono delle ripetizioni CGG che quando superano i 230 reapets, possono dare la malattia, la quale da come effetto: ritardo mentale, dismorfismi, macroorchidismo. Normalmente si possono avere fino a 53/54 reapets, dalle 55 alle 150/250 si ha la premutazione nella quale le femmine non manifestano la malattia. Quando si hanno le 230 ripetizioni, i maschi manifestano la malattia che è più grave tante più sono le ripetizioni. Le donne con premutazione, nel 15/20% dei casi vanno incontro alla POF (menopausa precoce). Può essere trasmessa anche alle figlie femmine, e si presenterà come un mosaicismo dovuto all’inattivazione dell’x sana piuttosto che di quella malata, gli organi in cui viene sbagliata questa inattivazione sono soprattutto a livello celebrare, il ritardo c’è ma è molto più lieve rispetto a quello degli uomini.
Cosa si intende per anticipazione e mutazione dinamica?
Per anticipazione si intende la manifestazione di una malattia da espansione di triplette prima di quando non si sia manifestata al genitore. Con mutazione dinamica si fa riferimento al fatto che, nelle malattie da espansione di triplette, le triplette possono aumentare da una generazione all’altra.
Quali organi rappresentano i “caratteri sessuali primari e secondari” nella specie umana?
Gli organi che rappresentano i caratteri sessuali primari sono rappresentati dalle gonadi (testicoli nel maschio e ovaie nella femmina) e vengono detti primari in quanto in essi avrà luogo la formazione dei gameti (rispettivamente spermatozoi e ovocellule).
I caratteri sessuali secondari si manifestano durante la pubertà con un cambiamento del fenotipo e vengono prodotti dagli ormoni. Nel maschio sono rappresentati da: cambio del tono di voce, comparsa di peluria in quasi tutto il corpo, scatto di crescita e inizio del processo di spermatogenesi. Nella donna comincia a comparire il seno, i peli si depositano in organi precisi, inizia il ciclo mestruale.
Le gonadi sono importanti nei due sessi perché nel testicolo, oltre alla spermatogenesi, avviene anche la produzione di ormoni prettamente maschili, gli androgeni, il cui principale esponente nel maschio è il testosterone. All’interno delle ovaie avviene la produzione degli estrogeni che daranno luogo alla comparsa dei caratteri sessuali secondari.
Fenocopia
Per fenocopia si intende la presenza di un fenotipo che simula molto un fenotipo dato da malattie genetiche, ma non è su base genetica. Queste malformazioni sono dovute ad un abuso di alcool o droga da parte della madre e questi fattori esterni influenzano il DNA. Di solito i bambini affetti hanno una faccia un po’particolare e possono avere anche un ritardo dell’apprendimento.
Quali forme tumorali è legata a mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2?
I geni BRCA1 e BRCA2 sono geni oncosoppressori o geni riparatori. Se questi sono mutati possono perdere la loro funzione di controllo e predispongono ereditariamente il soggetto allo sviluppo di determinati tumori, di cui i più frequenti sono i tumori della mammella e dell’ovaio.
Se sono mutati iniziano a far proliferare la cellula malfunzionante non riuscendo più a correggere i danni che ci sono all’interno del DNA e vanno a sregolare tutta una serie di geni che si trovano a valle.
Mutazioni al BRCA 1 portano a un rischio del 3% di sviluppare carcinoma mammario a 30, del 50% a 50 anni e questo rischio tende ad aumentare sempre di più con l’avanzare dell’età. A cinquant’anni si ha il 48% di possibilità di sviluppare un carcinoma mammario bilaterale e a 60 anni si ha il 30% di rischio di avere un carcinoma ovarico.
Un carcinoma mammario bilaterale sul BRCA 2 ha un rischio un po’ più basso di manifestarsi come anche il carcinoma ovarico.
I geni BRCA 1 e BRCA 2, oltre a dare tumori del seno e delle ovaie, colpiscono diversi organi perché la mutazione è presente in tutte le cellule di tutti i tessuti.
Anche i maschi possono ammalarsi perché nel caso del BRCA 2 il 18% dei maschi ha un carcinoma mammario maschile e può dare anche un aumentato rischio di sviluppare un carcinoma prostatico.
Oggi sappiamo che ci sono almeno altri quattrocento geni che possono essere mutati e portare a carcinomi, quindi anche se si è negativi al BRCA 1 e al BRCA 2 si possono avere mutazioni su questi altri geni che determinano le stesse neoplasie.
Quali sono i meccanismi che possono essere responsabili dell’attivazione di un oncogene?
Gli oncogeni producono delle proteine che tendono ad aumentare la proliferazione cellulare e nella loro forma normale vengono chiamati proto-oncogeni. Quando però ci sono delle mutazioni dei proto-oncogeni, essi si trasformano in oncogeni, iniziando a far proliferare la cellula in maniera incontrollata.
Uno dei meccanismi responsabili della loro attivazione possono essere le mutazioni puntiformi. La mutazione altera la funzione della proteina e avviene la trasformazione in oncogene.
Anche nel caso in cui si presentano trisomie, cioè se si ha una triplice copia di quel proto-oncogene esso si attiva automaticamente in oncogene.
La trasformazione può avvenire anche tramite traslocazioni, quindi se un proto-oncogene trasloca su un altro cromosoma si può attivare in oncogene. La traslocazione più importante è quella che viene chiamata il cromosoma philadelphia che è responsabile della leucemia mieloide cronica, più frequente negli anziani.
