Fragen Flashcards
Ableitung des Zusatznutzens in den einzelnen Subpopulationen
Frau Wendel–Schrief hat ja bereits in ihrem Eingangsstatement dargelegt, dass im vorliegenden AWG wegen mangelnden Therapieoptionen ein hoher medizinischer Bedarf an neuen wirksamen Therapiealternativen wie Pembrolizumab besteht. Dies gilt insbesondere für Patienten mit dem Biomarkerstatus PD–L1 TPS <50%, also den Niedrig und Nicht–Exprimierern
Diesen Patienten stand vor Zulassung von Pembrolizumab als Kombinationstherapie ausschließlich die Chemotherapie zur Behandlung zur Verfügung. Hierunter überlebten vor Einführung von Pembrolizumab 50% der Patientinnen und Patienten nur 9 Monate.
In der Gesamtschau aller verfügbarer Daten zeigt sich, wie im Dossier dargelegt, eine bisher nicht erreichte große Verbesserung des therapierelevanten Nutzens für Patienten mit dem Biomarkerstatus PD–L1 TPS < 50%. Auch die Patienten mit PD–L1 TPS >/= 50% profitieren.
Insgesamt leiten wir daher einen erheblichen Zusatznutzen für Patienten mit nicht–plattenepithelialer Histologie unabhängig vom PD–L1 Expressionsstatus und bei Patienten mit plattenepithelialer Histologie mit PD–L1 Expressionsstatus < 50% ab.
Für Patienten mit plattenepithelialer Histologie mit PD–L1 Expressionsstatus >/= 50% besteht insgesamt kein Zusatznutzen im indirekten Vergleich zu Pembrolizumab als Monotherapie. Jedoch stellt Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder nab-Paclitaxel in der patientenindividuellen Abwägung eine relevante Therapieoption dar.
Wie würde das Gesamtüberleben analysiert? ITT oder nicht?
Wie Frau Wendel-Schrief bereits im Eingangsstatement gesagt hat: der Kritikpunkt im Dossier der plattenepithelialen Histologie bezieht sich auf ein redaktionelles Versehen, welches wir sehr bedauern.
Die Operationalisierung des Endpunkts entspricht exakt dem vom IQWIG vorgeschlagenen Analyseverfahren:
Also ITT-Analyse mit Zensierung der Patienten zum letzten Beobachtungszeitpunkt oder zum Zeitpunkt des Datenschnitts.
Ich möchte hier noch einmal ganz klar sagen, dass eine Zensierung zum Zeitpunkt des Therapiewechsels nicht erfolgt ist.
Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben sind valide und der Zusatznutzen ist somit bewertbar.
Auf Nachfrage:
Ich möchte noch einmal klarstellen: wir haben die Mortalität gemäß ITT ausgewertet, also mit Zensierung der Patienten zum letzten Beobachtungszeitpunkt oder zum Zeitpunkt des Datenschnitts.
Das entspricht der geforderten Methodik. So steht es auch im klinischen Studienbericht für die Gesamtpopulation. Diese Informationen liegen Ihnen vor.
Darüber hinaus spiegelt sich das auch im nicht-Plattenepithelialer Dossier wieder. Hier ist die Zensierung korrekt wiedergegeben.
Die Analysen zur Mortalität liegen somit korrekt und vollständig vor.
Der Zusatznutzen ist somit bewertbar.
SL: in den Studien sehen wir einen Vorteil für Cisplatin. Sind Cis und Carboplatin gleichwertig? Kann man das so gepoolt auswerten?
Wir haben das im Dossier über entsprechende Subgruppenanalysen Cis-vs. Carboplatin untersucht.
Wir könnten hier keinen Beleg für eine Effektmodifikation beobachten.
Reaktiv, bei Verweis der SLs auf die Publikation:
Im CSR sind leider keine Daten hinsichtlich einer möglichen Interaktion berechnet.
In den Analysen im Dossier könnten wir keinen Beleg für eine Effektmodifikation beobachten.
Danach Stephan Verweis auf SLs
Bei Angriff auf Subgruppeninkonsistenz siehe entsprechende Antwort zu Subgruppen.
EGFR und ALK Testung beim KN189 und KN407
Medizin und MAx Thema
Alle der insgesamt 616 eingeschlossenen Patienten in die Studie KN189 wurden laut Protokoll und Einschlusskriterien im Vorfeld auf eine EGFR Mutation oder ALK Translokation getestet.
Bei 407 Argumentation, dass GBA bestätigt hat, dass es nicht relevant ist.
Paclitaxel und hab-Paclitaxel vergleichbar? Kann man das gepoolt auswerten?
Wir haben das im Dossier über entsprechende Subgruppenanalysen Paclitaxel vs. nab-Paclitaxel untersucht
Wir könnten keinen Beleg für eine Effektmodifikation beobachten.
[Anmerkung: die Pembrolizumab Kombinationstherapie zeigt bei drei Endpunkten ggü. Paclitaxel einen signifikanten Vorteil, der sich ggü. nab-Paclitaxel nicht zeigt. Schmerz, Schlaflosigkeit und Bluthusten]
In der Studie KN407 gab es die Wahl zwischen diesen beiden Wirkstoffen. Hier haben wir eine solche Subgruppenanalyse durchgeführt.
In der Studie KN042 hatten Patienten lediglich die Möglichkeit Paclitaxel zu bekommen. Entsprechend kann das hier nicht untersucht werden. Folglich dann auch nicht beim indirekten Vergleich.
Bei Angriff auf Subgruppendarstellung: siehe Antwort zu Subgruppen.
Wieso haben sie die KN024 für den indirekten Vergleich beim KN407er Dossier nicht berücksichtigt?
Da lediglich eine geringe Anzahl an Patienten aus der Studie KN024 für den indirekten Vergleich geeignet waren (insgesamt 6), wurde diese Studie nicht im indirekten Vergleich berücksichtigt.
Dieses Vorgehen würde uns auch vom IQWiG bestätigt.
Auf Nachfrage:
Beim indirekten Vergleich bei Plattenepithel-Patienten mit einem Biomarkerstatus von >/= 50% wurde aufgrund des Studiendesigns der Studie KN407 Carboplatin in Kombination mit entweder Paclitaxel oder nah-Paclitaxel als Brückenkomparator festgelegt. Das war die in dieser Studie zum Einsatz kommende Chemotherapie.
Deshalb wurde diese Chemotherapie-Option als alleiniger Brückenkomparator gewählt.
Was die KN024 angeht: nur eine geringe Anzahl von Patienten der relevanten Population, also der Population gemäß Prüfarztbefragung erfüllte die Kriterien des indirekten Vergleichs (insgesamt 6).
Die Ergebnisse für diese 6 Patienten wurden im Dossier dargestellt.
Aufgrund dieser geringen Anzahl würde die Studie aber nicht für den indirekten Vergleich berücksichtigt.
Das IQWIG ist diese Vorgehen gefolgt.
Auf Nachfrage zu Gemcitabin:
Der Ausschluss der Patienten die mit Gemcitabin behandelt wurden war bedingt durch das Studiendesign der Studie KN407, die den Brückenkomparator vorgegeben hat. Gemcitabin entspricht nicht dem Brückenkomparator und die Patienten wurden entsprechend aus der Analyse ausgeschlossen.
Auch hier bestätigt das IQWiG dieses Vorgehen.
Angriff auf die Methodikndes ITC und/oder die Vergleichbarkeit der Studien. Brückenkomparator.
Alle im indirekten Vergleich eingeschlossenen Studien erfüllen die Ähnlichkeitssnnahme.
Mögliche strukturelle Unterschiede zwischen den Studien wurden im Dossier diskutiert.
Wir kommen zu dem Schluss, dass keine großen strukturellen Unterschiede zwischen den Studien bestehen. Die Ähnlichkeitsannahme für den indirekten Vergleich wird folglich erfüllt.
Wir freuen uns, dass das IQWIG uns dies in der Nutzenbewertung beider Dossiers bestätigt hat.
[Die Einschätzung zur Heterogenität bei den Metaanalysen erfolgte anhand Cochranes Q und Forest Plots]
Brückenkomparator
In der Studie KN407 stand den Patienten ausschließlich Carboplatin und entweder Paclitaxel oder nab-Paclitaxel zur Verfügung.
Für den indirekten Verrgleich nach Bücher gegenüber Pembrolizumab Monotherapie bei Plattenepithel-Patienten mit dem Biomarkerstatus PD-L1 TPS >/= 50% wurde diese Chemotherapie Option als alleiniger Brückenkomparator gewählt.
Das IQWIG ist diesem Vorgehen gefolgt.
Analoges gilt für die KN189 bei Pemetrexed und entweder Cisplatin oder Carboplatin.
Allgemeinmeine Methodik des Indirekten Vergleichs
Da keine Studien mit einem direkten Vergleich zwischen Pembrolizumab in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie und Pembrolizumab Monotherapie identifiziert werden könnten, würde ein indirekter Vergleich nach Bucher gerechnet.
Nicht-Platte:
Für den indirekten Vergleich standen insgesamt 4 RCT zur Verfügung:
KN189 und KN021G auf der Seite der Pembrolizumab Kombinationstherapie und
KN024 und KN042 auf Seiten der Pembrolizumab Monotherapie
Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Pemetrexed war hier der Brückenkomparator
Plattenepithel:
Für den indirekten Vergleich standen insgesamt 3 Studien zur Verfügung:
Die KN407 auf der Seite der Pembrolizumab Kombinationstherapie und
Die KN024 und KN042 auf der Seite der Pembrolizumab Monotherapie.
Carboplatin in Kombination mit entweder Paclitaxel oder nab-Paclitaxel war hier der Brückenkomparator
Da lediglich Inge Anzahl von Patienten aus der Studie KN024 geeignet waren(insgesamt 6) wurde diese Studie nicht für den indirekten Vergleich berücksichtigt.
Dieses Vorgehen würde uns auch in der Nutzenbewertung des IQWIG bestätigt.
Fragen zu den verwendeten Datenschnitten (insbesondere KN042)
Die Daten im Dossier basieren auf den längsten verfügbaren Datenschnitten, auf denen auch die Zulassung beruht.
Die AMNOG-relevanten Fragestellungen der frühen Nutzenbewertung können mit den im Dossier eingereichten Daten beantwortet werden.
Das sind die aussagekräftigsten Daten für die Nutzenbewertung. Die Ergebnisse haben auch dazu geführt, dass die Therapien umgehend als Empfehlung in die Leitlinien aufgenommen wurden.
Von zukünftigen Datenschnitten ist kein weiterer Informationsgewinn zu erwarten.
Auf Nachfrage
Spätere Datenschnitten liefern aufgrund einer möglichen Folgetherapie bzw. eines Crossovers nicht zwangsläufig aussagekräftigere Daten.
Die AMNOG relevanten Fragestellungen der frühen Nutzenbewertung können mit den im Dossier eingereichten Daten beantwortet werden.
Von zukünftigen Datenschnitten ist kein weiterer Informationsgewinn zu erwarten.
KN042
Beim Datenschnitt der Studie KN042 haben wir den Datenschnitt vom Februar 2018 für die indirekten Vergleiche herangezogen. Die Daten des Datenschnittes sind bereits als aussagekräftig anzusehen und wurden bei der EMA eingereicht. Um dies zu untermauern haben wir ergänzend auch den Datenschnitt vom September 2018 im Anhang der Dossiers dargestellt. Die Ergebnisse bestätigen die Daten vom Februar 2018. sie sind quasi identisch. Dies bestätigt die Auswahl des Datenschnitts vom Februar 2018 für den indirekten Vergleich.
Zeit seit initialer Diagnose der Erkrankung
Die Charakteristika der Studien wurden im Dossier dargelegt und diskutiert.
Hier ist ganz klar zu sehen, dass die Studien eine hinreichende Ähnlichkeit in ihren strukturellen Merkmalen und in den Patientencharakteristika aufweisen.
Die Ähnlichkeitsannahme für den indirekten Vergleich ist somit erfüllt.
Dies würde uns in der Nutzenbewertung auch vom IQWIG bestätigt.
Frage zur Lebensqualität. Wieso wurde keine Lebensqualität vorgelegt?
Für die Patientenpopulation mit nicht-Plattenepithelialer Histologie wurde sowohl beim direkten Vergleich der Studie KN189, als auch beim indirekten Vergleich der Studien KN189 vs. KN024 Daten zur Lebensqualität vorgelegt.
Für die Population mit Plattenepithelialer Histologie wurden beim direkten Vergleich bei Patienten mit Biomarkerstatus <50% Daten aus der Studie KN407 zur Lebensqualität vorgelegt.
Beim indirekten Vergleich bei Patienten mit Biomarkerstatus >/= 50% konnten wir keine Lebensqualitäts Daten vorlegen. Das war bedingt durch das Studiendesign der Studie KN042
Uns würden die Daten zur Folgetherapie interessieren. Die Anzahl der Patienten im Dossier die eine Folgetherapie gemäß TTST bekommen haben entspricht nicht der Anzahl im klinischen Studienbericht. Wie erklären sie das?
• Es gibt 2 Gründe warum die Zahlen die beim TTST im Dossier berichtet werden von den Folgetherapien in den Studienberichten abweichen
1. Im CSR wurden die Daten der Gesamtstudienpopulation berichtet. Für dieses Dossier sind die Patienten, die gemäß Prüfarztbefragung eingeschlossen wurden relevant. Das sind andere Zahlen.
2. In den Folgetherapien aus dem klinischen Studienbericht sind die Wechsler auf eine Pembrolizumab Monotherapie nicht berücksichtigt.
• Die Zahlen aus dem CSR können aber als Näherung gesehen und angenommen werden. Wir haben ein vollständiges Dossier eingereicht.
Nachfrage: aber warum nicht transparent dargestellt.
• Die Zahlen aus dem CSR stellen eine hinreichende Näherung dar.
• Deswegen haben wir uns entschieden die Folgether. im Dossier nicht noch einmal separat auszuwerten.
• Wir haben ein vollständiges Dossier eingereicht.
Inkonsistenz Subgruppen
• Die Darstellung von Subgruppen erfolgte grundsätzlich gemäß Anforderungen der Formatvorlage.
• Es wurden jeweils die Subgruppenanalysen durchgeführt, die im jeweiligen Studienprotokoll für die primären Endpunkte präspezifiziert waren.
• Diese wurden erweitert um die üblichen untersuchten Subgruppen, wie Alter, Geschlecht,
Krankheitsschwere und Region.
- Für alle weiteren nicht primären Endpunkte wurden mindestens die üblichen Subgruppen wie Alter, geschlecht, Krankheitsschwere und Region ausgewertet
- Somit liegen vollständige Subgruppenanalysen im Dossier vor
Fall Back
• Primärer EP aus den Studien im Dossier OS
• Für alle weiteren wurden mindestens die üblichen Subgruppen wie Alter, geschlecht, Krankheitsschwere und Region ausgewertet
• Für einige nicht-primäre Endpunkte wurde auf Subgruppen wie Hautfarbe und Region Ostasien vs.
nicht-Ostasien verzichtet, da diese Subgruppen für diese Endpunkte nicht präspezifiziert
• Somit liegen vollständige Subgruppenanalysen im Dossier vor
Diskrepanzen zu Behandlungsdauern. Was würde hier angesehen?
• Die Angabe zur medianen Behandlungsdauer Dossier berücksichtigt im Kontrollarm die Patienten nur bis zum Progress.
Das bedeutet, dass die Patienten die nach Beendigung der Chemotherapie weiterhin mit Placebo behandelt wurden in der Behandlungsdauer mit berücksichtigt wurden bis sie die Therapie beendeten.
Nach Progress waren die Patienten für die Auswertung der Behandlungsdauer ausgeschlossen. Das gilt auch für Patienten die eine anschließende Folgetherapie bekamen.
Sensitivitätsanalysen für Gesamtüberleben sind nicht relevant. Warum dargestellt?
- Sie sprechen hier die RPFST und Two-Stage Analysen für das Gesamtüberleben an?
- Im Rahmen der Studien der Dossiers waren bei bestätigter Krankheitsprogression und entsprechender Eignung Therapiewechsel aus dem Kontrollarm auf eine Pembrolizumab-Monotherapie möglich.
- Die in Modul 4B und C berichteten Sensitivitätsanalysen zur Adjustierung des Therapiewechsels bestätigen den Effekt der ITT-Analyse und sind für die Interpretation der Ergebnisse eine sinnvolle Ergänzung
