Farmacos Anticoagulantes Flashcards
Que es la Hemostasia?
Conjunto de mecanismos fisiológicos que contribuyen a detener una hemorragia y reducir al mínimo la perdida de sangre
La Hemostasia consiste de 3 mecanismos (cuales son?)
- Espasmo Vascular——–Mecanismo Reflejo Simpatico
- Formaccion del Tapon Plaquetario (Hemostasia Primaria)——Plaquetas
- Cascada de Coagulacion (Hemostasia Secundaria)——Fibrina
Como ocurre el espasmo vascular y como contribuye a la hemostasia?
Vasoconstriccion
reduce la perdida de sangre y disminuye el flujo sanguineo por el sitio de la lesion
Como ocurre la formacion del tapon plaquetario (hemostasia primaria)?
Adhesion y agragacion plaquetaria en el endotelio lesionado.
Factores que contribuyen/actuan en la agregacion plaquetaria.
Colageno: Adhesion de plaquetas a la superficie capilar (GP Ia/IIa)
Factor de von Willebrand (FvW): Adhesion a la superficie (GPIb)
Tromboxano A2 (TXA2): Activacion y Agregacion Plaquetaria
Fibrinogeno: Principal Cofactor de la Agregacion Plaquetaria (Union a GPIIb/IIIa en superficie plaquetaria)
Cual es la influencia de la Ciclooxigenasa (I y II) en la hemostasia?
Media el metabolismo del ACIDO ARAQUIDONICO, convirtiendolo en eicosanoides: prostaglandinas (inhibe agregacion), prostaciclinas (vasodilatacion) y tromboxanos (favorecen agregacion).
*La COX-2 es manipulada de manera directa por farmacos antiagragantes, evitando que produzca tromboxano.
Como ocurre la Hemostasia secundaria?
Activacion de los factores de la coagulacion, cuya finalidad es la formacion de una red estable de fibrina (proveniente del fibrinogeno) sobre el trombo plaquetario, volviendolo trombo definitivo.
Que es la coagulacion?
Modificacion del estado liquido de la sangre a un estado semisolido (gel).
Que son los factores de la coagulacion, sobre que actuan?
Proteinas plasmaticas que pasan de un estado inactivo a uno activo al interactuar entre si.
Actuan sobre la cascada de coagulacion (Via extrinseca e intrinseca)
Que es la Via Extrinseca de la coagulacio? Que factores de la coagulacion actuan sobre ella?
Primera via que se activa en un vaso sanguineo lesionado, es el factor mas rapido en actuar y finaliza en la via comun.
Actuan los factores III (factor tisular), VII y el X (via comun)
Cuales son las faces de la Via Intrinseca? En que consisten?
Fase de Contacto: Fase en la cual se activa el factor XII de la coagulacion al entrar en contacto con una superficie extraña. El XIIa activa al factor XI.
Activacion Intrinseca del Factor XI: El factor XI activado actua sobre el VIII, Calcio y fosfolipidos plaquetarios, para formar un complejo que activara al factor X, iniciando la via comun.
Que factores actuan en la Via Comun? En que finaliza?
X; V; II; Fibrinogeno; XIII (factor establizador de fibrina)
Finaliza en la formacion de un coagulo insoluble, y resistente hemostaticamente.
Cuales son los mecanismos anticoagulantes naturales de un endotelio vascular normal?
PGI2: Inhibe agregacion y secrecion de plaquetas.
Antitrombina: Inhibe factores de via intrinseca y comun. Inhibe activacion de fibrina
Proteinca C: Desintegra factores Va y VIIIa. Disminuye activacion de protrombina y el factor X.
Cuales son los farmacos anticoagulantes parenterales?
Heparina
Heparina de bajo peso molecular
Fondaparinux
Que es la Heparina y cual es su mecanismo de accion?
Glucosaminoglucano que se encuentra en granulos secretores de las celulas cebadas.
Actua inhibiendo proteasas de la coagulacion generando un cambio conformacional en la ANTITROMBINA. Luego se libera la molecula de heparina para que catalize otras moleculas de antitrombina.
Como actua la antitrombina?
Inhibe factores de coagulacion activados de la via intrinseca y comun (Tombina, Xa, XIa).
(Bloquea vias intrinseca y comun, no la extrinseca. Todavia se llega a coagular, pero mas lento)
Como ocurre la inhibicion de las proteasas?
Cuando la proteasa ataca el enlace peptidico Arg-Ser en el sitio activo de la antitrombina, esta luego atrapa a la proteasa formando un complejo estable. (Secuestro de proteasas)
Efectos adversos de la Heparina
Prolongan tiempo de hemorragia al interferir en la agregacion plaquetaria. (A dosis altas)
Hiperlipidemia de Rebote al dejar de administrar la heparina
Trombocitopenia en 5% de pctes
Farmacocinetica de la Heparina
IV lenta y continua, cutanea y subcutanea
Biodisponibilidad variable segun via de administracion
Excrecion Dosis Dependiente
De que esta constituido la Heparina?
Heparina no Fraccionada y una secuencia de polisacaridos (farmacoforos).
(La heparina no fraccionada empuja a la antitrombina sobre la trombina y la mantiene enlazada mediante su cola. Sobre el factor Xa solo tiene que ser empujada))
Heparina de Bajo Peso Molecular
Estructura basica para fijarse a la antitrombina III sin necesidad de fijarse a la trombina.
Escaso efecto sobre plaquetas
Mas selectiva sobre el factor Xa
Peso molecular inversamente proporcional a la selectividad
Por que la heparina de bajo peso molecular no aumenta el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa)?
Porque posee una proporcion de inhibicion distinta sobre el factor Xa y IIa (Trombina)
Mecanismo de accion del Fondaparinux?
Se une y modifica a la antitrombina e inhibe el factor Xa. No actua sobre la trombina debido a su corta longitud de polimero. (Solo esta constituido por pentasacarido)
Reacciones Adversas de Anticoagulantes Parenterales
Hemorragia
Trombocitopenia reversible por heparina
Aumento de transaminasas hepaticas
Osteoporosis (poco frecuente)
Reacciones adversas tienen mucha menos incidencia con el uso de heparina de bajo peso molecular
Antidoto de la Heparina
Protamina
Otros anticoagulantes Perenterales
Lepirudina
Bivalirudina: Inhibidor directo de la trombin
Desrigudina
Argatroban: Se une de manera reversible al sitio catalitico de la trombina
Danaparoide: favorece inhibicion del factor Xa mediante antirombina
Drotecogrin alfa: Forma recombinada de Proteina C
Anticoagulantes Orales
Warfarina
Etexilato de Dabigatran
Inhibidores del Factor Xa (Apixaban y RIvaroxaban)
Warfarina
Pertenece al grupo de las cumarinas
Antagonista de la Vit K
Se administra en la forma racemica del farmaco S- y R-
(enantiomero S- es 5x mas potente que R-)
Mecanismo de accion de la Warfarina
Inhibe la Vit K oxidada a traves de la EPOXIDO REDUCTASA, impidiendo su transformacion a Vit K reducida.
(El higado utiliza la proteina precursora de descarboxilacion para volver a los factores II, VII, IX y X y a las proteinas C y S biologicamente activas. para esto es necesario CO2, O2 y Vit K reducida.)
Heparinas de bajo peso molecular MAS selectivas por Xa
Bemiparina (6/1)
Enoxaparina (3-4/1)
Farmacocinetica de la Warfarina
Ventana terapeutica estrecha
Semivida: 25-60h, duracion de accion 2-5 dias
Metabolitos inactivos se excretan en heces y orina
IMPORTANTE INTERACCION CON ALIMENTOS (en especial aquellos con mucha Vit K)
Antidoto para la Warfarina es la administracion de Vit K (Fitomenadiona)
Reacciones Adversas de la Warfarina
Hemorragias (tiempo y dosis dependiente)
Teratogenicidad (CI en el embarazo)
Necrosis Cutanea
Como se realiza la vigilancia de la terapia con Warfarina?
Medicion del tiempo de protrombina (PT)
-Se prolonga cuando los niveles funcionales de factores de coagulacion Vit K dependientes disminuyen
Medicion se convierte en un INR
Mecanismo de accion del Etexilato de Dabigatran
Profarmaco del DABIGATRAN
Bloquea de manera reversible el sitio activo de la trombina
Usos farmacologicos del Etexilato de Dabigatran
Despues de cirugia de reemplazo de cadera o rodilla (evitar TEV)
Personas que necesitan anticoagulacion por periodos largos (respuesta anticoagulante predecible)
Inhibidores del Factor Xa “Anticoagulantes Nuevos”
Apixaban y Rivaroxaban
Interrumpen via extrinseca e intrinseca al inhibir el factor Xa y, por ende, la formacion de la trombina.
Como ocurre el proceso de fibrinolisis
Celulas endoteliales secretan el activador de plasminogeno histico (t-PA) en sitios cercanos al trombo definitivo.
t-PA se fija a la fibrina y convierte el plasminogeno que llegue a plasmina, la cual digiere la fibrina.
Inhibidores del activador de plasminogeno (PAI-1 y PAI-2) inaxtivan el t-PA y la antiplasmina α2 inactiva la plasmina
Fibrinoliticos
Activadores del plasminogeno histico (t-PA)
Estreptoquinasa
Urocinada y derivados
Activadores del Plasminogeno Histico (tPA)
Principales agentes utilizados en el tratamiento fibrinolitico IV, para degradar coagulos de fibrina patologicos (Ej: destruir trombos en las A. coronarias durante el Tx del IAM).
*Alteplasa (Mas usado)
Reteplasa
Tenecteplasa
Lanoteplasa
Alteplasa
tPA (Activado tisular del plasminigeno)
Sufre una enorme potenciacion en su actividad enzimatica en presencia de fibrina
MAS FIBRINO-SELECTIVO, activa mas al plasminogeno asociado a fibrina que libre en plasma
Mecanismo de accion de la Alteplasa
Activa el plasminogeno mediante su sitio activo de tipo Serina en la cadena ligera, generando cambios conformacionales tanto en el plasminogeno como el tPA, responsables de la accion catalitica.
Estreptoquinasa
Enzima obtenida de estreptococcus hemoliticos de tipo C
Activador indirecto de gran afinidad por el plasminogeno
Por si misma carece de actividad proteolitica, pero se combina con el plasminogenoen proporcion 1:1 para formar un complejo activador
Mecanismo de Accion de la Estreptoquinasa
Al formar el complejo plasminogeno-estreptoquinasa, queda libre el centro activo hidrolitico de serina, el cual hidroliza al plasminogeno en sus enlaces Arg-Val, convirtiendolo en plasmina.
Activa no solo el plasminogeno unido a fibrina (como tPA) pero tambien el plasminogeno libre en plasma
Cuales son las fases de aclaramiento de la estreptoquinasa?
1ra fase: Anticuerpos se combinan con ella para producir un complejo rapidamente eliminado. (Semivida: 18min)
2da fase: Es la parte que no fue eliminado por anticuerpos, es la que tiene su efecto con el plasminógeno. (Semivida: 80min)
Que es la Urocinasa? Como influye en el efecto fibrinolitico?
Proteasa que actua como activador directo del plasminogeno. Hidroliza la cadena unica del plasminogeno convirtiendolo en dos cadenas propias de plasmina.
Forma recombinante de la Urocinasa
Activador del plasminogeno de tipo urocinasa de cadena unica (rcsu-PA)
SARUPLASA
Que es la rcsu-PA?
Activador del plasminogeno de tipo urocinasa de cadena unica.
Posee mas especificidad por la fibrina que la urocinasa natural, de forma parecida al tPA.
En presencia de pequeñas cantidades de plasmina, rcsu-PA se convierte en urocinasa en la superficie de la fibrina.
Reacciones adversas de los fibrinoliticos
Complicaciones hemorragicas en las primeras 24h o 1-2 semanas despues d ela administracion
Rx alergicas
Estado proteolitico en la sangre
Inhibidores de la fibrinolisis? Cuando estan indicados?
Acido Aminocaproico y Acido Tranexamico
Analogos de lisina que compiten por el sitio de union de lisina en el plasminogeno y la plasmina, bloqueando su interaccion con la fibrina..
Indicados para disminuir la hemorragia despues de la cirugia. No causa la lisis de los trombos que se forman durante el tratamiento.
Antiplaquetarios
- Ácido acetilsalicílico
- Dipiridamol
- Inhibidores de los receptores purinérgicos
- Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIa
Fármacos antiplaquetarios actúan a través de mecanismos diferentes, pero pueden tener efectos aditivos o sinergistas en la función plaquetaria (Ej: Ac Acetilsalicilico+Clopidogrel)
Que es el Acido Acetilsalicilico?
Es un inhibidor irreversible de la ciclooxigenasa-1 en las plaquetas. Por ende, bloquea la produccion de TXA2.
Mecanismo de accion del Acido Acetilsalicilico
Inhibe irrversiblemente la COX-1 en las plaquetas. Bloquea la producción de TXA2 al acetilar un residuo serínico cerca del sitio activo de la COX-1 plaquetaria.
Cuando la COX-1 plaquetaria es inhibida, las plaquetas ya no pueden producir TXA2 mas nunca durante su vida (7-10 dias), que inhibe en forma parcial su capacidad para activar a otras plaquetas, ademas de la agregacion plaquetaria.
Distintos efectos del Ac Acetilsalicilico segun la dosis administrada
81mg→ antiagregante plaquetario
100mg→ antiagregación plaquetaria + efecto cardioprotector
500mg→ Tx para fiebre, inflamación y dolor.
Para producir un bloqueo irreversible de la ciclooxigenasa de las plaquetas, necesito usar de 81-100mg. Ya a mas de 300mg, la distribucion del farmaco cambia y todo se va a fijar en su efecto de analgesia, anticresis y antiinflamación
Que es el Dipiridamol?
Farmaco antiplaquetario que posee un efecto inhibidor sobre la agregacion plaquetaria provocada por ADP
Mecanismo de Accion del Dipiridamol
Inhibicion sobre la fosfodiesterasa, con el consiguiente aumento del AMPc intraplaquetario. Bloquea recaptacion y metabolismo de la Adenosina.
Inhibidores de Receptores Purinergicos
Ticlopidina (profarmaco)
Clopidogrel (profarmaco)
Prasugrel (profarmaco)
Ticagrelor (No profarmaco)
Cangrelor (No profarmaco)
Que son los receptores purinergicos de las plaquetas? Como actuan y que accion poseen?
P2Y1 y P2Y12
Ambos responden a nucleotidos extracelulares como agonistas, son receptores acoplados a proteina G para ADP
P2Y1: se acopla a la via Gq-PLC-IP3-Ca+2 e induce cambios en la configuracion y agregagacion plaquetaria.
P2Y12: se acopla a la Gi, es activado por ADP, inhibe la adenililciclasa, en consecuencia menos inhibición de la activación de plaquetas dependiente de AMP cíclico. (Al inhibir al P2Y12 inhibimos la activación de las plaquetas)
Es necesario estimular ambos receptores para lograr la activación de las plaquetas y es suficiente inhibir cualesquiera de los receptores para bloquear la activación de las plaquetas.
Que es el Clopidogrel? Cual es su mecanismo de accion?
Es un profármaco, inhibidor irreversible y potente de los receptores plaquetarios P2Y12 (inhibe activacion plaquetaria).
Su acción comienza de manera lenta (entre día 3 y 7) cuando se usan dosis de 75mg.
Sinergismo importante con el acido acetilsalicilico
Accion varia mucho de una persona a otra debido a polimorfismos geneticos (farmacogenetica).
Con que medicamentos presenta el Clopidogrel una interaccion importante?
Inhibidores de bomba de protones (Omeprazol, Esomeprazol, Pantoprazol)
Mecanismo de accion de otros inhibidores de receptores purinergicos
Ticlopidina: Profarmaco; Inhibidor irreversible de P2Y12
Prasugrel: Profarmaco; Inhibicion de la agragacion plaquetaria inducida por ADP
Ticagrelor: Inhibidor reversible de P2Y12
Cangrelor: Analogo de adenosina, inhibe de manera reversible a P2Y12 e inhibe su actividad. (Via IV)
Que es la glucoproteina IIb/IIIa
Integrina del receptor para el fibrinogeno y el Factor de von Willebrand (Fijan las plaquetas a superficie endotelial)
Todos los estimulos que activan a las plaquetas causan la expresion de GP IIb/IIIa en la superficie de las plaquetas
Inhibidores de GP IIb/IIIa
Tirofiban
Abciximab
Eptifibatida
Son los antiplaquetarios mas eficientes porque bloquean la agregacion y adherencia plaquetaria sin importar el estimulo.
Que es el Tirofiban? Cual es su mecanismo de accion?
Es un inhibidor especifico de la GP IIb/IIIa plaquetaria, derivado de la tirosina.
Por lo general se utiliza aunado a la heparina
Su aclaramientoo esta reducido un 50% en pctes con IRC
Duracion de accion antiplaquetaria breve, por lo que se administra en infusion
Que es el Abciximab?
Inhibidor de la GP IIb/IIIa.
Es el fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal dirigido en contra del receptor
Que es la Eptifibatida
Inhibidor de la GP IIb/IIIa.
Inhibidor peptidico cilico del sitio de union de fibrinogeno. Se administra IV y bloquea la agregacion plaquetaria.
Reacciones adversas de los Antiplaquetarios
Hemorragia (Principal) Edema (Muy comun) Dolor Pelvico (en administracion parenteral) Trombocitopenia en 0.5-1% de los pctes Hipotension vasovagal Bradicardia sinusal
