fiziopatologia insuficientei hepatice Flashcards
mecanismele apoptozei hepatocitare
1.Fas/CD95
-receptor proapoptotic
-codat de gena TNFRSF6( tumor necrosis factor receptor superfamily member 6)
-dupa atasarea ligandului , cpx TNF-R se internalizeaza si fixeaza FADD
-FADD permite legarea caspazei 8 si activarea acesteia-declansarea cascadei caspazelor cu degradarea membranelor celulare si moartea celulei
- JAK -kinaza lui Janus /just another kinase
-2 domenii in oglinda -tirozinkinazic si inhibitor al domeniului tirozinkinazic
-legarea JAK de R citokinici membranari determina activarea de factori transcriptionali citoplasmatici cu roluri diferite in functie de domeniul activ al JAK
a) protectori -cresc sinteza de IGF 1 ( mecanism similar cu STH-ul)
b) apoptotici - stimuleaza sinteza de proteine proapoptotice din clasa bcl , cresc Cit C citoplasmatic, se leaga de RIP 3 al RE , determinand eliberarea de Ca, creste eliberarea Cit C
!!!Atingerea unui nivel prag de cit C determina activarea cascadei caspazelor si moartea celulei
3.Proteinele bcl
-codate la nivelul cz 14 si 18 ( translocatii/mutatii la acest nivel incriminate in patologii neoplazice)
-proteine proapoptotice-Bax, Bak, Bid, Bim, Bad -induc cresterea Ca si Cit C in citosol( poreaza membrana externa mitocondriala ) cu activarea secundara a caspazelor
-proteine antiapoptotice-bcl-2, Bcl-xl, Mcl-1, CED-9, Bfl-1, A1- stabilizeaza membrana mitocondriala si blocheaza eliberarea de Cit C si activarea caspazelor
Caspazele - grup de enzime
intracelulare cu structură
cisteinică, care au ca rol
distrugerea unor proteine
esentiale celulare, ducând la
moarte celulară programată
(apoptoză)
Caspazele iniţiatoare (8, 9) sunt
activate prin stimuli pro-apoptotici si activeaza caspazele efectorii (3, 6, 7), care produc apoptoza celulara prin: porarea
membranei celulare, porare
mitocondriala, instabilitate a
membranei lizozomale
consecintele inflamatiei hepatice
1.Declansarea apoptozei hepatocitare( Fas-TNF, JAK, CitC)
2.Activarea celulelor stelate cu diferentierea in miofibroblaste
(DAMPs- damage associated mollecular pattern activeaza TLR4 -receptori toll-like)
-cresterea sintezei de matrice fibroasa
-largirea spatiilor Disse urmata de:
-reducerea schimburilor cu capilarul sinusoid
-comprimarea sinusoidelor hepatice cu hipertensiune portala sinusoidala
3.Stimularea diferentierii celulare(IL6) prin activarea JAK si MAPkinazei ( cu aparitia de noduli de regenerare)
clasificarea insuficientei hepatice
1.insuficienta hepatica acuta(IHA)
2.insuficienta hepatica cronica(IHC)
I. Insuficienta hepatică acută
Cauzele IHA
1. formele fulminante ale hepatitelor acute, cu necroză hepatocitară
- HAV cu virusuri hepatitice A, B (±D), C etc.
- HAV cu alte tipuri de virusuri (herpetic, citomegalic, Epstein-Barr)
- hepatite acute toxice
- paracetamol
- antiinflamatoare-antireumatice (indometacin, fenilbutazonă, săruri de aur)
- antibiotice (penicilină, rifampicină, tetraciclină)
- anticonvulsivante (fenobarbital)
- citostatice (leukeran, metotrexat)
- tetraclorura de carbon
- intoxicatia cu ciuperci (Amanita phalloides) - necroze hepatice induse de hipoxie
- stări de soc
- sindromul Budd-Chiari
- sindromul Reye (deficit in oxidarea acizilor grasi - de acilCoA dehidrogenaza)
II. Insuficienta hepatică cronică
IHC apare în evolutia hepatopatiilor cronice active, mai
frecvent a cirozei hepatice, sau în cursul evolutiei unor
tumori maligne hepatice, primitive sau secundare.
Ciroza hepatică (CH)
- principala cauză de insuficientă hepatocelulară cronică.
- distrugerea în diferite grade a masei hepatocitare,
- aparitia de benzi de tesut fibros si nodulilor de regenerare
- dezorganizarea arhitecturii normale a lobulului hepatic,
- lezarea retelei vasculare hepatice, cu aparitia
hipertensiunii portale (HTP)
Etiologie
- consumul cronic de alcool;
- cauzele infectioase: virusurile hepatitice, sifilisul congenital,
paraziti;
- medicamente si toxice;
- hepatita cronică autoimună activă;
- ciroza biliară
- ciroza biliară primitivă;
- ciroza biliară secundară: stenoza canaliculelor biliare, scleroza
colangitică, atrezia biliară, tumorile tractului biliar, fibroza
chistică;
- ciroza nutritională (steatoza hepatică din malnutritia
proteincalorică);
- congestia hepatică cronică: sindromul Budd-Chiari, insuficienta
cardiacă dreaptă, pericardita constrictivă;
- boli metabolice determinate genetic: hemocromatoza, boala
Wilson, deficitul de α1-antitripsină, galactozemia, glicogenoze;
- cauze criptogenice.
Tulburări fiziopatologice în IH
- decompensarea parenchimatoasă (sindromul de
insuficientă hepatocelulară), care poate apare, atât în
formele acute, cât si în cele conice ale insuficientei
hepatice; - decompensarea vasculară (sindromul de
hipertensiune portală), care apare în insuficienta
hepatică cronică; - alte tulburări fiziopatologice.
tulburarile metabolice si nutritionale in insuficienta hepatica ( metab proteic, lipidic, glucidic )
Tulburările metabolismului proteic
- reducerea sintezei proteice hepatice (albumină, factori de
coagulare, enzime, apoproteine etc.), manifestată la nivel
plasmatic prin hipoproteinemie (în special hipoalbuminemie). - hiperamino-acidemie – catabolism proteic secundar crescut scăderii sintezelor proteice , asociat cu scăderea utilizării
aminoacizilor în procesul de sinteză proteică hepatica. - reducerea aportului proteic datorită inapetentei
- pierderile proteice intestinale datorită sindromului de malabsorbtie (secundar stazei venoase în teritoriul port).
- reducerea progresivă a masei musculare.
- Tulburările metabolismului glucidic
Insuficienta hepatocitară duce la o utilizare scăzută a
glucozei, explicată prin:
*- scăderea aportului hepatic de glucoză prin vena
portă;
*- scăderea pătrunderii glucozei în hepatocit;
*- scăderea capacitătii de metabolizare a glucozei.
Tulburările metabolismului lipidic
- Acizii grasi (AG) si trigliceridele (TG)
- AG hepatici:
- provin din tesutul adipos, dietă sau sunt sintetizati de novo
intrahepatocitar - pot fi transformati în TG, esterificati cu colesterol, introdusi în
structura fosfolipidelor sau oxidati la CO2 sau corpi cetonici. - cresterea nivelului plasmatic al AG se datorează intensificării lipolizei
periferice la nivelul tesutului adipos, ca efect al hipercorticismului si al
excesului de glucagon. - TG sintetizate în ficat (TG endogene) sunt transportate plasmatic sub
formă de lipoproteine (VLDL).
tulburarile echilibrului hidro-electrolitic in insuficienta hepatica
◼ Hiperhidratare normotonă - retentia renală de apă si sodiu în
proportii echivalente din cauza hiperaldosteronismului secundar si
excesului de ADH (insuficientă catabolizare prin insuficientă
hepatocelulară).
◼ Hiperhidratarea extracelulară normotonă favorizează aparitia
edemelor si ascitei, prin cresterea presiunii hidrostatice în capilare.
◼ Scaderea sintezei proteice in IH avansate cu scaderea presiunii
coloidosmotice accentueaza migrarea apei in intersitiu cu aparitia
edemelor si ascitei
◼ Prezenta edemelor si ascitei la pacientii cu hepatita cronica
decompensata se asociaza cu un volum sangvin total (VST) scazut
chiar în conditiile cresterii cantitătii totale de apă din organism.
◼ Prezenta stazei sangvine portale in cotextul hipertensiunii portale
se asociaza cu un volum sanguin circulator eficace (VSCE) redus.
◼ Scăderea VSCE determină reflex (prin stimularea
voloreceptorilor sinocarotidieni) stimulare simpatoadrenergică dar si
o stimulare directă a secretiei de renină. Secretia de renină este
stimulată si de scăderea fluxului sanguin renal (prin
vasoconstrictie adrenergică si prin reducerea VSCE).
Intensificarea activitătii sistemului renină-angiotensină-aldosteron
contribuie la reabsorbtie hidro-salina, cu crestere de presiune
hidrostatica care in conditiile unei presiuni coloid-osmotice
insuficiente va determina întretinerea si agravarea edemelor si ascitei.
◼ Cantitatea totală a sodiului din organism poate fi crescută
(hipernatremie), prin hiperaldosteronism secundar. Uneori, poate
apărea hiponatremia prin:
- regim hiposodat;
- tratament intensiv cu diuretice la pacienti cu edeme si ascită;
- aport crescut (oral sau parenteral) de lichide hipotone (cu
hiponatremie relativă, prin efect dilutional) si secundar
hiperhidratare intracelulară (hiperhidratare globală).
◼ Hiperhidratare normotonă - retentia renală de apă si sodiu în
proportii echivalente din cauza hiperaldosteronismului secundar si
excesului de ADH (insuficientă catabolizare prin insuficientă
hepatocelulară).
◼ Hiperhidratarea extracelulară normotonă favorizează aparitia
edemelor si ascitei, prin cresterea presiunii hidrostatice în capilare.
◼ Scaderea sintezei proteice in IH avansate cu scaderea presiunii
coloidosmotice accentueaza migrarea apei in intersitiu cu aparitia
edemelor si ascitei
◼ Prezenta edemelor si ascitei la pacientii cu hepatita cronica
decompensata se asociaza cu un volum sangvin total (VST) scazut
chiar în conditiile cresterii cantitătii totale de apă din organism.
◼ Prezenta stazei sangvine portale in cotextul hipertensiunii portale
se asociaza cu un volum sanguin circulator eficace (VSCE) redus.
◼ Scăderea VSCE determină reflex (prin stimularea
voloreceptorilor sinocarotidieni) stimulare simpatoadrenergică dar si
o stimulare directă a secretiei de renină. Secretia de renină este
stimulată si de scăderea fluxului sanguin renal (prin
vasoconstrictie adrenergică si prin reducerea VSCE).
Intensificarea activitătii sistemului renină-angiotensină-aldosteron
contribuie la reabsorbtie hidro-salina, cu crestere de presiune
hidrostatica care in conditiile unei presiuni coloid-osmotice
insuficiente va determina întretinerea si agravarea edemelor si ascitei.
◼ Cantitatea totală a sodiului din organism poate fi crescută
(hipernatremie), prin hiperaldosteronism secundar. Uneori, poate
apărea hiponatremia prin:
- regim hiposodat;
- tratament intensiv cu diuretice la pacienti cu edeme si ascită;
- aport crescut (oral sau parenteral) de lichide hipotone (cu
hiponatremie relativă, prin efect dilutional) si secundar
hiperhidratare intracelulară (hiperhidratare globală).
tulburarile echilibrului acido-bazic in insuficienta hepatica
Tulburările echilibrului acido-bazic
- Alcaloza metabolică apare în contextul hiperaldosteronismului
secundar din IHC, ce stimulează la nivelul tubilor renali contorti
si distali reabsorbtia de sodiu si bicarbonat, la schimb cu
eliminarea ionilor de hidrogen (alcaloză metabolică) si potasiu
(hipopotasemie). - Hipopotasemia accentuează alcaloza metabolică prin activarea
sistemelor tampon celulare (K iese din celule, la schimb cu H). - Alcaloza respiratorie din IHC este caracterizată prin scăderea
concentratiei plasmatice a acidului carbonic si se produce prin
hiperventilatie. Reducerea amplitudinii miscărilor respiratorii
(disfunctie ventilatorie de tip restrictiv) din cauza ascitei si
revărsatelor pleurale, precum si aparitia sunturilor vasculare
intrapulmonare dreapta-stanga determină stimularea hipoxică
a centrilor respiratori.
Acidoză mixtă (respiratorie si metabolică) – in formele severe de IH prin:
- hipoventilatie alveolară generalizată (cu acidoză respiratorie), datorită
deprimării activitătii centrului respirator prin intoxicatia amoniacală a
sistemului nervos central; - acumulare de acid lactic (acidoză metabolică), datorită scăderii utilizării
lactatului în gluconeogeneză (scăderea masei de hepatocite functionale si
hipoxia hepatică indusă de afectarea circulatiei intrahepatice); - instalarea sindromului hepatorenal cu scăderea secretiei tubulare a H, a
amoniogenezei renale, precum si a reabsorbtiei renale a bicarbonatului (cu
acidoză metabolică); - cresterea productiei de corpi cetonici datorită excesului de AGL rezultati din
intensificarea lipolizei periferice. Din β-oxidarea AGL rezultă cantităti mari de
acetil-CoA, care, în conditii de hipoxie hepatică, nu poate fi folosită în ciclul
Krebs; în aceste conditii, predomină calea cetogenezei.
Efecte nefavorabile:
- scade tonusul vascular;
- deprimă contractilitatea miocardică;
- favorizează aparitia hiperpotasemiei (prin activitatea sistemelor tampon
celulare);
- inhibă sisteme enzimatice, inclusiv neuronale (rol în aparitia encefalopatiei).
deficitul vitaminic la pacientii cu insuficienta hepatica
La pacientii cu afectiuni hepatice severe poate aparea un deficit de
vitamina K, explicat prin:
- malnutritie;
- administrarea de antibiotice cu spectru larg ce determină
distrugerea florei bacteriene intestinale (sursă endogenă de
vitamina K);
- malabsorbtie lipidică prin deficit de săruri biliare la pacienti cu
colestază si secundar hipertensiunii portale cu staza in teritoriul intestinal.
- Deficitul vitaminic
În IH apare relativ frecvent scăderea nivelului plasmatic al vitaminelor liposolubile si
hidrosolubile
Deficitul vitaminelor liposolubile (A, D, E, K) - se datorează scăderii absorbtiei
intestinale a lipidelor, secundară stazei portale si reducerii excretiei biliare.
Deficitul vitaminelor hidrosolubile (B1, B2, B6, B12) se datorează:
- scăderii absorbtiei intestinale (secundară stazei portale);
- reducerii masei de hepatocite, cu reducerea depozitelor hepatice (B2, B6, B12,
acid folic) si deficit de activare (B6, D, K).
Deficitul vitaminic determină manifestări frecvent întâlnite la pacienti cu IH:
- uscăciunea tegumentelor si mucoaselor prin deficit de vitamina A;
- manifestări hemoragice prin deficit de vitamina K;
- anemie macrocitară / megaloblastică prin deficit de vitamina B12 si acid folic;
- osteoporoză/osteopenie prin deficit de vitamina D.
tulburarile endocrine in insuficienta hepatica
II. Tulburările endocrine
◼ La nivelul ficatului are loc inactivarea unor hormoni,
astfel încât, insuficienta hepatocitară cronică se
caracterizează prin aparitia unor disfunctii hormonale.
- Scăderea inactivării hepatice a aldosteronului
◼ Hiperaldosteronismul secundar ce apare la pacienti cu
afectiuni hepatice cronice poate fi explicat prin:
- scăderea inactivării aldosteronului la nivel hepatocitar;
- activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron datorită
scăderii fluxului sangvin renal la pacienti cu ciroză
hepatică si hipertensiune portală.
- hipertensiunea portală determină scăderea întoarcerii venoase la
nivelul cordului drept si scăderea debitului cardiac. - edemele, ascita determină scăderea VSCE.
- debitul cardiac redus si VSCE redus determina activarea
sistemului simpatoadrenergic cu vasoconstrictie periferică si
redistribuirea circulatiei sanguine spre organele vitale. - centralizarea circulatiei duce la vasoconstrictie renală, cu scăderea
fluxului sangvin renal si posibilitatea aparitiei sindromului
hepato-renal.
◼ Hiperaldosteronismul determină tulburări hidroelectrolitice, cu
retentie hidrosalină (edeme sistemice si ascită), cresterea eliminării
renale de K si hipopotasemie, precum si secretie tubulară crescută
de ioni de H (cu cresterea sintezei de NH3) si alcaloză metabolică.
- Scăderea inactivării hepatice a cortizolului
◼ scăderea catabolizării hepatice si tratamentele prelungite cu corticoizi
determina cresterea nivelului plasmatic al acestora.
◼ Hipercorticismul se manifestă rar clinic, cel mai frecvent apar
tulburările metabolice caracteristice excesului de glucocorticoizi:
stimularea lipolizei periferice si a catabolismului proteic,
stimularea glicogenolizei si gluconeogenezei hepatice.
◼ Scăderea inactivării hepatice a cortizolului, cu aparitia
hipercortizolemiei, determină în timp scăderea sintezei de ACTH la
nivelul hipofizei. Stimularea redusă a corticosuprarenalei duce la
atrofia zonei fasciculate, cu scăderea secretiei de cortizol si
hipocortizolemie in fazele tardive (insuficientă corticosuprarenală).
- Scăderea inactivării hormonilor sexuali
◼ scade catabolizarea hepatică a androgenilor si estrogenilor.
Testosteronul nu se acumulează, el fiind transformat în estradiol la
nivelul tesuturilor periferice (în special tesuturile muscular si
adipos) si la nivelul corticosuprarenalei.
◼ Deficitul de catabolizare hepatică a hormonilor sexuali determină
acumulare plasmatică de estrogeni, la ambele sexe.
Hiperestrogenismul apare si datorită scăderii eliminării biliare a
estrogenilor (explicată prin colestaza apărută în insuficienta
hepatică).
◼ Testosteronul este metabolizat la 17-OH-steroizi, excretati prin
urină sub formă de produsi sulfatati conjugati. Estrogenii
(estradiolul) sunt transformati în estriol si estronă si apoi conjugati
cu acid glucuronic sau sulfat.
La pacienti cu insuficientă hepatocitară, tulburările metabolismului estrogenilor si
a testosteronului determina:
- aparitia de stelute vasculare;
- pierderea pilozitătii axilare si pubiene;
- eritemul palmo-plantar;
- scăderea libidoului;
- hipotensiune (prin efect vasodilatator al estrogenilor, cu reducerea rezistentei
vasculare periferice) si tahicardie reflexă, cu cresterea debitului sistolic si a
vitezei de circulatie a sângelui (sindrom circulator hiperkinetic explicat si prin
existenta sunturilor porto-cave);
La femei cu insuficientă hepatocitară si hiperestrogenism pot apare tulburări ale
ciclului menstrual, iar la bărbati pot apare ginecomastie, impotentă, atrofia testiculară.
La pacienti cu ciroză alcoolică si hipertensiune portală, suntarea porto-sistemică a
testosteronului si androstendionei poate explica aparitia ginecomastiei, prin
transformarea periferică a acestor substante în estradiol si estronă.
În consumul cronic de alcool, efectul de “feminizare” poate fi explicat si prin
efectele toxice directe ale alcoolului asupra axei gonado-pituitaro-
hipotalamice, cu reducerea globală a testosteronului seric.
- Excesul de glucagon si insulină
◼ stimularea adrenergică îndelungată (apărută reflex ca urmare a
tendintei de scădere a VSCE) a celulelor α-pancreatice determină
aparitia unui exces plasmatic de glucagon. Hiperglucagonemia duce
la stimularea lipolizei periferice, la hipercatabolism proteic,
precum si la intensificarea glicogenolizei si neoglucogenezei
(hiperglicemia din fazele initiale ale insuficientei hepatocitare
cronice).
◼ Hiperglicemia caracteristică fazelor initiale ale insuficientei
hepatocitare cronice explică stimularea celulelor β-pancreatice, cu
aparitia hiperinsulinemiei. Datorită unui nivel plasmatic crescut al
hormonilor cu efect antagonist insulinei (glucocorticoizi, cortizol
etc.), apare o rezistentă tisulară crescută la actiunea insulinei, chiar în
conditiile unui exces de insulină plasmatică.
sdr hemoragic in insuficienta hepatica
III. Sindromul hemoragic
Mecanismele fiziopatologice implicate în tulburarea hemostazei si fibrinolizei
- Scăderea capacitătii de sinteză proteică la nivelul ficatului determină
scăderea sintezei factorilor plasmatici ai coagulării vitamina K-
dependenti (II, VII, IX, X) si vitamino K-independenti (I, V,
XII).
* Deficitul de vitamina K
* Trombocitopenia apare ca efect al splenomegaliei si
hipersplenismului, în conditiile hipertensiunii portale.
- Hiperfibrinoliza primară secundar scaderii ratei de metabolizare
hepatică a activatorilor tisulari ai plasminogenului si scăderii
capacitătii de sinteză a inactivatorilor fibrinolizei (α1-antitripsina,
α2-antiplasmina, α2-macroglobulina).
◼ Excesul de plasmină are efect litic asupra unor factori plasmatici
ai coagulării (I, II, V, VIII), cu agravarea coagulopatiei, iar
produsii de degradare a fibrinei (fibrinopeptizii) inhibă trombina,
cu afectarea suplimentară a procesului de coagulare.
- Hiperfibrinoliza secundară si coagularea intravasculară diseminată (CID) -
hiperactivarea procesului de coagulare (cu caracter sistemic) ca
urmare a leziunilor endoteliale întinse secundar agresiunii
endotoxinelor bacteriene intestinale în exces (datorită sunturilor
porto-cave si scăderii functiei antitoxice a ficatului) cu aparitia de
procese trombotice urmate de fenomene hemoragice induse de
consumul factorilor de coagulare si trombocitelor.
◼ Hiperactivarea initiala a procesului de coagulare poate apare ca urmare a
deficitului de sinteză a anticoagulantilor proteici naturali (antitrombina III,
proteina C, proteina S).
◼ Aparitia leziunilor endoteliale întinse duce la stimularea fenomenului de
aderare trombocitară, cu aparitia trombocitopeniei (explicată si prin
splenomegalia si hipersplenismul secundare HTP).
◼ Scăderea nivelului plasmatic al factorilor coagulării, din cauza consumului
exagerat de factori (coagulopatie de consum), în conditiile unui ficat
insuficient, duce la aparitia sângerărilor (agravate de trombocitopenie si
hiperfibrinoliză).
◼ În CID, hiperfibrinoliza secundară este declansată de eliberarea din leziunile
endoteliale a unor cantităti mari de activator tisular al plasminogenului si de
activarea plasminogenului de catre fibrina produsa in faza initiala de
coagulare.
- Ruperea varicelor esofagiene si/sau gastrice apare ca urmare a cresterii suplimentare
a presiunii în vena portă, după o masă bogată sau după un efort fizic. - hemoragia digestivă superioară se poate complica prin soc hipovolemic sau
poate precipita instalarea encefalopatiei portale.
deficitul functiei de detoxifiere hepatica
IV. Deficitul functiei de detoxifiere
◼ Functia antitoxică a ficatului este asigurată de hepatocite, macrofage si celule
Kupffer.
La pacienti cu insuficientă hepatocitară cronică pot apare tulburări în functia de
detoxifiere, explicate prin:
- reducerea numărului de hepatocite functionale;
- scăderea capacitătii de detoxifiere a hepatocitelor restante;
- aparitia sunturilor portocave functionale;
- hipoalbuminemia care permite medicamentelor (legate în mod normal de
albumine) să fie prezente în concentratii crescute, sub formă nelegată, în
plasmă si intracelular, cu posibilitatea cresterii activitătii farmacologice a
acestora;
- hemodinamica intrahepatică alterată (prin modificarea arhitecturii normale a
ficatului) care duce la scăderea clearance-ului hepatic pentru diferite substante.
◼ Sediul majoritătii proceselor de detoxifiere este reprezentat de
reticulul endoplasmic hepatocitar, în special prin reactii de oxidare si
glucuronoconjugare. În insuficienta hepatică sunt afectate ambele
procese, consecintele fiind tulburarea metabolizării de
medicamente, compusi toxici (fenoli, indoli, scatoli, aminoacizi
aromatici, amoniac), hormoni.
◼ sunturile porto-cave permit ocolirea macrofagelor hepatice de
către endotoxine si bacterii gram-negative absorbite la nivelul
intestinului, astfel încât, acestea ajung în circulatia generală si
determină endotoxinemie sau bacteriemie.
Alterarea metabolizării medicamentelor în insuficienta
hepatică
Clearance-ul hepatic al unui medicament depinde de:
- fluxul sanguin hepatic;
- capacitatea de legare de proteine;
- capacitatea intrinsecă a ficatului de a elimina medicamentul
respectiv.
Rolul ficatului în metabolizarea medicamentelor si a hormonilor
endogeni depinde de:
◼ - sistemele enzimatice implicate în transformările biochimice ale
acestor produsi;
◼ - efectul de “primă trecere” (prin vena portă) a fluxului sanguin
provenit de la nivelul tractului gastrointestinal.
La nivelul ficatului, există două tipuri de reactii.
- Reactiile fazei I
◼ modificări chimice ale grupelor reactive din compozitia
substantelor supuse procesului de detoxifiere hepatică, prin
procese de oxidare, reducere, hidroxilare, sulfoxidare, dezaminare,
dezalchilare sau metilare.
◼ Aceste procese sunt realizate de sisteme enzimatice hepatocitare:
- oxidazele cu functie mixtă, citocromii B5 si P 450 (microzomal);
- glutation S-aciltransferazele (citoplasmatice).
Enzimele responsabile pentru reactiile fazei I, în special cele care implică
functionarea sistemului Citocromului P 450, pot fi:
* induse de: etanol, barbiturice, haloperidol, glutetimida;
* inhibate de: cloramfenicol, cimetidina, disulfiram, allopurinol, etanol.
Administrarea concomitentă a două substante metabolizate de aceeasi enzimă
microzomală poate determina potentarea sau scăderea eficacitătii
farmacologice a ambelor substante sau a uneia dintre ele.
Reactiile biochimice ale fazei I au ca rezultat:
- inactivarea unor medicamente (barbiturice, benzodiazepinice) sau a altor
produsi;
- activarea unor produsi
- cortizonul este activat la cortizol (mai activ decât cortizonul);
- prednisonul este activat la prednisolon (mai activ decât prednisonul)
- imipramina (agent depresiv) este transformată în dimetilimipramină (agent
antidepresiv);
- transformarea unui compus netoxic într-unul toxic
- izoniazida;
- acetaminofenul;
- Reactiile fazei a II-a
◼ pot urma reactiilor fazei I sau pot fi independente.
◼ implică transformarea substantelor lipofile în derivati hidrosolubili, prin
glucuronoconjugare (catalizată de UDP (uridin-difosfat)–glucuroniltransferazele
de la nivel microzomal), cu formare de derivati glucuronid, sulfat, acetil,
taurin sau glicin, care se excretă prin bilă sau urină.
◼ substantele conjugate sunt mai solubile în apă decât compusii de origine si
sunt inactive din punct de vedere farmacologic.
◼ La pacienti cu insuficientă hepatocitară, scăderea functiilor enzimelor
microzomale, duce la scăderea ratei de inactivare si eliminare a medicamentelor,
precum si a altor produsi:
- anticonvulsivante (fenitoin, fenobarbital);
- antiinflamatoare (acetaminofen, fenilbutazonă, glucocorticoizi etc.);
- tranchilizante;
- substante cardioactive (lidocaină, chinidină, propranolol);
- antibiotice (cloramfenicol, tetraciclină, clindamicină, rifampicină, trimetoprim
etc.).
◼ Scăderea ratei de inactivare si eliminare a medicamentelor, la pacienti cu
insuficientă hepatocitară, duce la necesitatea reducerii dozelor si la reducerea
intervalului dintre nivelurile plasmatice terapeutice si cele toxice.
◼ Pot apare modificări ale efectelor farmacologice ale medicamentelor -
exemplu este cresterea sensibilitătii sistemului nervos central la opiacee si alte sedative.
(în bolile hepatice cronice apare coma hepatică precipitată de administrarea de
benzodiazepine)
◼ Este dificil de stabilit dacă la pacienti cu insuficientă hepatocitară starea de
agitatie, confuzia si comportamentul irational sunt datorate encefalopatiei hepatice
sau administrării benzodiazepinelor, opiaceelor, precum si a altor substante cu efect
depresor la nivelul sistemului nervos central.
◼ Mecanismele prin care diferite substante exercită un efect hepatotoxic pot implica
utilizarea unor căi metabolice comune responsabile pentru detoxifierea normală a
medicamentelor. Un exemplu este mecanismul hepatotoxicitătii
acetaminofenului.
Acetaminofenul este metabolizat si detoxifiat hepatic de sistemul enzimatic de
oxidaze cu functie mixtă. Unul dintre produsii intermediari este un radical
liber activ (metabolitul N-acetilimidochinonă) care poate inactiva numeroase
enzime si proteine prin legarea lui (ireversibilă) de grupările sulfhidril ale
acestora.
◼ În conditii normale, această interactiune poate fi evitată în prezenta
glutationului redus. În prezenta unor cantităti excesive de radicali liberi de
acetaminofen, glutationul hepatocitar este consumat, iar excesul de radicali
liberi poate duce la inactivarea proteinelor celulare, cu necroză hepatocitară.
◼ În caz de supradozare a acetaminofenului, administrarea precoce de grupări
sulfhidril, sub formă de N-acetilcisteină, poate preveni lezarea hepatică.
sdr icteric in insuficienta hepatica
V. Sindromul icteric
◼ tulburarea eliminării bilei, începând de la nivelul hepatocitului si până la
nivelul duodenului, cu încetinirea sau oprirea fluxului biliar si cresterea în
circulatie a componentelor bilei (bilirubină, săruri biliare, colesterol liber etc.).
Manifestare clinică principala - icterul.
Cauze de producere a icterului în insuficienta hepatică sunt:
- hemoliză crescuta prin splenomegalie si hipersplenism, cu cresterea bilirubinei indirecte;
- defectele de captare a bilirubinei neconjugate;
- defecte ale transportului intrahepatocitar al bilirubinei indirecte;
- defecte de conjugare a bilirubinei indirecte (deficit de UDP–glucuroniltransferaze);
- obstructia căilor biliare intrahepatice (sdr icteric survine prin colestaza).
Mecanismele fiziopatologice ale sindromului de colestază sunt dependente de
tipul agentului etiologic al bolii si constau in obstructia cailor biliare intra sau
extrahepatice sau scaderea peristaltismului acestora prin proces inflamator si
edem parietal, obstructie prin obstacol intrinsec/intralumenal (calcul sau
proces tumoral) sau obstructie prin compresie extrinseca (tumori, adenopatii,
chisturi).
Consecintele colestazei:
- malabsorbtia lipidelor, cu steatoree;
- deficitul de absorbtie a vitaminelor liposolubile (A, D, E, K);
- infectii biliare - favorizate de staza biliară;
- modificări de culoare ale urinei si materiilor fecale;
- prurit;
- sindromul icteric – la o valoare a bilirubinei totale serice de peste 2,5-3 mg/dl.
Sindromul icteric din insuficienta hepatică se datorează în principal colestazei
care permite trecerea bilirubinei directe (bilirubină conjugată) în sânge, fie la
nivelul polului sanguin al hepatocitului, fie prin comunicări anormale între
canaliculele biliare si sinusoidele hepatice, în contextul procesului de
remaniere fibroasă hepatică.
decompensarea vasculara in insuficienta hepatica
Decompensarea vasculara
◼ secundara distructiilor hepatocitare si remanierilor citoarhitectonice
secundare
◼ HTP explică formarea ascitei, deschiderea sunturilor porto-sistemice
care poate induce hemoragii digestive superioare (HDS), modificări
cardio-hemodinamice si encefalopatie hepatică.
Există o relatie strânsă între decompensarea parenchimatoasă si decompensarea
vasculară:
- decompensarea parenchimatoasă determină decompensare vasculară si
ambele tulburări fiziopatologice induc encefalopatia hepatică;
- decompensarea vasculară reprezintă poate agrava decompensarea
parenchimatoasă, la rândul ei factor ce agravează decompensarea
vasculară;
ascita si mecanismele cu rol in aparitia ascitei
Ascita
◼ acumulare excesivă de lichid la nivelul cavitătii peritoneale. Evenimentul care
declansează această acumulare lichidiană nu a fost clar precizat.
Există trei teorii care încearcă să explice patogenia ascitei.
a. Teoria “umplerii deficitare” - sechestrarea crescută de lichid la nivelul
patului vascular splanhnic din cauza HTP, cu scăderea volumului sanguin
circulator eficace (VSCE).
b. Teoria “prea-plinului” - de retentia renală inadecvată de apă si sodiu, în
absenta hipovolemiei.
c. Teoria vasodilatatiei arteriale periferice - hipotensiune arteriala si debit cardiac
crescut
HTP determină aparitia vasoconstrictiei arteriolare splanhnice, cu scăderea
umplerii patului arterial, stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron,
a tonusului simpatic si a eliberării de ADH cu reabsorbtie secundara de apa si
sodiu.
Mecanisme fiziopatologice cu rol în aparitia ascitei
◼ Cresterea presiunii hidrostatice - creste forta care se opune
intravazării lichidiene la capătul venos al capilarului
◼ Hipoalbuminemia cu scădere a presiunii coloidosmotice plasmatice
◼ Cresterea permeabilitătii capilare la nivelul seroasei peritoneale
datorita stazei prelungite
◼ Intensificarea reabsorbtiei renale de apă si sodiu apare în evolutia HTP
ca rezultat al cresterii barajului venos între teritoriul splanhnic si
cel al venei cave inferioare.
Când sunturile portocave nu mai pot realiza compensarea vasculară
apare sechestrarea sângelui în teritoriul splanhnic, cu scăderea
VSCE (hipovolemie relativă).
tulburari cardio-vasculare in insuficienta hepatica
Tulburări cardiovasculare
- Modificări ale circulatiei periferice:
- hipervolemia (hiperaldosteronism secundar, hiperestrogenism, hipersecretie de
ADH) urmata de hipovolemie (secundar etravazarii apei in interstitii si seroase)
cu scaderea VSCE - vasoconstrictie periferica indusa de activarea simpatica in conditiile scaderii VSCE
- scăderea rezistentei vasculare periferice prin deschiderea sunturilor portocave si prin
reducerea efectelor vasoconstrictoare datorită depletiei de catecolamine la
nivelul terminatiilor nervoase simpatice în conditiile sintezei de falsi
neurotransmitători (octopamina, α-metildopa); - modificarea distributiei volumului sanguin total între sectorul arterial si sectorul venos,
efect al HTP (hipervolemie venoasă si hipovolemie arterială, cu scăderea
VSCE) - sindromul circulator hiperkinetic se caracterizează prin cresterea debitului cardiac (efect al
cresterii întoarcerii venoase datorită anastomozelor porto-sistemice si
tahicardiei) si cresterea vitezei de circulatie a sângelui (efect al scăderii rezistentei
vasculare periferice sub actiunea unor substante vasoactive ca histamina,
hormonii estrogeni). - Modificări ale activitătii cardiace
◼ Activitatea ventriculului stâng în limite normale – presarcina crescuta datorită
sunturilor porto-cave si postsarcina este scăzută.
Factorii care duc la afectarea functiei cardiace în HTP sunt:
- disproteinemia severă cu scăderea capacitătii de sinteză a proteinelor contractile
miocardice;
- hipokaliemia (efect al hiperaldosteronismului secundar);
- deficitul de vitamine din grupul B – cofactori in glicoliza oxidativa.
◼ În aceste conditii, se instalează insuficienta cardiacă energometabolică
(sindrom Hegglin), caracterizată prin:
- cresterea duratei sistolei electrice;
- scăderea duratei sistolei mecanice;
- scăderea fortei de contractie a miocardului ventricular, chiar în conditiile unui
volum telediastolic crescut (apare decompensarea cardiacă desi cordul este
favorizat din punct de vedere hemodinamic).
Activitatea ventriculului drept poate fi afectată prin:
- cresterea presarcinii în conditiile deschiderii sunturilor porto-cave
si ale cresterii retentiei hidrosaline; - cresterea postsarcinii datorită HT pulmonare apărută tardiv ca
urmare cresterii fluxului sanguin si vasoconstrictiei pulmonare
determinate de excesul de serotonină (inactivare hepatică redusă).
sdr hepato-renal
Tulburări renale (sindromul hepato-renal)
Sindromul hepato-renal - crestere progresivă a produsilor de retentie azotată, oligurie
progresivă si hiponatremie. IR este initial functională, apoi, prin persistenta
ischemiei renale poate deveni IR organică.
- Sindromul hepato-renal de tip I apare la pacienti cu ciroză hepatică si HTP, la care
VSCE este foarte scăzut, în mai multe etape: - remanierile structurale hepatice determină un bloc postsinusoidal sever cu
sechestrarea sângelui în teritoriul splanhnic; - trecerea lichidiană în cavitatea peritoneală duce la formarea ascitei, cu scăderea
accentuată a VSCE (hipovolemie arterială); - scăderea VSCE duce la scăderea fluxului sanguin renal:
- aparitia modificărilor hemodinamice intrarenale, cu redistribuirea fluxului
sanguin renal dinspre corticală spre medulară; - vasoconstrictia glomerulară, cu scăderea filtrării glomerulare (oligurie) si
retentie de produsi azotati; - mentinerea în timp a IR functionale duce la instalarea IR organice.
- Sindromul hepato-renal de tip II apare la pacienti cu decompensare
parenchimatoasă severă cu rezistenta vasculară periferică scăzută.
◼ Decompensarea parenchimatoasă poate fi însotită de tulburări ale
metabolismului aminoacizilor. Un exemplu este deficitul de fenil-alanin-
hidroxilază (enzimă implicată în transformarea fenilalaninei în tirozină)
cu transformarea fenilalaninei în tiramină (precursor al falsilor
neurotransmitători simpatici).
◼ Falsii neurotransmitători simpatici înlocuiesc noradrenalina la nivelul
terminatiilor simpatice, cu aparitia unui deficit de catecolamine care explică
scăderea severă a rezistentei vasculare periferice (tesut muscular si
cutanat).
◼ Acest fenomen de “furt sanguin” determină tulburarea distributiei
normale a volumului sanguin total, cu reducerea VSCE, a fluxului
sanguin renal si instalarea IR functionale care poate deveni (în
conditiile persistentei ischemiei renale) IR organică
