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PHA1170 > Final > Flashcards

Final Flashcards

1
Q

Cibles humaines des médicaments dans la classification NC-IUPHAR(7)

A

RCPG, canaux ioniques, récept nucléaires, récept catalytique, enzymes, transporteurs, autres cibles prot

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Q

Cibles humaines pas dans la classification NC-IUPHAR

A

ADN, ARN

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3
Q

Fonctionnement des RCPG

A

Cible la plus étudiée, Gs (AMPc), Gi (AMPc), Gq (IP3/DAG/PKC)

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4
Q

Qu’est-ce qui arrive s’il n’y a pas de mécanisme de désactivation des récept?

A

Désensibilisation des récept

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5
Q

Qu’est-ce qu’un récept adrénergique

A

RCPG, (nor)adrénaline/épinéphrine comme ligands, alpha 1/2 et bêta 1/2/3 (bêta bloquant les bloque pour diminuer TA)

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6
Q

Qu’est-ce qu’un canal ionique?

A

Par un ligand: perméabilité cationique+ [nicotinique à la jct neuromusculaire suite à une liaison de ACh] ou anionique- [récept GABA-A, NT=GABA—> inhibiteur pcq cellule hyper polarisée
Voltage dép: sodiques, potassiques, calciques, selon la dépolarisation—> Méd blogueurs de canaux calciques

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7
Q

Qu’est-ce qui peut interagir et changer la conformation des GABA-A?

A

Barbituriques, stéroïdes, GABA, BZD (augmentent l’effet du GABA), alcool et convulsivants (pas nécessairement au site du GABA= plus d’un site de liaison sur une cible)

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8
Q

Qu’est-ce qu’un récept nucléaire?

A

Se lient à la région promotrice des gènes pour + ou - transcription en ARNm
6 familles: AR/PR/ER/GR/MR, VDR, TR, RAR, PPAR et des hydrocarbures aromatiques
6 domaines: C pour liaison avec ADN et E pour liaison avec le ligand
Si le ligand peut aller ad noyau, le récept l’attend là. Sinon l’attend ds le cytoplasme mais l’activation se fait tjrs ds le noyau

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9
Q

Qu’est-ce qu’un récept catalytique?

A

Récept mem, actifs en dimères et inactifs en monomères, site de liaison du ligand extracellulaire, fct tyrosine kinase ou guanylate cyclase (crée du GMPc=2º messager),

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10
Q

Quels sont les types de transporteurs?

A

Pompes et sans activité ATPasique

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11
Q

Types de pompes et expliquer:

A

Na+/K+/ATPase: 3Na+ sortent et 2K+entrent, sys vestibule
Pgp: à efflux, éjecter des subs hors de la cellule, unidirectionnel, intestin/foie/reins, substrats peuvent être des inhibiteurs ou des inducteurs
À protons (H+/K+ATPase): estomac pour HCl, IPP liaison irréversible d’inhibition donc doit entre synthétiser d’autres

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12
Q

Types des transporteurs sans activité ATPasique et expliquer:

A

Unidirectionnel N’a+/K+/Cl-: maintien [Cl] élevé ds la cellule, reins (anse de Henlé)
Bidirectionnel échangeur Na+/Ca2+: régulation du Ca2+ ds le cytosol, mode influx ou efflux
OATP (organic anion transporting polypeptides): influx à l’intérieur des cellules hépatiques, plusieurs sites de liaison pour plusieurs substrats

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13
Q

Qu’est-ce que les oxydoréductases?

A

Enzymes des rxns d’oxydoréduction
HMGCoA réductase: impliqué ds formation du cholestérol
COX (cyclooxygénases): médiateurs de la rxn inflammatoire (prod de prostalglandines par l’acide arachidonique), homodimères, COX1 ds tous les tissus mais COX2 slm qd facteurs inflammatoires. Méd pour COX1 jouent aussi sur muqueuse de l’estomac c’est pourquoi celecoxib est slm sélectif aux COX2

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14
Q

Qu’est-ce que les transférases?

A

Enzymes de rxn de transfert d’un gr fct
MAPK (mitogen activated protein kinase): activées en cascade (au moins 3 étapes=Ras-Raf-MEK-ERK)

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15
Q

Qu’est-ce que les hydrolases?

A

Enzymes rxn hydrolytique
Acétylcholinestérase: hydrolyse de ACh pour pas d’effet sur les récept muscariniques et nicotiniques, sont proches des récept à Ach pour les attraper facilement, existe des inhibiteurs réversibles et irréversibles de l’enzyme
Enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA): rôle ds régulation de la pression sanguine, balance hydrolytique et équilibre électrolytique, liée à une mem ou forme libre (grâce à un clivage), active angiotensine et bradykinines
Phosphodiestérases (PDE): dégradation de nucléotides cycliques en non cycliques mais sélectif soit pour AMPc ou GMPc

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16
Q

Qu’est-ce que les lyases, isomérases et ligases?

A

Enzymes rxn d’élimination pour former des liaisons doubles
Enzymes de rxn d’isomérisation
Enzymes rxn où il y a formation de liens avec hydrolyse d’ATP

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17
Q

Qu’est-ce que les prot des points de contrôle immunitaire

A

Cible prot, pouvoir de défenses contre cellules cancéreuses
Cibles PD1 sur les cellules T: mort programmée, qd cancer les PDLI/2 des tumeurs se lient aux PD1

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18
Q

Que sont les agents de l’ADN?

A

Intercalants: mol s’insère entre les paires de bases pour bloquer la réplication
Alkylants: ajout de méthyl/éthyl aux bases d’ADN, empêche ouverture et réplication de l’ADN, souvent pour traiter cancers

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19
Q

Comment agissent les antiacides? (Pas de cibles)

A

Rxn de neutralisation de l’acide ds l’estomac

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20
Q

Comment agissent les agents osmotiques? (Pas de cibles)

A

Phénomène d’osmose (laxaday)

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21
Q

Comment agissent les agents de chélation? (Pas de cibles)

A

Rxn entre un chélate et un cation pour former un complexe

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22
Q

Commenter la vitesse d’apparition des effets selon la cible

A

Dépend de la nature de la cible: canaux ioniques quelques millisecondes vs ADN quelques heures

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23
Q

Qu’est-ce que l’affinité?

A

Capacité du Méd à se fixer sur un récept donné
Puissance d’interaction entre ligand et récept—> dépend de la structure chimique et des liaisons non covalentes de types hydrophobes/ioniques/pont H/Van der Waals

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24
Q

Qu’est ce que Kd?

A

Mesure affinité
Constante de dissociation à l’équilibre, [ ] nécessaire pour avoir 50% des récept remplis avec le ligand
Faible= grande affinité

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25
Q

Qu’est ce que Ki?

A

Mesure affinité
Constante de dissociation à l’équilibre, méthode de compétition/déplacement, capacité du nouveau ligand de déplacer 50% du ligand naturel

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26
Q

Comment on calcule Kd? (Loi d’action de masse)

A

Selon la loi d’action de masse. À l’équilibre, vitesse d’association=vitesse de dissociation
Kd= multiplication des [réactifs]/[produits]=k2/k1

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27
Q

Qu’est-ce que la méthode de saturation?

A

Rajoute du Méd dans une sln de récept
Transpose le graphique en forme linéaire grâce à Scatchard ce qui isole Kd et Bmax( densité des sites spécifiques en nmol ou pmol/mg de tissus)
Méd à l’étude est radioactif

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28
Q

Qu’est ce que la méthode de déplacement?

A

Plus utilisée pcq pas besoin que le Méd marqué (radioactif) soit celui à l’étude
Méd A est connu, radioactif et se fixe au récept R, on ajoute des [ ] croissantes du Méd B ad plus de À aux récept R.
On peut trouver Ki (constante d’inhibition d’un Méd) et IC50 (concentrations pour déplacer 50%)

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29
Q

Pourquoi trouver le Kd et le ki?

A

Permet de comparer les affinités, les classer, orienter les recherches qd on dév des nouveaux méds et prédire le mécanisme d’action

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30
Q

Qu’est-ce qu’un Méd agoniste?

A

A une affinité pour un récept
Engendre une activité intrinsèque (clé-serrure qui ouvre la porte)

31
Q

Qu’est ce que l’activité intrinsèque d’un médicament ?

A

Capacité à générer une réponse quantifiable après fixation à sa cible (de 0 à 1 ou en %)

32
Q

Quelle est la diff entre un agoniste pur et un agoniste partiel?

A

Pur= Engendre 100% de l’act
Partiel= de 1 à 99% de l’effet max d’un pur

33
Q

Qu’est-ce qu’un agoniste inverse?

A

Exerce effet inverse de l’agoniste pur/partiel
Comme renforcer la porte avec un cadenas

34
Q

Qu’est-ce qu’un antagoniste?

A

Se lie au récept mais ne l’active pas, empêche un agoniste de se lier
Clé rentre ds la serrure mais ne peut pas ouvrir la porte et empêche les autres clés d’aller dedans

35
Q

Quelle est la diff entre un antagoniste compétitif et un antagoniste non compétitif?

A

Compétitif: sur le même site de liaison que l’agoniste, en général réversible, effet surmontable si concentration du ligand naturel suffisamment élevée
Non compétitif: sur un autre site de liaison qui va changer la conformation, effet insurmontable, réversible ou irréversible

36
Q

Qu’est ce qu’un antagoniste irréversible?

A

Inactive complètement la cible= effet insurmontable, formation d’un lien covalent, doit resynthétiser la cible pour effet = durée d’action dépend de la vitesse de synthèse

37
Q

Dans un schéma, quelle est la diff entre un antagoniste non compétitif et irréversible?

A

Il n’y en a pas, les deux courbes sont vers la droite et vers le bas

38
Q

Qu’est-ce qu’un modulateur allostérique?

A

Non compétitif= se lie a une autre place que le site de liaison principal
Peut activer ou inhiber l’act intrinsèque
Réversible ou irréversible

39
Q

Quelle est la diff entre un site orthostérique et allostérique

A

Ortho= site principal
Allo= autre site, module l’act intrinsèque au site principal

40
Q

Quelle est la diff entre un antagoniste et un inhibiteur?

A

Même concept mais si la cible est une enzyme = inhibiteur enzymatique
Peut être compétitif ou non et réversible ou non

41
Q

Qu’est-ce qu’un inhibiteur incompetitif?

A

Ne se lie pas à l’enzyme seul. Se lie au complexe enzyme-substrat pour empêcher la formation de produit, effet insurmontable

42
Q

Quelles sont les 4 stratégies pour inhiber les facteurs de croissance ds le cancer (autres que inhibiteurs et antagonistes) ? (Récept tyrosine kinase)

A

Med va se lier au site du ligand naturel sans activer le récept
Anticorps monoclonaux qui vont se lier aux ligands et les empêcher de se lier au récept
Med qui vont se lier au site de l’ATP pour inhiber la catalyse
Med qui va inhiber un élément de la cascade qui suit l’activation du récept

43
Q

Quelle est la formule qui décrit l’amplitude d’effet d’un Méd? Que se passe-t-il qd Kd=M?

A

Effet=(effet max*M)/(Kd+M)
Où M est la [ ] libre de Méd
Si Kd=M, 50% de l’effet max

44
Q

Qu’est-ce que EC50 et ED50?

A

EC50= concentration efficace pour avoir 50% de l’effet
ED50= dose pour efficace à 50%

45
Q

Quels sont les 4 paramètres qu’on peut extraire d’un graphique log dose-réponse?

A

Minimum: effet qd [méd]=0, activité basale du processus
Maximum: effet max, ne sera pas augmenté même si on augmente la dose
(Efficacité= effet max-effet min)
ED50: dose pour 50% de l’effet max, indice de la puissance, plus petit= plus puissant
Pente: indicateur de la gradation de l’effet, plus abrupte= passe du min au max très rapidement

46
Q

Quelle est la relation entre la puissance et l’efficacité?

A

Plus puissant pas égal à plus efficace
Plus puissant= besoin d’une plus petite dose qu’un Méd moins puissant pour même effet
Ex: fentanyl 25x plus puissant que morphine donc les doses équipotentes sont 1mg fentanyl=25mg morphine

47
Q

Quelle est la relation entre la puissance et l’affinité?

A

Plus l’affinité d’un agoniste est grande, plus sa puissance l’est aussi. Courbe vers la gauche

48
Q

Quelle est la relation entre l’activité intrinsèque et l’affinité?

A

Les deux notions sont indépendantes. Deux agonistes peuvent avoir la même affinité mais générer deux réponses max diff
Celui qui produit la réponse la plus grande sera plus efficace

49
Q

Que peut-on comparer entre deux courbes réponses?

A

La puissance relative des méds
L’efficacité des méds agissant sur la même cible

50
Q

Qu’est-ce qui diffère dans les courbes doses-réponses des antagonistes compétitifs?

A

On ne peut pas mesurer act intrinsèque donc on mesure la modif de l’effet de l’agoniste en présence de l’antagoniste
Compare 2 courbes: une avec agoniste et une où antagoniste est présent et on regarde l’ampleur du déplacement vers la droite (pour antagoniste compétitif) —> besoin de plus d’agoniste pour le même effet

51
Q

Qu’est-ce qui diffère dans les courbes doses-réponses des antagonistes non compétitifs ou irréversibles?

A

On ne peut pas mesurer act intrinsèque donc on mesure la modif de l’effet de l’agoniste en présence de l’antagoniste
Compare 2 courbes: une avec agoniste et une où antagoniste est présent et on regarde l’ampleur du déplacement vers la droite et affaissement de la courbe (effet max diminué) =effet insurmontable
On ne peut pas différencier non compétitifs et irréversibles

52
Q

Quelle est la diff entre le IC50 déterminé par une étude de fixation et une étude fonctionnelle?

A

De fixation: concentration nécessaire époque déplacer 50% d’un ligand radioactif par un nouveau ligand
Fct: par les courbes doses-réponses, [antagoniste] nécessaire pour diminuer de 50% l’effet de l’agoniste. Permet de comparer les puissances des antagonistes comme le EC50 le fait pour les agonistes

53
Q

Le IC50 et le EC50 permettent de comparer des puissances diff, lesquelles?

A

IC50= celle de l’antagoniste
EC50= celle de l’agoniste

54
Q

Qu’est-ce que la sélectivité?

A

Affinité pour une cible plutôt qu’une autre (objectif thérapeutique vs effets 2º)
Un méd se lie préférentiellement à la cible pour laquelle il a la plus grande affinité. Si on augmente la concentration, la il va aller voir les autres cibles
Si même affinité pour 2+ cible, méd n’est pas sélectif
Si sélectivité déterminée avec valeurs d’affinité= sélectivité de liaison
Si sélectivité déterminée avec les effets observés= sélectivité de l’effet

55
Q

Comment quantifie-t-on la sélectivité?

A

Si rapport des k (Kd ou ki) B/A est plus grand que 100: très sélectif pour le méd A

56
Q

Qu’les sont les deux éléments intégrés dans la marge thérapeutique?

A

Doses induisant les effets thérapeutiques désirés et les effets toxiques
Rapport entre les deux (toxique/bénéfique)= marge thérapeutique

57
Q

Qu’est ce qui qualifie un index thérapeutique faible ou élevé?

A

LD50= dose létale 50%
Rapport LD50/ED50 élevé donc index élevé
Si rapport faible, index faible donc doses thérapeutiques très proches des doses toxiques

58
Q

Qu’est-ce que la fenêtre thérapeutique?

A

Plage de concentrations efficaces qui inclut la maj de la courbe réponse et max 10% de la courbe de toxicité

59
Q

Qu’est-ce que l’hypersensibilisation et quelles sont ses causes(2)?

A

Augmentation de la réponse
Plus de nb total de récept ou plus d’activité du système effecteur

60
Q

Qu’est-ce que la tolérance?

A

Nécessité d’augmenter la dose de Méd pour obtenir un effet quantitativement égal à la dose initial
Si elle se dév rapidement, c’est de la tachyphylaxie =aiguë
Chronique= si s’installe après une longue période de temps
Peut être complète ou partielle
Peut être croisée pour les Méd de la même classe pharm

61
Q

Quels sont les mécanismes cellulaires responsables du dév de la tolérance? (4)

A

Changement de couplage des prot G: activer un sys effecteur diff que l’initial
Changement ds le découplage du récept aux prot G: récept ne peut plus se lier au sys effecteur où va se lier moins longtemps =désensibilisation
Internalisation des récepteurs: donc moins de récept à la surface donc moins d’agonistes peuvent se lier (encdocytose)
Augmentation de l’act des récept connexes ayant des effets contraires au Méd

62
Q

Quels sont les deux types d’internalisation possibles?

A

Du recyclage: internalisation, phosphorylation mais retourne à la surface après
De la dégradation: internalisation puis destruction donc besoin d’une nouvelle synthèse

63
Q

Quelle est la différence entre une interaction synergique et additive? Peut on les distinguer en clinique?

A

Additif: somme de deux effets de deux méds
Synergiques: effet plus grand que additif
Non

64
Q

Qu’est-ce qu’une interaction?

A

Qd plusieurs méds ont le même effet ou l’effet inverse —> augmentation ou diminution des effets désirés ou indésirables
Soit cinétique, dynamique ou les deux

65
Q

Qu’est-ce qu’une interaction antagoniste?

A

Deux méds ont des effets opposés donc l’effet est moindre pour un des deux ou les deux méds impliqués

66
Q

Qu’est-ce qu’une interaction dép de la séquence d’admin?

A

Qd effet résultant est diff selon l’ordre d’admin
Premier méd change l’affinité du deuxième

67
Q

Donner un exemple d’interaction qui entraîne une modif de la concentration d’une sub endogène à sa cible

A

MDMA (plus de sérotonine libre)

68
Q

Donner un exemple d’interaction impliquant deux récept agissant sur le même sys effecteur, :

A

RCPG Gi omet Gs sur l’adenylate cyclase (ce qui produit l’AMPc)

69
Q

Donner un exemple d’interaction impliquant un Méd agissant sur plusieurs cibles:

A

pro arythmique impliquant un antihistaminique: terfénadine est un antagoniste des récept histaminiques H1 mais bloque aussi les canaux ioniques du cœur (diminution de la conduction et prolongation de l période réfractaire
Antagonistes dopaminergiques du récept D2 et ses cibles

70
Q

Donner un exemple d’interaction dép du temps d’exposition

A

Impliquant une augmentation du nb de récept: antipsychotiques (antagoniste D2) augmentent la qté de récepts D2 —> dyskinésie tardive
Impliquant une diminution du nb de recepts par la maladie: chez insuffisance cardiaque, moins de récept adrénergiques B1 ds le myocarde

71
Q

Expliquer les interactions allostériques:

A

Qd ligand allo se lié, la conformation change donc affinité au ligand ortho aussi selon si modulateur activateur ou inhibiteur
Modif efficacité, effet maximal et:où déplace la courbe

72
Q

Qu’est ce qu’une interaction récept récept?

A

Possiblement les mêmes résultats que pour modulations allo pcq changement de conformation
Séquence d’activation importante pour les hétéros et les mosaïques

73
Q

Quelle est la diff entre des homodimères, des hétérodimères et une mosaïque de récept?

A

Homo: deux récept pareils collés
Hétéro: deux récept diff collés, propriétés pharm diff que si les deux étaient séparés, augmente ou diminue l’act d’un récept
Mosaïque: plus de deux collés, plus complexe, peut pas anticiper l’effet

PHA1170 (1 decks)

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