Geneesmiddelen In Vaste Vorm

Question 1

Op welke manier is een geneesmiddel samengesteld?

Answer 1

De actieve stof + excipientia

Question 2

Wat is een definitie van excipienten?

Answer 2

Het zijn inactieve ingrediënten die worden toegevoegd aan geneesmiddelen om verschillende functies te vervullen, zoals stabilisatie, houdbaarheid, verbeteren smaak, etc.

Question 3

Geef een aantal voorbeelden van formuleringen:

Answer 3

Gelulles
Capsules
Tabletten
Zalven/ créme
Injecties
Siropen

Question 4

Welke 3 vormen kan een geneesmiddel aannemen in vaste vorm?

Answer 4

• amorfe toestand
• kristallijne toestand
• polymorfe toestand

Question 5

Op welke manier bekom je een vast geneesmiddel (in poedervorm) dat opgelost is in een organisch solvent?

Answer 5

Het solvent laten verdampen: het product dat overblijft zal het GM in poedervorm zijn.
Evaporatie —> complexatie —> afkoelen

Question 6

Wat is een kristallijne vorm van geneesmiddelen?

Answer 6

= geneesmiddelmolecule is geordend in een kristal: binnen een kristal zitten miljarden moleculen gerangschikt op een positie ten opzichte van elkaar.

Question 7

Wat is een amorfe van een geneesmiddel?

Answer 7

De moleculen liggen niet tov elkaar geordend in een bepaalde positie, ze liggen eerder dwars door elkaar.
—> er is geen ordening dus er zijn ook geen kristallen aanwezig.

Question 8

Wat is een polymorfe toestand van een geneesmiddel in vaste vorm?

Answer 8

Een geneesmiddel kan soms voorkomen in amorfe vorm en soms in kristallijne vorm.
Of een deel van het geneesmiddel is amorf en een ander deel van datzelfde geneesmiddel is kristallijn.
Of een kristallijn geneesmiddel bevat meer dan 1 vorm kristal (bv. Kubussen en naalden).

Question 9

Vanaf wanneer gelden de termen amorf en kristallijn niet meer? Waarom?

Answer 9

Amorfe en kristallijn hebben enkel betrekking op geneesmiddelen in hun vaste toestand. Vanaf het moment dat het geneesmiddel in oplossing gaat, mogen de termen niet meer gebruikt worden.
—> de solvent moleculen zullen zich plaatsen tussen de geneesmiddelmoleculen.

Question 10

Hoeveel geneesmiddelmoleculen bevat 1 geneesmiddelkristal?

Answer 10

Miljoenen tot miljarden

Question 11

Op welke manier kan een geneesmiddel in kristallijne vorm gezien worden?

Answer 11

Via een microscoop aangezien de moleculen geordend zijn in een bepaalde positie ten opzichte van elkaar.

Question 12

Welk onderscheid op basis van grootte kan er gemaakt worden binnen de kristallen? Hoe groot zijn deze?

Answer 12

1. Macrokristallen: tientallen micrometers
2. Nanokristallen: honderdtal nanometers

Question 13

Wat is de maximale grootte die geobserveerd kan worden met een lichtmicroscoop?

Answer 13

0,5 nm

Question 14

Op welke 2de manier kan de grootte van geneesmiddelendeeltjes bepaald worden? Wat was de andere manier? (Ter herhaling)

Answer 14

Zeefanalyse
—> ook microscopie

Question 15

Leg de zeefanalyse uit

Answer 15

Zeefanalyse wordt gebruikt om een RUWE schatting te maken van de grootte van de deeltjes van geneesmiddelen.
Het bestaat uit een zeeftoren: verschillende zeven met GEKENDE poriegrootte worden gestapeld - bovenaan de zeef met de grootste poriegrootte en onderaan de zeef met de kleinste poriegrootte.
Je brengt een bepaalde massa van het geneesmiddel op de bovenste zeef: alle deeltjes die groter zijn dan 50 micrometer blijven liggen op de eerste zeef, de deeltjes kleiner dan 50 micrometer kunnen door de zeef en vallen op de volgende zeven.
De deeltjes die een diameter hebben tussen de 50 en 25 micrometer blijven dan op de 2de zeef liggen. De deeltjes met een diameter kleiner dan 25 micrometer kunnen door de 2de zeef naar de 3de zeef.

Op het einde van het experiment ga je de massa wegen van het geneesmiddelen bovenop de verschillende zeven.

Question 16

Wat is het nadeel van een zeefanalyse?

Answer 16

Het is een ruwe schatting => niet heel nauwkeurig

Question 17

Bereken hoeveel % van de deeltjes van een geneesmiddel een diameter groter dan 50 micrometer heeft.
De massa van geneesmiddel toegevoegd is 100g en er blijft 2g liggen op de eerste filter met poriegrootte 50 microgram.

Answer 17

2 g / 100 g = 2%

Question 18

Wat is het kleinste dat met een lichtmicroscoop geobserveerd kan worden? Wat is een oplossing voor deeltjes die kleiner zijn?

Answer 18

0,5 nm
—> voor alles wat kleiner is dan 0,5 nm wordt een ELEKTRONENMICROSCOOP gebruikt.

Question 19

Wat gebeurt er wanneer een polymorf geneesmiddel dat deels amorf en deels kristallijn is (al dan niet in dezelfde formulering) bewaard wordt?

Answer 19

Het amorfe deel van een polymorf geneesmiddel zal in functie van tijd, bij bewaren, spontaan kristalliseren en overgaan naar de kristallijne vorm: dit is de thermodynamische gezien de meest gunstige aangezien er bindingen gemaakt worden waarbij energie vrijkomt.
—> de fysicochemische eigenschappen zullen veranderingen tijdens een bewaring.

Question 20

Verklaar waarom de fysicochemische eigenschappen van een polymorf geneesmiddel veranderen tijdens de bewaring: waarom is er overgang van amorf naar kristallijn?

Answer 20

De overgang van amorf geneesmiddel naar kristallijne vorm gebeurt spontaan: door te kristalliseren gaat het GM een genetische gunstigere toestand.
—> amorfe toestand: geneesmiddelen liggen door elkaar —> hoge energietoestand + hoge moleculaire mobiliteit waardoor ze een sterke chemische activiteit vertonen en sneller chemisch afbreken.
—> in functie van de tijd: moleculen zullen bindingen met elkaar aangaan
—> bindingen aangaan = energie die vrijkomt

= THERMODYNAMISCHE REDENEN

Question 21

Wat gebeurt er tijdens de bewaring van een polymorf geneesmiddel dat 2 soorten kristallen bevat?

Answer 21

Er zijn 2 verschillende soorten kristallen wat wil zeggen dat de moleculen op andere manieren gerangschikt zijn.
Het geneesmiddel zal in functie van tijd de neiging hebben om over te gaan naar het kristaltype dat thermodynamisch het meest stabiel is.
= CONVERSIE NAAR STABIELE KRISTALVORM ifv tijd.

Question 22

Welke eigenschappen zijn verschillende tussen verschillende soorten kristallen?

Answer 22

• ze liggen op een andere manier geordend binnen het kristal
• ander smeltpunt: ze hebben een andere bindingssterkte - hoe sterker de binding, hoe hoger het smeltpunt want hoe meer energie nodig om bindingen te breken.
• andere oplosbaarheid

Question 23

Welke van de 2 vormen: kristallijn of amorf heeft een hogere oplosbaarheid? Verklaar
+ in welke toepassing kan het een voordeel bieden?

Answer 23

Amorfe vorm heeft een hogere oplosbaarheid dan de kristallijne vorm.
- amorfe toestand heeft een minder compacte structuur met meer lege ruimtes tussen de moleculen
- ze hebben een hogere oppervlakte-energie
- geen kristalroosters: vergemakkelijkt de oplosbaarheid

De amorfe vorm van een geneesmiddel kan gebruikt worden in het geval de biologische beschikbaarheid te verhogen van geneesmiddelen die moeilijke oplosbaar zijn in water.

Question 24

Wat is oppervlakte-energie?

Answer 24

De interactie tussen de oppervlakte moleculen en het oplosmiddel. Hoe hoger de oppervlakte-energie, hoe hoger de oplosbaarheid.

Question 25

Welke 2 technieken kunnen gebruikt worden voor de bepaling van de toestand (kristallijn of amorf) van een geneesmiddel? + leg kort/ algemeen uit

Answer 25

• Microscopie: indien je kristallen ziet = kristallijne vorm, indien geen kristallen = amorf
• Calorimetrie: indien een smeltpunt = kristallijne vorm, indien een glastransitietemperatuur (Tg) = amorf

Question 26

Wat is een definitie van smelten?

Answer 26

Bij smelten verhoog je de temperatuur waardoor de bindingen tussen de geneesmiddelmoleculen gebroken worden zonder toevoegen van een solvent. Je voegt energie toe —> endotherm proces!

Question 27

Waarom is het smeltpunt van verschillende vormen kristallen onderling verschillend?

Answer 27

Binnen de verschillende soorten kristallen is de sterkte van de bindingen anders: hoe sterker de binding, hoe hoger het smeltpunt want hoe meer energie er nodig is om de binding te breken.

Question 28

Wat is het verband tussen de sterkte van de bindingen en het smeltpunt?

Answer 28

Hoe sterker de bindingen, hoe hoger het smeltpunt.

Question 29

Om welke 2 redenen in het belangrijk te weten of een GM kristallijn of polymorf is?

Answer 29

1. De toestand bepaald de oplosbaarheid: amorfe geneesmiddelen hebben een grotere oplosbaarheid en kunnen dus in deze toestand beter gebruikt worden voor slecht wateroplosbare geneesmiddelen.
2. Bij het maken van tabletten: sommige kristallen laten zich beter vervormen om zich te comprimeren tot een tablet.

Question 30

Welke toestand (amorf of kristallijn) vertoont een hogere chemische reactiviteit en waarom?

Answer 30

Door hun hogere moleculaire mobiliteit vertonen ze een snellere chemische afbraak.

Question 31

Wat zijn onderkoelde vloeistoffen?

Answer 31

Het zijn vloeistoffen die zich bevinden in hun vloeibare vorm bij temperaturen onder hun normale vriespunt, zonder te bevriezen: ze vormen geen kristallen aangezien er onvoldoende tijd is om bindingen aan te gaan.
Normaal gaan vloeistoffen onder hun vriespunt kristalliseren en overgaan naar vaste toestand: bindingen vormen.
—> je hebt nog een vloeistof bij een temperatuur lager dan het vriespunt.

Question 32

Geef een kenmerk van een onderkoelde toestand:

Answer 32

Het in thermodynamische onstabiel

Question 33

Wat gebeurt er wanneer we LANGZAAM water afkoelen? Leg alle stappen uit:

Answer 33

1: onderkoelde vloeistof toestand - je laat de temperatuur langzaam zakken tot aan 0°C: je verwacht dat er kristallisatie optreedt maar in zuivere toestanden kan het zijn dat de moleculen nog niet direct kristallen gaan vormen.
2: Kristallisatie - de onderkoelde toestand is thermodynamisch ongunstig waardoor je bv. Bij het licht tikken tegen het glas een fenomeen krijgt waarbij de watermoleculen kristallen zullen vormen.
—> bij het vormen van kristallen zullen de watermoleculen bindingen met elkaar aangaan waardoor er energie vrijkomt en de temperatuur licht zal stijgen tot 0°C.
—> Het resultaat is dat er zich een evenwicht ontwikkeld tussen waterkristallen en water in vloeibare toestand = metastabiele toestand.
3: zolang er water aanwezig is, zal er kristallisatie ontstaan en blijft de temperatuur gelijk aan 0°C.
4: op het moment dat al het vloeibare water gekristalliseerd is zal de temperatuur dalen.

Question 34

Wat gebeurt er wanneer we SNEL water afkoelen? + verklaar

Answer 34

Je krijgt amorf water. Dit is water is de glastoestand: water is vaste toestand zonder dat er kristallen gevormd zijn.
—> door het snel afkoelen tot 0°C en tot onder de 0°C geef je de watermoleculen onvoldoende tijd om bindingen aan te gaan en kristallen te vormen. Ze komen dus niet in de kristallijne vorm.

Question 35

Wat is de glastransititietemperatuur?

Answer 35

De temperatuur waarbij de moleculen stil komen te liggen: water bevindt zich in zijn glastoestand.
—> het water ziet eruit als een vaste stof maar er zijn geen kristallen gevormd: hun kinetische energie is te laag.

Question 36

Wat is een oververhitte toestand?

Answer 36

Toestand waarbij de vloeistof boven de temperatuur van koken komt zonder dat er verdamping is.

Question 37

Wat is een metastabiele toestand en geef een voorbeeld?

Answer 37

= een schijnbaar stabiele toestand: bv. Onderkoelde vloeistoffen
—> vanaf het moment dat er de minste kracht uitgeoefend wordt zal er een overgang zijn naar de stabiele toestand.
—> er komt energie vrij bij deze overgang
—> er zal kristallisatie optreden
—> temperatuur stijgt

Question 38

Wat is het verband tussen afkoelen en kinetische energie?

Answer 38

Hoe meer we afkoelen, hoe minder kinetische energie, hoe meer stroper.
—> bij een bepaalde temperatuur liggen de moleculen stil = glastransitietemperatuur: geen kristalvorming, maar amorfe toestand.

Question 39

Wat gebeurt er als we 100% gesmolten sucrose (zuiver sucrose) TRAAG afkoelen?

Answer 39

Wanneer we sucrose opwarmen zullen de moleculen bij een temperatuur van 170°C in gesmolten toestand zijn.
1. T > smeltpunt: moleculen in gesmolten toestand: de bindingen zijn gebroken
2. T = smeltpunt: kristallisatie
3. T < smeltpunt: kristallisatie

=> bij traag afkoelen geven we de sucrosemoleculen opnieuw de kans om bindingen te vormen en zo kristallen te vormen.

Question 40

Wat gebeurt er wanneer we gesmolten zuiver sucrose SNEL afkoelen?

Answer 40

We geven de sucrosemoleculen niet genoeg tijd om opnieuw bindingen te vormen.
1. T > smeltpunt: moleculen in gesmolten toestand
2. T = smeltpunt: moleculen in gesmolten toestand - geen kristallisatie
3. smeltpunt < T < Tg: rubberachtige vorm
4. T < Tg: amorfe toestand - de moleculen komen stil te liggen omdat ze onvoldoende kinetische energie hebben. Er worden geen kristallen gevormd.

Question 41

Wat gebeurt er met het vriespunt van water in een suikerOPLOSSING?

Answer 41

Het vriespunt zal dalen naar bv. -1°C: bij deze temperatuur zullen de watermoleculen bindingen met elkaar aangaan en kristallen vormen.

Question 42

Wat is de farmaceutische relevantie van de kennen van de Tg?

Answer 42

Laag moleculaire substanties (zoals water) verlagen de glastransititietemperatuur van hoog moleculaire substanties (zoals sucrose).
—> bv. Een oplossing van 100% zuiver sucrose heeft een hogere Tg dan een 40% glucoseoplossing waar water aan toegevoegd is.

=> Tg kennen om te weten bij welke temperatuur we een GM in vaste toestand bewaren.

Question 43

Hoe verklaar je een daling van Tg bij het toevoegen van water aan sucrose?

Answer 43

Bij het toevoegen van watermoleculen aan sucrose: krijgen de sucrosemoleculen een grotere beweeglijkheid.
—> door meer beweeglijkheid zal men meer moeten afkoelen om de moleculen in een stilstaande toestand (amorfe toestand) te krijgen.
=> verlagen van de Tg.

Question 44

Wat is plastificeren in de polymeer technologie?

Answer 44

Je start meestal met een glasachtig polymeer. Door het toevoegen van kleine moleculen, die we plasticizers noemen, aan de polymeeroplossing, nestelen ze zich tussen de glasachtige polymeren.
Op deze manier verhoogd de mobiliteit van de polymeren.
Na verdamping van de polymeeroplossing blijft er een droog polymeer over met de weekmaker: deze heeft een Tg lager dan de kamertemperatuur.
—> de film verliest zijn glasachtige eigenschappen en wordt rubberachtig/ plastisch.

Question 45

Wat gebeurt er als de kamertemperatuur onder de Tg ligt?

Answer 45

Het materiaal is in amorfe toestand, NIET in de rubberachtige toestand waardoor de polymere film makkelijk er kan breken: de moleculen hebben geen kinetische energie en zijn dus niet gevoelig voor chemische afbraak.

Question 46

Wat gebeurt er wanneer de kamertemperatuur boven de Tg ligt?

Answer 46

We bevinden ons in een rubberachtige toestand.

Question 47

Bij welke temperatuur moet je een amorf geneesmiddel bewaren? Waarom?

Answer 47

Bij een temperatuur onder de Tg: amorfe geneesmiddelen bewaren bij een T die minstens 50°C lager ligt dan de Tg. Ze bevinden zich dan in amorfe toestand waarbij de moleculen geen kinetische energie bevatten en dus niet gevoelig zijn voor chemische afbraakreacties.

Question 48

Waarom is het belangrijk om te weten of een GM water bevat en hoeveel water een GM bevat?

Answer 48

Voor een correcte activiteit te kennen.
Voor het correct wegen.
Om te kunnen corrigeren hoeveel actief bestanddeel er in het poeder zit.
Voor de degradatie van een GM te voorspellen.

Question 49

Waarom zijn hygroscopische geneesmiddelen nadelig?

Answer 49

Hygroscopische geneesmiddelen gaan veel water opnemen. Dit water kan veel afbraakreacties induceren dat nadelig is voor het bewaren van een GM of voor de groei van bacteriën.

Question 50

Wat is een oplossing om een GM minder hygroscopisch te maken? Wat is een onderling verschil tussen de zouten?

Answer 50

Zouten van het geneesmiddelen: deze zijn vaak minder hygroscopisch —> er zullen minder afbraakreacties plaatsvinden.
De verschillende zouten kunnen onderling ook nog verschillen in hygroscopisch karakter.

Question 51

Welke 3 soorten water bestaan er?

Answer 51

• vrij water
• gebonden water
• kristalwater

Question 52

Welk type/ soort water hebben we niet in amorfe toestand? Leg uit wat dit water is

Answer 52

Kristalwater: dit is het water dat zich binnen de kristallen bevindt - de watermoleculen zijn nog sterker gebonden.

Question 53

Op welke 2 manieren kan je een waterbepaling uitvoeren? Wat is het verschil?

Answer 53

1. Karl-fisher
2. Gravimetrische determinatie

=> Verschil: bij Karl-fisher los je het GM op in een watervrij solvent. Bij het oplossen zullen de kristallen oplossen en het kristalwater kan vrijkomen —> je meet dus ook het kristalwater.
Bij de gravimetrische bepaling meet je enkel het vrij en gebonden water, NIET het kristalwater.

Question 54

Welke van de 2 waterbepalingen gaat een hoger watergehalte meten?

Answer 54

Karl fisher: ze meten ook het kristalwater mee.

Question 55

Met welke term wordt kristalwater aangetoond?

Answer 55

“. H20” of “hydraat”

Question 56

Hoe kunnen we voorspellen hoeveel vocht een geneesmiddel zal opnemen wanneer het blootgesteld wordt aan een atmosfeer met een bepaalde vochtigheid?

Answer 56

We maken gebruik van een gesloten systeem waarin we ons geneesmiddel plaatsen in poedervorm. Vervolgens maak je gebruik van een vochtregulator: een waterige oplossing met een oplossing van een stof. Deze zal verdampen in een bepaalde mate waardoor je een atmosfeer krijgt met een bepaalde relatieve vochtigheid.
—> algemeen: hoe meer verdamping, hoe hoger het vochtgehalte van de atmosfeer.

Het GM wordt blootgesteld aan deze omgeving en zal water in een bepaalde mate opnemen.

Question 57

Op welke manier creeër je minder vochtgehalte in de atmosfeer door de vochtregulator aan te passen? Leg uit hoe dit komt.

Answer 57

Hoe meer moleculen van de opgelost stof er opgelost zijn in het water, hoe minder water er zal verdampen en dus hoe lager het vochtgehalte.
=> Verklaring: hoe meer glucose opgelost is water, hoe lager de molfractie van water: hoe geconcentreerder de sucrose-oplossing, hoe minder water er zal verdampen, hoe lager het vochtgehalte van de atmosfeer.

Question 58

Welke wet passen we toe voor de dampdruk van een gas in dit geval? Waarom

Answer 58

De wet van RAOULT: we hebben een gesloten systeem waarbij er een evenwicht is tussen moleculen die verdampen tot de gasfase en moleculen in een vloeistof;

Question 59

Herhaal de gaswet van RAOULT

Question 60

Waarom valt de 2de term van de wet van RAOULT weg?

Answer 60

Zuivere suiker verdampt niet.

Question 61

Wat is het verband tussen de dampdruk en de vochtigheid en de verdamping.

Answer 61

Hoe hoger de dampdruk, hoe vochtiger de kamer, hoe meer verdamping.

Question 62

Op welke manier creëer je een maximaal vochtgehalte?

Answer 62

Gebruik maken van zuiver water —> atmosfeer is verzadigd.

Question 63

Hoe verklaar je thermodynamisch het feit dat hoe geconcentreerder de sucroseoplossing is, hoe minder water er verdampt?

Answer 63

De drijfveer van een oplossing om te verdampen is een toename van de entropie = een toename in wanorde.
Hoe meer glucose moleculen er toegevoegd worden, hoe meer wanorde je creëert in het water.
Er gaat dus minder water verdampen omdat je al meer wanorde hebt in uw water in vloeibare toestand door het toevoegen van glucose moleculen.
=> er zal minder verdamping zijn van water, minder dampdruk en dus hoe droger de atmosfeer.

Question 64

Verklaar waarom een GM in amorfe vorm inherent minder stabiel is dan een kristallijn GM + wat is het gevolg hiervan?

Answer 64

Amorfe vormen zijn inherent minder stabiel aangezien ze hogere energietoestand hebben + door hun grotere moleculaire mobiliteit vertonen ze een sterkere chemische reactiviteit en zullen ze sneller chemisch afgebroken worden.

Question 65

Welke vorm van kristal is energetisch het meest gunstig?

Answer 65

Tijdens het bewaren zullen naaldkristallen zich spontaan omvormen tot kubuskristallen aangezien kubuskristallen energetisch gunstiger zijn.

Question 66

Bij welke temperatuur bewaar je best een kristallijn geneesmiddel?

Answer 66

Bij een temperatuur waarbij er kristallisatie opgetreden is: de moleculen zitten in kristallen waardoor we afbraakreacties kunnen vermijden.
Indien ze in oplossing gebracht worden, hebben ze meer beweeglijkheid en meer kans op afbraakreacties.