Farmacos Anticoagulantes

Question 1

Que es la Hemostasia?

Answer 1

Conjunto de mecanismos fisiológicos que contribuyen a detener una hemorragia y reducir al mínimo la perdida de sangre

Question 2

La Hemostasia consiste de 3 mecanismos (cuales son?)

Answer 2

1. Espasmo Vascular——–Mecanismo Reflejo Simpatico
2. Formaccion del Tapon Plaquetario (Hemostasia Primaria)——Plaquetas
3. Cascada de Coagulacion (Hemostasia Secundaria)——Fibrina

Question 3

Como ocurre el espasmo vascular y como contribuye a la hemostasia?

Answer 3

Vasoconstriccion

reduce la perdida de sangre y disminuye el flujo sanguineo por el sitio de la lesion

Question 4

Como ocurre la formacion del tapon plaquetario (hemostasia primaria)?

Answer 4

Adhesion y agragacion plaquetaria en el endotelio lesionado.

Question 5

Factores que contribuyen/actuan en la agregacion plaquetaria.

Answer 5

Colageno: Adhesion de plaquetas a la superficie capilar (GP Ia/IIa)

Factor de von Willebrand (FvW): Adhesion a la superficie (GPIb)

Tromboxano A2 (TXA2): Activacion y Agregacion Plaquetaria

Fibrinogeno: Principal Cofactor de la Agregacion Plaquetaria (Union a GPIIb/IIIa en superficie plaquetaria)

Question 6

Cual es la influencia de la Ciclooxigenasa (I y II) en la hemostasia?

Answer 6

Media el metabolismo del ACIDO ARAQUIDONICO, convirtiendolo en eicosanoides: prostaglandinas (inhibe agregacion), prostaciclinas (vasodilatacion) y tromboxanos (favorecen agregacion).

*La COX-2 es manipulada de manera directa por farmacos antiagragantes, evitando que produzca tromboxano.

Question 7

Como ocurre la Hemostasia secundaria?

Answer 7

Activacion de los factores de la coagulacion, cuya finalidad es la formacion de una red estable de fibrina (proveniente del fibrinogeno) sobre el trombo plaquetario, volviendolo trombo definitivo.

Question 8

Que es la coagulacion?

Answer 8

Modificacion del estado liquido de la sangre a un estado semisolido (gel).

Question 9

Que son los factores de la coagulacion, sobre que actuan?

Answer 9

Proteinas plasmaticas que pasan de un estado inactivo a uno activo al interactuar entre si.

Actuan sobre la cascada de coagulacion (Via extrinseca e intrinseca)

Question 10

Que es la Via Extrinseca de la coagulacio? Que factores de la coagulacion actuan sobre ella?

Answer 10

Primera via que se activa en un vaso sanguineo lesionado, es el factor mas rapido en actuar y finaliza en la via comun.

Actuan los factores III (factor tisular), VII y el X (via comun)

Question 11

Cuales son las faces de la Via Intrinseca? En que consisten?

Answer 11

Fase de Contacto: Fase en la cual se activa el factor XII de la coagulacion al entrar en contacto con una superficie extraña. El XIIa activa al factor XI.

Activacion Intrinseca del Factor XI: El factor XI activado actua sobre el VIII, Calcio y fosfolipidos plaquetarios, para formar un complejo que activara al factor X, iniciando la via comun.

Question 12

Que factores actuan en la Via Comun? En que finaliza?

Answer 12

X; V; II; Fibrinogeno; XIII (factor establizador de fibrina)

Finaliza en la formacion de un coagulo insoluble, y resistente hemostaticamente.

Question 13

Cuales son los mecanismos anticoagulantes naturales de un endotelio vascular normal?

Answer 13

PGI2: Inhibe agregacion y secrecion de plaquetas.

Antitrombina: Inhibe factores de via intrinseca y comun. Inhibe activacion de fibrina

Proteinca C: Desintegra factores Va y VIIIa. Disminuye activacion de protrombina y el factor X.

Question 14

Cuales son los farmacos anticoagulantes parenterales?

Answer 14

Heparina
Heparina de bajo peso molecular
Fondaparinux

Question 15

Que es la Heparina y cual es su mecanismo de accion?

Answer 15

Glucosaminoglucano que se encuentra en granulos secretores de las celulas cebadas.

Actua inhibiendo proteasas de la coagulacion generando un cambio conformacional en la ANTITROMBINA. Luego se libera la molecula de heparina para que catalize otras moleculas de antitrombina.

Question 16

Como actua la antitrombina?

Answer 16

Inhibe factores de coagulacion activados de la via intrinseca y comun (Tombina, Xa, XIa).

(Bloquea vias intrinseca y comun, no la extrinseca. Todavia se llega a coagular, pero mas lento)

Question 17

Como ocurre la inhibicion de las proteasas?

Answer 17

Cuando la proteasa ataca el enlace peptidico Arg-Ser en el sitio activo de la antitrombina, esta luego atrapa a la proteasa formando un complejo estable. (Secuestro de proteasas)

Question 18

Efectos adversos de la Heparina

Answer 18

Prolongan tiempo de hemorragia al interferir en la agregacion plaquetaria. (A dosis altas)

Hiperlipidemia de Rebote al dejar de administrar la heparina

Trombocitopenia en 5% de pctes

Question 19

Farmacocinetica de la Heparina

Answer 19

IV lenta y continua, cutanea y subcutanea
Biodisponibilidad variable segun via de administracion
Excrecion Dosis Dependiente

Question 20

De que esta constituido la Heparina?

Answer 20

Heparina no Fraccionada y una secuencia de polisacaridos (farmacoforos).

(La heparina no fraccionada empuja a la antitrombina sobre la trombina y la mantiene enlazada mediante su cola. Sobre el factor Xa solo tiene que ser empujada))

Question 21

Heparina de Bajo Peso Molecular

Answer 21

Estructura basica para fijarse a la antitrombina III sin necesidad de fijarse a la trombina.

Escaso efecto sobre plaquetas

Mas selectiva sobre el factor Xa

Peso molecular inversamente proporcional a la selectividad

Question 22

Por que la heparina de bajo peso molecular no aumenta el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa)?

Answer 22

Porque posee una proporcion de inhibicion distinta sobre el factor Xa y IIa (Trombina)

Question 23

Mecanismo de accion del Fondaparinux?

Answer 23

Se une y modifica a la antitrombina e inhibe el factor Xa. No actua sobre la trombina debido a su corta longitud de polimero. (Solo esta constituido por pentasacarido)

Question 24

Reacciones Adversas de Anticoagulantes Parenterales

Answer 24

Hemorragia
Trombocitopenia reversible por heparina
Aumento de transaminasas hepaticas
Osteoporosis (poco frecuente)

Reacciones adversas tienen mucha menos incidencia con el uso de heparina de bajo peso molecular

Question 25

Antidoto de la Heparina

Answer 25

Protamina

Question 26

Otros anticoagulantes Perenterales

Answer 26

Lepirudina
Bivalirudina: Inhibidor directo de la trombin
Desrigudina
Argatroban: Se une de manera reversible al sitio catalitico de la trombina
Danaparoide: favorece inhibicion del factor Xa mediante antirombina
Drotecogrin alfa: Forma recombinada de Proteina C

Question 27

Anticoagulantes Orales

Answer 27

Warfarina
Etexilato de Dabigatran
Inhibidores del Factor Xa (Apixaban y RIvaroxaban)

Question 28

Warfarina

Answer 28

Pertenece al grupo de las cumarinas
Antagonista de la Vit K
Se administra en la forma racemica del farmaco S- y R-
(enantiomero S- es 5x mas potente que R-)

Question 29

Mecanismo de accion de la Warfarina

Answer 29

Inhibe la Vit K oxidada a traves de la EPOXIDO REDUCTASA, impidiendo su transformacion a Vit K reducida.

(El higado utiliza la proteina precursora de descarboxilacion para volver a los factores II, VII, IX y X y a las proteinas C y S biologicamente activas. para esto es necesario CO2, O2 y Vit K reducida.)

Question 30

Heparinas de bajo peso molecular MAS selectivas por Xa

Answer 30

Bemiparina (6/1)

Enoxaparina (3-4/1)

Question 31

Farmacocinetica de la Warfarina

Answer 31

Ventana terapeutica estrecha

Semivida: 25-60h, duracion de accion 2-5 dias

Metabolitos inactivos se excretan en heces y orina

IMPORTANTE INTERACCION CON ALIMENTOS (en especial aquellos con mucha Vit K)

Antidoto para la Warfarina es la administracion de Vit K (Fitomenadiona)

Question 32

Reacciones Adversas de la Warfarina

Answer 32

Hemorragias (tiempo y dosis dependiente)
Teratogenicidad (CI en el embarazo)
Necrosis Cutanea

Question 33

Como se realiza la vigilancia de la terapia con Warfarina?

Answer 33

Medicion del tiempo de protrombina (PT)
-Se prolonga cuando los niveles funcionales de factores de coagulacion Vit K dependientes disminuyen

Medicion se convierte en un INR

Question 34

Mecanismo de accion del Etexilato de Dabigatran

Answer 34

Profarmaco del DABIGATRAN

Bloquea de manera reversible el sitio activo de la trombina

Question 35

Usos farmacologicos del Etexilato de Dabigatran

Answer 35

Despues de cirugia de reemplazo de cadera o rodilla (evitar TEV)

Personas que necesitan anticoagulacion por periodos largos (respuesta anticoagulante predecible)

Question 36

Inhibidores del Factor Xa “Anticoagulantes Nuevos”

Answer 36

Apixaban y Rivaroxaban

Interrumpen via extrinseca e intrinseca al inhibir el factor Xa y, por ende, la formacion de la trombina.

Question 37

Como ocurre el proceso de fibrinolisis

Answer 37

Celulas endoteliales secretan el activador de plasminogeno histico (t-PA) en sitios cercanos al trombo definitivo.

t-PA se fija a la fibrina y convierte el plasminogeno que llegue a plasmina, la cual digiere la fibrina.

Inhibidores del activador de plasminogeno (PAI-1 y PAI-2) inaxtivan el t-PA y la antiplasmina α2 inactiva la plasmina

Question 38

Fibrinoliticos

Answer 38

Activadores del plasminogeno histico (t-PA)
Estreptoquinasa
Urocinada y derivados

Question 39

Activadores del Plasminogeno Histico (tPA)

Answer 39

Principales agentes utilizados en el tratamiento fibrinolitico IV, para degradar coagulos de fibrina patologicos (Ej: destruir trombos en las A. coronarias durante el Tx del IAM).

*Alteplasa (Mas usado)
Reteplasa
Tenecteplasa
Lanoteplasa

Question 40

Alteplasa

Answer 40

tPA (Activado tisular del plasminigeno)

Sufre una enorme potenciacion en su actividad enzimatica en presencia de fibrina

MAS FIBRINO-SELECTIVO, activa mas al plasminogeno asociado a fibrina que libre en plasma

Question 41

Mecanismo de accion de la Alteplasa

Answer 41

Activa el plasminogeno mediante su sitio activo de tipo Serina en la cadena ligera, generando cambios conformacionales tanto en el plasminogeno como el tPA, responsables de la accion catalitica.

Question 42

Estreptoquinasa

Answer 42

Enzima obtenida de estreptococcus hemoliticos de tipo C

Activador indirecto de gran afinidad por el plasminogeno

Por si misma carece de actividad proteolitica, pero se combina con el plasminogenoen proporcion 1:1 para formar un complejo activador

Question 43

Mecanismo de Accion de la Estreptoquinasa

Answer 43

Al formar el complejo plasminogeno-estreptoquinasa, queda libre el centro activo hidrolitico de serina, el cual hidroliza al plasminogeno en sus enlaces Arg-Val, convirtiendolo en plasmina.

Activa no solo el plasminogeno unido a fibrina (como tPA) pero tambien el plasminogeno libre en plasma

Question 44

Cuales son las fases de aclaramiento de la estreptoquinasa?

Answer 44

1ra fase: Anticuerpos se combinan con ella para producir un complejo rapidamente eliminado. (Semivida: 18min)

2da fase: Es la parte que no fue eliminado por anticuerpos, es la que tiene su efecto con el plasminógeno. (Semivida: 80min)

Question 45

Que es la Urocinasa? Como influye en el efecto fibrinolitico?

Answer 45

Proteasa que actua como activador directo del plasminogeno. Hidroliza la cadena unica del plasminogeno convirtiendolo en dos cadenas propias de plasmina.

Question 46

Forma recombinante de la Urocinasa

Answer 46

Activador del plasminogeno de tipo urocinasa de cadena unica (rcsu-PA)

SARUPLASA

Question 47

Que es la rcsu-PA?

Answer 47

Activador del plasminogeno de tipo urocinasa de cadena unica.

Posee mas especificidad por la fibrina que la urocinasa natural, de forma parecida al tPA.

En presencia de pequeñas cantidades de plasmina, rcsu-PA se convierte en urocinasa en la superficie de la fibrina.

Question 48

Reacciones adversas de los fibrinoliticos

Answer 48

Complicaciones hemorragicas en las primeras 24h o 1-2 semanas despues d ela administracion

Rx alergicas

Estado proteolitico en la sangre

Question 49

Inhibidores de la fibrinolisis? Cuando estan indicados?

Answer 49

Acido Aminocaproico y Acido Tranexamico

Analogos de lisina que compiten por el sitio de union de lisina en el plasminogeno y la plasmina, bloqueando su interaccion con la fibrina..

Indicados para disminuir la hemorragia despues de la cirugia. No causa la lisis de los trombos que se forman durante el tratamiento.

Question 50

Antiplaquetarios

Answer 50

• Ácido acetilsalicílico
• Dipiridamol
• Inhibidores de los receptores purinérgicos
• Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIa

Fármacos antiplaquetarios actúan a través de mecanismos diferentes, pero pueden tener efectos aditivos o sinergistas en la función plaquetaria (Ej: Ac Acetilsalicilico+Clopidogrel)

Question 51

Que es el Acido Acetilsalicilico?

Answer 51

Es un inhibidor irreversible de la ciclooxigenasa-1 en las plaquetas. Por ende, bloquea la produccion de TXA2.

Question 52

Mecanismo de accion del Acido Acetilsalicilico

Answer 52

Inhibe irrversiblemente la COX-1 en las plaquetas. Bloquea la producción de TXA2 al acetilar un residuo serínico cerca del sitio activo de la COX-1 plaquetaria.

Cuando la COX-1 plaquetaria es inhibida, las plaquetas ya no pueden producir TXA2 mas nunca durante su vida (7-10 dias), que inhibe en forma parcial su capacidad para activar a otras plaquetas, ademas de la agregacion plaquetaria.

Question 53

Distintos efectos del Ac Acetilsalicilico segun la dosis administrada

Answer 53

81mg→ antiagregante plaquetario

100mg→ antiagregación plaquetaria + efecto cardioprotector

500mg→ Tx para fiebre, inflamación y dolor.

Para producir un bloqueo irreversible de la ciclooxigenasa de las plaquetas, necesito usar de 81-100mg. Ya a mas de 300mg, la distribucion del farmaco cambia y todo se va a fijar en su efecto de analgesia, anticresis y antiinflamación

Question 54

Que es el Dipiridamol?

Answer 54

Farmaco antiplaquetario que posee un efecto inhibidor sobre la agregacion plaquetaria provocada por ADP

Question 55

Mecanismo de Accion del Dipiridamol

Answer 55

Inhibicion sobre la fosfodiesterasa, con el consiguiente aumento del AMPc intraplaquetario. Bloquea recaptacion y metabolismo de la Adenosina.

Question 56

Inhibidores de Receptores Purinergicos

Answer 56

Ticlopidina (profarmaco)
Clopidogrel (profarmaco)
Prasugrel (profarmaco)

Ticagrelor (No profarmaco)
Cangrelor (No profarmaco)

Question 57

Que son los receptores purinergicos de las plaquetas? Como actuan y que accion poseen?

Answer 57

P2Y1 y P2Y12
Ambos responden a nucleotidos extracelulares como agonistas, son receptores acoplados a proteina G para ADP

P2Y1: se acopla a la via Gq-PLC-IP3-Ca+2 e induce cambios en la configuracion y agregagacion plaquetaria.

P2Y12: se acopla a la Gi, es activado por ADP, inhibe la adenililciclasa, en consecuencia menos inhibición de la activación de plaquetas dependiente de AMP cíclico. (Al inhibir al P2Y12 inhibimos la activación de las plaquetas)

Es necesario estimular ambos receptores para lograr la activación de las plaquetas y es suficiente inhibir cualesquiera de los receptores para bloquear la activación de las plaquetas.

Question 58

Que es el Clopidogrel? Cual es su mecanismo de accion?

Answer 58

Es un profármaco, inhibidor irreversible y potente de los receptores plaquetarios P2Y12 (inhibe activacion plaquetaria).

Su acción comienza de manera lenta (entre día 3 y 7) cuando se usan dosis de 75mg.

Sinergismo importante con el acido acetilsalicilico

Accion varia mucho de una persona a otra debido a polimorfismos geneticos (farmacogenetica).

Question 59

Con que medicamentos presenta el Clopidogrel una interaccion importante?

Answer 59

Inhibidores de bomba de protones (Omeprazol, Esomeprazol, Pantoprazol)

Question 60

Mecanismo de accion de otros inhibidores de receptores purinergicos

Answer 60

Ticlopidina: Profarmaco; Inhibidor irreversible de P2Y12

Prasugrel: Profarmaco; Inhibicion de la agragacion plaquetaria inducida por ADP

Ticagrelor: Inhibidor reversible de P2Y12

Cangrelor: Analogo de adenosina, inhibe de manera reversible a P2Y12 e inhibe su actividad. (Via IV)

Question 61

Que es la glucoproteina IIb/IIIa

Answer 61

Integrina del receptor para el fibrinogeno y el Factor de von Willebrand (Fijan las plaquetas a superficie endotelial)

Todos los estimulos que activan a las plaquetas causan la expresion de GP IIb/IIIa en la superficie de las plaquetas

Question 62

Inhibidores de GP IIb/IIIa

Answer 62

Tirofiban
Abciximab
Eptifibatida

Son los antiplaquetarios mas eficientes porque bloquean la agregacion y adherencia plaquetaria sin importar el estimulo.

Question 63

Que es el Tirofiban? Cual es su mecanismo de accion?

Answer 63

Es un inhibidor especifico de la GP IIb/IIIa plaquetaria, derivado de la tirosina.

Por lo general se utiliza aunado a la heparina

Su aclaramientoo esta reducido un 50% en pctes con IRC

Duracion de accion antiplaquetaria breve, por lo que se administra en infusion

Question 64

Que es el Abciximab?

Answer 64

Inhibidor de la GP IIb/IIIa.

Es el fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal dirigido en contra del receptor

Question 65

Que es la Eptifibatida

Answer 65

Inhibidor de la GP IIb/IIIa.

Inhibidor peptidico cilico del sitio de union de fibrinogeno. Se administra IV y bloquea la agregacion plaquetaria.

Question 66

Reacciones adversas de los Antiplaquetarios

Answer 66

Hemorragia (Principal)
Edema (Muy comun)
Dolor Pelvico (en administracion parenteral)
Trombocitopenia en 0.5-1% de los pctes
Hipotension vasovagal
Bradicardia sinusal