Examen 1 Flashcards
À quels moments apparaissent les premiers antipsychotiques?
1847: emploi de l’éther et du chloroforme en psychiatrie
pour contenir les états psychotiques.
1950: Chlorpromazine: premier antipsychotique moderne
À quels moments apparaissent les premiers antidépresseurs modernes?
1956= premiers antidépresseurs modernes
À quels moments apparaissent les premiers tranquilisants?
1954= premiers tranquillisants
Auparavant, que faisait-on pour les troubles de santé mentale?
Avant 1950 : Bains d’eau froide pour traiter psychoses
Thérapie électroconvulsive (début des années 1930)
Barbituriques (dérivés de l’acide barbiturique synthétisé en 1864)
Que s’est-il passé dans les années 1990?
La décennie du cerveau, par George Bush, un de ses mandats était de faire avancer la médication du cerveau. on essayait donc de trouver des méthodes pour traiter les gens au niveau du cerveau, car il y avait bcp davantage économique a traiter les personnes ayant trouble santé mentale.
Quels ions sont constitués les milieux intra- et extracellulaires?
Extérieur de la cellule:
Anions : ions Cl- (Chlore) et protéines chargées négativement
Cations : ions NA+ (sodium) et ions K+ (potassium)
Intérieur de la cellule:
Anions : Protéines chargées négativement et Cl- (Chlore)
Cations: ions K+ (potassium) et ions NA+ (sodium)
En quoi consiste un canal ionique? (il y en a 4 sortes)
Les canaux ioniques (forment des pores dans la membrane): Ils sont situés dans la membrane cellulaire et ils sont sélectifs pour un ion donné.
- Canal calcium (Ca2+)
- Canal potassium (K+)
- Canal sodium (Na+)
- Canal chlore (Cl-)
Si ouverts: Passage des ions par diffusion (phénomène passif, sans utilisation d’énergie). Les ions passent alors du compartiment à haute concentration à celui à basse concentration.
Quels sont les mécanismes d’échanges intra- et extracellulaires via les canaux ioniques?
Dans un neurone au repos: canaux K+ ouverts et canaux Na+ fermés
Donc, ions K+ diffusent vers le milieu extracellulaire
Une partie des ions K+ rentre vers le cytoplasme
Équilibre: il n’y a plus de mouvement de ions K+
Quelles sont les étapes du potentiel d’action: 8 étapes?
- Au départ: potentiel de repos
- Légère dépolarisation: ouverture de quelques canaux Na+
- Puis ouverture de nombreux canaux Na+: dépolarisation rapide du neurone
- Après entrée ions Na+ dans la membrane, il y a surplus de charges positives dans la membrane. Le potentiel de la membrane devient positif
- Fermeture des canaux Na+
- Ouverture des canaux K+: sortie des ions K+
- La membrane repolarise
- La membrane revient à son potentiel de repos
Quelles sont les Étapes de la transmission synaptique du neurone A → neurone B: 8 étapes
- Message (enzymes, précurseurs de synthèse) part du noyau (ADN), via un INFLUX ÉLECTRIQUE. Énergie nécessaire fournie par les mitochondries.
- Neurotransmetteur synthétisé et stocké dans petites vésicules.
- Ouverture [dépolarisation] des portes à voltage dépendant i.e. canaux calcium
- Exocytose et neurotransmetteur libéré dans fente synaptique.
- Libération régulée par l’autorécepteur.
- Couplage du neurotransmetteur avec récepteur post-synaptique:
a. Synapses rapides (ouverture de canaux et flux inonique+ potentiel excitateur (PPSE) ou inhibiteur (PPSI)
b. Synapses lentes (second messager) - Recapture du neurotransmetteur par le transporteur du neurone pré-synaptique (pour usage ultérieur). ET
- Dégradation du neurotransmetteur restant dans espace synaptique par enzyme.
Qu’est-ce qu’un PA très rapide et de grande amplitude?
o De grande amplitude (~100mV)
o Très rapide (1-2 ms)
Quelle est la direction du PA?
o Transmet l’information nerveuse en se propageant le long de l’axone, du soma vers les terminaisons axonales.
Quel est le seul de dépolarisation de la membrane?
Seuil du PA= environ -50 mV
Qu’Est-ce que la période réfractaire?
o Le PA est suivi d’une période réfractaire d’une durée d’environ 1-2 ms: pendant cette période, aucun autre PA ne peut être déclenché.
En quoi consiste la transmission par diffusion?
Neurotransmission par diffusion (non-synaptique): elle rejoint les récepteurs éloignés de la synapse. Le récepteur éloigné doit reconnaître le neurotransmetteur, sinon il n’y aura pas d’interaction neurotransmetteur-récepteur, même si la diffusion touche ce récepteur.
Quels sont les effets pas toujours positifs du manque de spécificité de la neurotransmission?
• Répartition des récepteurs = très distribuée dans le cerveau
• Médicaments psychotropes peuvent avoir :
o Action locale (fente synaptique-synapse, à proximité);
o Action diffuse (tout récepteur compatible; transmission par diffusion).
• Problème potentiel : manque de spécificité qui entraine des effets secondaires/adverses
En quoi consistent une synapse rapide et une synapse lente?
Le message chimique peut:
- Soit être reconverti en impulsion électrique: Cela s’appelle une synapse rapide.
- Dans cette synapse, la liaison du neurotransmetteur avec les molécules réceptrices (récepteurs) de la membrane postsynaptique entraîne l’ouverture des canaux ioniques, ce qui provoque un flux ionique et un potentiel post-synaptique excitateur ou inhibiteur. - Soit déclencher une synapse lente : Cela s’appelle le phénomène du second-messager
- Dans les synapses lentes, les liaisons transmetteurs-récepteurs activent une cascade d’autres messages chimiques dans le 2eneurone afin de modifier son fonctionnement moléculaire et génétique.
Quels sont les 2 premiers types de récepteurs neuronaux?
1) Couplés aux canaux ioniques
2) Couplés aux protéines G
Qui peuvent être situés sur: le neurone post-synaptique: récepteur post-synaptique ou sur le neurone pré-synaptique: autorécepteur (souvent un rôle inhibiteur)
Qu’est-ce que le spectre de l’agonisme à antagonisme et quels sont les effets possibles des psychotropes sur les récepteurs neuronaux?
Agoniste = Médicament qui stimule le récepteur comme un neurotransmetteur naturel. Même effet que le neurotransmetteur naturel.
- Agoniste partiel (effet pas aussi puissant qu’agoniste total)
- Agoniste inverse = Médication qui se lie au récepteur pour produire un effet contraire à celui de l’agoniste;
- Agoniste (partiel) inverse.
Antagoniste ou bloqueur= Médicament qui bloque l’action du neurotransmetteur naturel. Vrai antagoniste n’exerce son action qu’en présence de l’agoniste. Présence obligatoire du neurotransmetteur naturel (agoniste) pour que l’antagoniste (le bloqueur) soit efficace.
Qu’est-ce que sont les transporteurs et à quoi ils servent?
Dans l’espace synaptique:
-Transporteur (pompe à recapture) présynaptique: Permet au neurone présynaptique de récupérer dans l’espace synaptique le neurotransmetteur non utilisé pour une neurotransmission ultérieure.
À l’intérieur du neurone présynaptique:
-Transporteurs vésiculaires des monoamines: Une fois transporté dans le neurone présynaptique, la plupart des neurotransmetteurs sont de nouveau transportés dans des vésicules synaptiques pour y être conservés. Ils sont alors protégés du catabolisme et utilisés sans délai s’il y a une nouvelle décharge.
Savoir à quels endroits agissent les enzymes de dégradation et dans quel(s) but(s).
1) Où? Dans l’espace synaptique.
Quand? Après que plusieurs molécules du neurotransmetteur se soient liées au récepteur post-synaptique.
Action? Les molécules du neurotransmetteur encore présentes dans l’espace synaptique sont dégradées par les enzymes. Cela évite une surstimulation du neurone post-synaptique via une sur-occupation des récepteurs post-synaptiques par le neurotransmetteur.
2) Où? Dans le neurone présynaptique. Quand? Après la récupération par le transporteur (la pompe à recapture présynaptique). Action? Un enzyme peut parfois dégrader le neurotransmetteur récupéré par la pompe de recapture.
Quels sont les noms complets et acronymes des principaux neurotransmetteurs: DA, NA, 5-HT, ACh, GABA, Glutamate?
6 principaux transmetteurs
• ACh: Acétylcholine (acide aminé)-1er à être découvert (1907)
• 5-HT: Sérotonine.
• NA/NE: Noradrénaline / Norépinéphrine
• DA: Dopamine
• GABA: Acide gamma-aminobutyrique-inhibiteur
• Glutamate et aspartate (acides aminés)-excitateurs
Quelles sont les voies de projection DA?
- Nigro-striatale: Début substance noire (tronc cérébral) et projections dans: Striatum (noyau caudé et putamen des ganglions de la base)
- Mésocorticale: Début aire tegmentale ventrale et projections dans: Cortex frontal (aire préfrontale)
- Mésolimbique: Début aire tegmentale ventrale et projections dans: Système limbique (amygdale, septum)
- Tubéroinfundibulaire: Début hypothalamus et projections: Hypophyse antérieure ou glande pituitaire
- Système dopaminergique thalamique (noyaux à plusieurs endroits
Quelles sont les voies de projection NA?
1) 1. Locus coeruleus projette à peu près dans toutes les régions du SNC: du cerveau, du cervelet et de la moëlle épinière
2) 2. Aire tegmentale latérale (formation réticulée latérale) projette dans: hypothalamus, amygdale et autres aires reliées au système limbique telles que le cortex entorhinal, le bulbe olfactif.
Quelles sont les voies de projection 5-HT?
Groupes des noyaux du raphé (tout le long du tronc cérébral) projettent largement sur Tout le néocortex
Quelles sont les voies de projection Ach?
1) Noyau basal de Meynert& bande diagonale de Broca projettent largement sur
a. Tout le cortex
b. Le système limbique (hippocampe et amygdale)
2) Aire tegmentale latérale (dans tronc cérébral) projette vers: Plusieurs régions cérébrales dont le cortex préfrontal
Qu’est-ce que la pharmacodynamique?
L’étude des effets d’une substance sur les récepteurs visés. C’est l’étude de l’action du médicament sur l’organisme.
Qu’est-ce que la pharmacodynamique apporte?
La connaissance de la pharmacodynamique permet d’adapter les traitements en fonction du but thérapeutique recherché.
Qu’est-ce que la pharmacodynamique comprend?
Mécanismes d’action; Indications; Contre-indications; Effets secondaires/ indésirables ou adverses
Qu’est-ce que la pharmacocinétique?
Étudie les effets du corps sur le médicament.
Que comprend la pharmacocinétique? (4 étapes) et à quoi est ce que ça réfère (3)?
1) absorption; 2) distribution; 3) métabolisme
et 4) élimination des médicaments.
Réfère aux notions de biodisponibilité, de demi-vie, d’interactions médicamenteuses.
Pharmacodynamique: quelles sont les actions possibles des psychotropes aux niveaux présynaptique, synaptique et post-synaptique?
- Précurseurs de neurotransmetteurs
(au niveau du noyau du neurone): Ajout ou retrait de précurseur - Des enzymes (dégradation ou formation): Souvent action inhibitrice
- Autorécepteurs et récepteurs postsynaptiques:
Spectre de l’agonisme-antagonisme
Pharmacodynamique: quelles sont les actions possibles des psychotropes au niveau présynaptiques et fente synaptique? (3)
• Contrôle : Auto-récepteurs;
• Dégradation (ou nettoyage) dans neurone présynaptique ou dans la fente synaptique:
• Destruction des neurotransmetteurs
par des enzymes;
• Recapture par le neurone présynaptique du neurotransmetteur.
Pharmacodynamique: quelles sont les actions possibles des psychotropes au niveau post-synaptiques? (2)
1er messager (neurotransmetteur) se lie au récepteur postsynaptique:
1) Synapses rapides: PPSE ou PPSI
2) Synapses lentes: 2e messager = actions cellulaires et effets biologiques
Quelles sont les principales structures cérébrales faisant partie du système limbique?
- Le gyrus cingulaire antérieur
- Le cortex rétrosplénial (inclut gyrus cingulaire postérieur)
- Le système hippocampique
- Corps mammillaires (hypothalamus)
- Noyaux septaux (septum)
- Amygdale ou noyau(x) amygdalien(s)
Quelles sont les principales fonctions du système limbique? (3)
Le système limbique est impliqué dans:
1) Traitement des émotions
2) Traitement du contexte temporo-spatial, et par
conséquent, dans
3) La mémoire épisodique.
Quelles sont les structures (5) des ganglions de la base qui sont souvent touchés (involontairement) par les psychotropes? Où sont-ils situé (3)?
Situé: Télencéphale antérieur, diencéphale et mésencéphale.
Structures:
1. noyaux caudé + putamen = STRIATUM = porte d’entrée des fibres nerveuses dans les ganglions de la base.
2. Noyau accumbens
3. noyau putamen + globus pallidus (porte de sortie des fibres nerveuses des ganglions de la base) = NOYAU
LENTICULAIRE.
4. Au niveau du diencéphale: Noyaux sous-thalamiques
5. Au niveau du mésencéphale: SUBSTANCE NOIRE
Quelles sont les principales fonctions motrices des ganglions de la base?
Fonction motrice du système pyramidal: motricité volontaire et réponses réflexes (réflexes primaires, extéroceptifs, nociceptifs et proprioceptifs).
Fonction motrice du système extrapyramidal: il peut déclencher un mouvement (mvt), amplifier un mvt, ou encore diminuer ou inhiber un mvt.
Atteinte de la structure ou du fonctionnement des ganglions de la base (via des perturbations des neurotransmetteurs) pourra donc causer des troubles du mouvement en l’absence de paralysie ou de paraplégie.
En quoi consiste le système extrapyramidal? (3)
Consiste en plusieurs circuits ou boucles neuronales cortico-striato-thalamo-corticales dont certaines impliquées dans la motricité et d’autres, dans la cognition.
Étroitement reliés au lobe frontal (AMS; cortex préfrontal), ils forment donc des boucles fronto-sous-corticales.
Au niveau de leurs fonctions motrices, les ganglions de la base forment, avec les fibres les reliant à l’aire motrice supplémentaire (AMS) du lobe frontal, le système (moteur) extrapyramidal.
En quoi est-ce que le système extrapyramidal est différent du système pyramidal?
Le système extrapyramidal ne passent pas par la moelle épinière. De plus, il est impliqué le déclenchement d’un mouvement (mvt), amplifier un mvt, ou encore diminuer ou inhiber un mvt.
Le système pyramidale passe par la moelle est est impliquer dans la motricité volontaire et réponses réflexes (réflexes primaires, extéroceptifs, nociceptifs et proprioceptifs).
En quoi consistent les effets extrapyramidaux? (4)
Les effets secondaires des symptômes extrapyramidaux (EPS):
Ce sont des tremblements,
de la dyskinésie,
de la rigidité,
plus rarement, des mouvements choréiques
Quel est le rôle du système sympathique, ses effets et ses neurotransmetteurs liés?
prépare le corps à réagir à une menace et à la fuite, adrénaline & noradrénaline.
Ses effets sont:
- Dilatation des pupilles
- Inhibition de la salivation (bouche sèche)
- Augmentation de la fréquence cardiaque
- Dilatation des bronches
- Augmentation de sécrétion du glucose
- Inhibition de la digestion
- Stimulation de l’orgasme
- Relaxation de la vessie
- Si trop stimulé, peut aussi causer des effets gastro-intestinaux tels que
la constipation
Quel est le rôle du système parasympathique, ses effets et ses neurotransmetteurs liés?
(acétylcholine) détend le corps après la menace.
- Constriction des pupilles
- Augmentation de la salivation
- Ralentissement de la fréquence cardiaque
- Constriction des bronches
- Augmentation des sécrétions digestives
- Augmentation de la mobilité du tractus gastro-intestinal.
- Si trop stimulé peut causer certains phénomènes pathologiques, tels les évanouissements, colites, diarrhées, vomissements etc…
Qu’est-ce que la biodisponibilité?
Comment est-elle mesurée?
De quoi est-elle fonction? (3)
1) Fraction de la dose de médicament administré qui atteint la circulation sanguine générale et vitesse à laquelle elle l’atteint.
2) Mesurée à partir de la quantité de médicament dans le plasma sanguin.
3) Elle est fonction de la quantité absorbée par l’épithélium digestif, de la dose administré et des autres processus d’élimination.
Qu’est-ce que la demi-vie? Qu’est-ce que la connaissance de la demi-vie nous apporte?
temps nécessaire pour que, après son administration, la
concentration du médicament diminue de moitié dans le plasma sanguin.
permet de prévoir la fréquence d’administration du
médicament (nombre de prises/jour) pour obtenir la concentration plasmatique souhaitée.
Quels sont les effets de l’âge et du sexe sur la clairance (élimination)?
Hommes vs femmes: Les femmes éliminent moins vite que les hommes.
Enfants vs adultes: Les enfants éliminent plus vite que les adultes.
Adultes vs personnes âgées: Les personnes âgées éliminent moins vites que les adultes.
Quels sont les effets de l’âge et du sexe sur la demi-vie?
Hommes vs femmes: Le temps de demi-vie est plus grand chez les femmes (ça reste plus longtemps dans le corps des femmes)
Enfants vs adultes: Le temps de demi-vie est moins grand chez les enfants (ça reste moins longtemps dans l’organisme des enfants)
Adultes vs personnes âgées: Le temps de demi-vie est plus grand chez les personnes (ça reste plus longtemps dans l’organisme des enfants)
Quels sont les effets de l’âge et du sexe sur la dose du médicament?
Hommes vs femmes: Les femmes doivent avoir des doses plus petite puisque le médicament reste plus longtemps dans l’organisme.
Enfants vs adultes: Les enfants de 12 ans et plus ont une dose absolue équivalente aux adultes, mais une dose relative plus grande aux adultes (même quantité qu’un adulte dans un plus petit corps = concentration plus élevé de médicament pour les enfants). Leur corps élimine plus rapidement le médicament.
Adultes vs personnes âgées: Les personnes âgées doivent avoir des doses plus petite puisque le médicament reste plus longtemps dans l’organisme.
Quelles sont les 4 phases des essais cliniques?
Essais de Phase I: Teste un traitement expérimental sur petit groupe d’individus (n=20-80 ou 100) pour la 1ère fois. But = Évaluer tolérabilité/sécurité, dosage sécuritaire et effets secondaires.
Essais de Phase II: Le traitement ou drogue expérimentale est administrée à un groupe plus grand que phase 1; n=100-300 ou 500 pour:
Buts: Évaluer l’efficacité, Évaluer davantage la sécurité/tolérabilité.
Essais de Phase III: Traitement expérimental est administré à un groupe encore plus grand de patients (n=1 000-3 000 ou 5 000) pour:
Buts: Confirmer son ‘efficience’ et son efficacité, Monitorer les effets secondaires, Comparer le nouveau médicament à d’autres déjà
connus (dont l’efficacité et la sécurité ont été largement
reconnues études avec contrôle actif) pour recueillir
information permettant à la nouvelle drogue d’être utilisée en toute sécurité.
Essais de Phase IV: Études ‘post marketing’ (après
homologation de la FDA) servent à généraliser la validité du médicament:
Buts: Colliger informations additionnelles sur les risques
d’utilisation, les bénéfices et l’utilisation optimale, Drogue administrée sur de ‘vraies’ populations
cliniques: on abaisse les critères d’exclusion qui
étaient très sévères dans les phases précédentes.
En quoi consiste les buts de chaque phase d’essais clinique?
Phase 1 = établir sécurité, établir étendue du dosage et description des effets secondaires.
Phase 2 = Évaluer l’efficacité et étudier davantage la sécurité
Phase 3 = étudier efficience en plus de l’efficacité, etudier la sécurité, comparer le nouvel agent à ceux déjà connus et monitorer les effets secondaires.
À partir de quel moment (phase) et avec quels critères la FDA peut-elle approuver une nouvelle molécule?
- Sécurité d’abord, efficacité et ‘efficience’ ensuite.
- Minimum requis: 2 études adéquates de phase III et bien contrôlées: avec normalement, *R-DB-PC ayant n total > 1000. Doivent prouver que le produit est sécuritaire, efficace et ‘Efficience’ doit aussi être démontrée.
Quelle est la différence entre efficacité ou «efficacy» et «effectiveness» ou efficience?
«Efficacy» (efficacité): Capacité à produire un
effet mesuré sur un ou des tests/échelles objectives
et bien spécifiques (administrés par équipe soignante). Capacité à avoir l’effet désiré sur une population PARFAITE (validité interne)
«Effectiveness» (efficience): Capacité à obtenir un
changement (efficacité) dans une situation de vie quotidienne (effet écologique). Capacité à généraliser l’efficacité à une population variée. (validité externe)
Quelles sont les altérations des neurotransmetteurs (3) dans la dépression?
- Baisse de 5-HT
- Baisse de NE ou NA
Plus récemment:
- Baisse de DA: observation de l’augmentation des récepteurs DA serait en réaction à une baisse DA dans la synapse.
Des évidence directe de cela à été prouvé par la neuroimagerie des récepteurs et des évidence indirecte par le traitement de d’autres troubles (antipsychotique, maladie de Parkinson, effet du tabagisme sur les
enzymes)
Quelles sont les altérations des zones (5) dans la dépression?
- Cortex préfrontal médian (volume plus petite)
- Hippocampe (volume plus petit)
- Amygdale (volume inchangé)
- Cortex préfrontal latéral (volume plus petit)
- Striatum (volume plus petit)
Quelles sont les altérations des activités cérébrales (5) dans la dépression?
- Cortex préfrontal médian (Suractivation)
- Hippocampe (Suractivation)
- Amygdale (Suractivation)
- Cortex préfrontal latéral (Sous-Activation)
- Striatum (Sous-Activation)
Quelles sont les stratégies de traitement au point de vue biologique pour le traitement de la dépression? (neurotransmetteurs)
On veut augmenter les affects positifs et diminuer les affects négatifs.
Pour augmenter les affects positifs, on vise à travailler sur la noradrénaline et la dopamine. On travaillera également sur les symptômes comme la perte de plaisir, de motivation et d’intérêt.
Pour diminuer les affects négatifs, on vise à travailler sur la noradrénaline et la sérotonine. On travaillera également sur les symptômes comme la culpabilité, l’irritabilité, l’anxiété et la peur.
La tristesse est toutefois au centre de la dépression, et tous les agents auront un effet à ce niveau.
Nomme 2 IMAOS
Phénelzine
Isocarboxazide
Nomme le générique du RIMA
Moclobémide
Quel est le mécanisme d’action des IMAO?
Les IMAOS sont des inhibiteurs de l’enzyme de dégradation Monoamine Oxidase de
types A et B. Ils ont une inhibition non-sélectives et irréversibles.
Ils agiront donc au niveau des 2 types de Monoamine Oxydase:
Type A: 5-HT, NA, DA
Type B: DA
Quel est le mécanisme d’action du RIMA?
Le RIMA est un inhibiteur de l’enzyme de dégradation monoamine oxydase de type A. Il a une inhibition réversible et sélective.
Il agira au niveau de la monoamine oxydase de type A:
Type A: 5-HT, NA, DA
Quels sont les principaux effets secondaires des IMAOS?
ANTI- ACH: Bouche sèche Vison embrouillée Transpiration Rétention urinaire Constipation
SNC:
Maux de tête
Insomnie
Sédation
CV:
Hypotension posturale
Hypertension artérielle
Tachycardie
GI: Nausées Gain de poids Inconfort abdo Hépatotoxicité fatale
SEXU:
Impotence
Les IMAOS peuvent induire une surdose
fatale et des contractions musculaires
Quels sont les principaux effets secondaires du RIMA?
ANTI-ACH:
Bouche sèche
Transpiration
SNC: Maux de tête Insomnie Anxiété/agitation Tremblements
CV:
Hypotension posturale
Hypertension artérielle
Tachycardie
GI:
Nausées
Vomissements
Constipation/diarrhée
Quelles sont les principales interactions médicamenteuses pour les IMAOS?
Éviter: Tyramine, Narcotiques, Anesthésie, Sympathomimétique, Problèmes hypertension, Anti-ACh
Quelles sont les CONTRE-INDICATIONS ET INTERACTIONS NON-RECOMMANDÉES POUR TOUS ANTIDÉPRESSEURS ?
- Problèmes CV (AVC, arythmie, insuffisance cardiaque, diurétiques)
- Problèmes de reins (rétention urinaire, insuffisance rénale, tumeur glande surrénale)
- Problèmes hépatiques (faire attention +++ avec IMAO pcq peut être fatal)
- Hypersensibilité connue
- Autres anti-dépresseurs (sauf ISRS qu’on peut avoir certains traitements adjonctifs → PAS IMAO et TCA)
- Alcool (dépresseur SNC)
- Antihistaminiques/allergies
- Grossesse/allaitement
- Personnes âgées
Quels antidépresseurs sont utilisés en 2e et quel en 3e ligne entre le RIMA et les IMAOS pour la dépression majeure persistante?
2e ligne: RIMA
3e ligne: IMAOS
*Moclobémide pourrait être particulièrement indiqué pour les cas avec dysfonction cognitive (toujours en 2e ligne).
Quelles sont les principales contre-indications pour les IMAOS?
- Insuffisance / affection cardiovasculaire
- Artériopathie / accident cérébrovasculaire
- Tumeur au niveau des glandes surrénales- riche en adrénaline et NA.
- Maux de tête graves et récurrents (peut être symptôme d’hypertension artérielle)
- Antécédents d’affection hépatique (tests anormaux des fonctions hépatiques) / insuffisance hépatocellulaire
- Personnes âgées ou affaiblies
- Anesthésie générale: interrompre l’IMAO de 10 (phenelzine) à 15 jours (isocarboxazide) avant l’intervention chirurgicale.
- Anesthésie locale: éviter les anesthésiques locaux contenant des vasoconstricteurs sympathomimétiques.
Nommer au moins 4 TCAs?
Protriptyline
Nortriptyline
Imipramine
Amitriptyline
Quel est le mécanisme d’action des TCA?
Mode d’action majeur: Inhibition de la recapture de la
norépinéphrine / noradrénaline (NE/NA)
- Mode d’action mineur: Inhibition de la recapture de la sérotonine (5-HT) et parfois, inhibition recapture de la dopamine (DA) (+/-)
- Antagonisme des récepteurs alpha1-adrénergiques, histaminiques de type 1 (H1) et muscariniques de type 1 (AChm1),
- Antagonisme des récepteurs 5-HT2A (pour certains TCA seulement) qui module activité DA striatale
Quels sont principaux effets secondaires des TCA?
ANTI-ACH: Bouche sèche Vison embrouillée Rétention urinaire Constipation
SNC Maux de tête Insomnie Sédation Convulsions (rare)
CV: Hypotension posturale Hypertension artérielle Tachycardie Arythmie
GI:
Gain de poids
Inconfort abdo
DERM:
Dermatite
Urticaire
Quelles sont les principales indications des TCA?
- Traitement de 2ième ligne pour un épisode de dépression
majeure (épisode de dépression caractérisée).
Dépression surtout typique:
• Baisse du sommeil (endormissement difficile et/ou éveils
fréquents pendant la nuit)
• Perte d’appétit et de poids
Après avoir essayé, sans succès, les antidépresseurs de
nouvelles générations.
Quelles sont les principales interactions médicamenteuses des TCA?
- Éviter les sympathomimétiques
- Dépresseurs du SNC: alcool, antipsychotiques,
anticholinergiques - Autres antidépresseurs: TCA, IMAO ou nouvel
antidépresseur (fluoxétine)
4.Cimétédine (Rx ulcères), réserpine - Antihypertenseurs (personnes avec condition cardiaque,
glaucome, hyperthyroïdisme) - Personnes avec SZ, trouble bipolaire, épilepsie
- Personnes avec antécédents rétention urinaire
Vrai ou faux: Ces sont les antidépresseurs tricycliques (TCA) qui induiraient le moins d’effets délétères sur le fonctionnement cognitif après une dose unique.
Fuax: Ces sont eux qui induiraient le plus d’effets délétères sur le fonctionnement cognitif après une dose unique
Quels sont les effets subjectifs et objectifs rapporter le plus souvent au niveau cognitif après la prise de TCA?
Symptômes rapportés subjectivement:
- Baisse des capacités de concentration,
- Nécessité de fournir plus d’efforts pour réaliser les mêmes tâches
Symptômes objectifs:
- ↓Temps de réaction
- ↓Niveau d’éveil et d’attention
- ↓Empan verbal et visuospatial
- ↓Apprentissage de listes de mots
Qu’est-ce qui influence les effets cognitifs des antidépresseurs TCA?
- Ce qui influence les effets observés:
- Dose
- Concentration plasmatique et Temps passé depuis la prise
À quoi sont liés les effets délétères des TCA sur la cognition à long terme?
- À la dose
- Concentration plasmatique
- Temps écoulé depuis la dernière administration
Quels sont les effets cognitifs des TCA?
Comme pour les sujets sains, il y aura des effets délétères sur:
• Vitesse de traitement de l’information
• Attention
• Mémoire
Vrai ou faux? Avec les TCA, À partir de 8
semaines après le début du traitement un effet de tolérance s’installe et performance se normalise.
vrai
Vrai ou faux: une tolérance est plus rapide à s’installer chez les personnes âgées.
faux! la tolérance est plus lente à s’installer
Qu’est-ce qui, dans les TCA, entraînent ces
effets sur la cognition? (2)
1) Effets anticholinergiques: effet « amnésiant » dû au blocage des récepteurs muscariniques
2) Effets sédatifs: dû au blocage massif des récepteurs H1.
les TCA ayant les effets sédatifs et anticholinergiques les plus puissants peuvent, plus que les autres TCA, entraîner des difficultés cognitives. Lesquels sont-ils? (4)
- Amitriptyline
- Imipramine
- Trimipramine (ressemble à clomipramine)
- Doxépine
Au long cours, sur quoi est-ce qu’on remarque une Amélioration des fonctions cognitives habituellement altérées par la dépression? (4)
- Attention
- Mémoire et apprentissage
- Fonctions exécutives
- Vitesse psychomotrice
Cependant: Difficile de départager les causes de ces
améliorations. Effet direct de la médication ou amélioration secondaire à l’amélioration des symptômes thymiques suite à la médication?
Nomme au moins 5 ISRS?
Citalopram Escitalopram Sertraline Fluoxétine Fluvoxamine
Quels sont les mécanismes d’action des ISRS?
1) Actions qui ajoutent des monoamines (dans la fente
synaptique): Inhibition de la recapture: surtout de 5-HT
et un peu de NA(paroxétine, fluoxétine) et (DA négligeable sertraline)
2) Actions qui diminuent ou modulent l’action de certains neurotransmetteurs:
- Blocage plus faible que pour TCA des récepteurs AChm (paroxétine), H1, adrénergiques, 5-HT1A et 5-HT2C (action sur NA et DA: fluoxétine)
3) Agonisme du récepteur sigma 1 (σ1): fluvoxamine, sertraline
Quels sont les indications des ISRS?
• Trouble dépressif caractérisé (1ère ligne)
Quels sont les contre-indications des ISRS?
Contre-indications :
1) Hypersensibilité connue à ces agents
2) Prise concomitante d’un IMAO: JAMAIS. S’APPLIQUE
À TOUS LES ISRS.
Précautions:
Grossesse/allaitement
Antécédents de crises convulsives
Trouble bipolaire (peut activer accès maniaque)
Insuffisance hépatique (allonge demi-vie et diminue la clairance).
Hyponatrémie et/ou insuffisance rénale (sécrétion hormone anti-diurétique)
Insuffisance cardiaque/saignements/ ecchymose
Diabète (modification glycémie sanguine et hypoglycémie)
Patients allergiques (urticaire)
Quels sont les interactions médicamenteuses des ISRS?
1) AINS (risque hémorragie GI en lien avec effets additifs sur fonction plaquettaire)
2) Tous les médicaments métabolisés par le cytochrome P450
3) Tous les agents sérotoninergiques (e.g. IMAO, dérivés de l’amphétamine, tryptophane, autres antidépresseurs, etc…) et anti-5HT tels que certains antihistaminiques (antagonisme de 5-HT)
4) Antipsychotiques & dépresseurs du SNC tels que anticonvulsivants, alcool & stimulants du SNC
5) Codéine (l’analgésie car conversion de codéine en morphine)
6) Clopidogrel-antiplaquettaire ( effet de clopidogrel car conversion de clopidogrel en métabolite actif)
7) Warfarine-anticoagulant (effet anticoagulant)
8) Tamoxifène- anti-oestrogénique /Rx cancer du sein (effet de tamoxifène)
9) Quinine-antipaludique (risque impact sur électricité du
coeur- prolongation intervalle QTc*)
Quels sont les principaux effets secondaires des ISRS?
ANTI-ACH:
Bouche sèche
Transpiration
Constipation
SNC:
Maux de tête
Insomnie/agitation
Faibles tremblements (sauf citalopram et escitalopram)
CV: Hypotension posturale Bradycardie Tachycardie (rare) Antiplaquettaire
GI: Nausées Gain de poids Inconfort abdo Diarrhée
SEXU: Dysfonctions sexuelles (rare)
DERM:
Dermatite
Urticaire
Nommer 3 IRSN?
Venlafaxine
Desvenlafaxine
Duloxétine
Quel est le mécanisme d’action des IRSN?
Inhibiteurs de la Recapture de Sérotonine- Norépinéphrine.
Quel est le mécanisme d’action des NDRI?
Inhibiteurs de la Recapture de Norépinéphrine-
Dopamine
Nomme les NRDI? (1)
Bupropion
Nommer 1 SARI?
Trazodone
Nommer les 4 nouveaux antidépresseurs?
Vilazodone (ISRS)
Vortioxétine (ISRS)
Mirtazapine (TCA)
Agomélatine (mélatonine)
Quel est le mécanisme d’action du SARI?
SARI= Serotonin-2 Antagonist-Reuptake Inhibitor
- Antagoniste du récepteur 5-HT2 (5-HT2A et 5-HT2C): DA + NA
- Inhibition de la recapture (5-HT) mais mécanismes exacts inconnus
- Action sur plusieurs mécanismes des amines biogéniques
- Cause régulation à la baisse des récepteurs β-adrénergiques
Nommer le nom générique du SARI?
Trazodone (pour un effet sédatif recherché)
Quelles sont les principales indications des NDRI, IRSN & SARI?
1) Trouble dépressif caractérisé
• Bupropion
• Venlafaxine et desvenlafaxine
• Duloxetine
• Trazodone (2e ligne)
2) Prophylaxie de dépression récurrente (ex. Épisodes
saisonniers) : bupropion
3) TAG: venlafaxine, duloxetine
4) Anxiété sociale et trouble panique : venlafaxine
5) Douleur neuropathique et fibromyalgie: duloxetine
Quelles sont les principales contre indications des NDRI, IRSN & SARI?
• Hypersensibilité à ces agents • IMAO et Autres antidépresseurs • Insuffisance hépatique • Insuffisance rénale sévère/hyponatrémie • Inhibiteurs de CYP1A2 • Glaucome (mydriase) • Hypertension soutenue • Troubles cardio et cérébrovasculaires • Thioridazine (antipsychotique 1ère génération)
Quelles sont les principales interactions médicamenteuses des NDRI, IRSN & SARI?
• Antidépresseurs, stimulants, L-dopa • Sympathomimétiques • Inhibiteurs CYP • Bêta-bloquants (système NA; Rx hypertension, arrhythmie) • Anti-arythmiques, anti-hypertenseurs • Médicaments avec fonction antiplaquettaire (e.g, AINS, ASA, anticoagulants) • Antipsychotiques • Anticonvulsivants • Anticholinergiques • Lithium et dépresseurs du SNC (e.g. alcool) • Oestrogène/progestérone • Zolpidem (hypnotique) • Antibiotiques
Quels sont les effets secondaires des NDRI?
ANTI-ACH:
Bouche sèche (rare)
Transpiration
(rare)
SNC:
Insomnie/agitation
Hypomanie
Convulsions (rare)
CV:
Hypotension orthostatique
Hypertension (rare)
DERM:
Prurit
Urticaire
Quels sont les effets secondaires des IRSN?
ANTI-ACH:
Bouche sèche
Transpiration
Constipation
SNC: Maux de tête Insomnie Sédation Hostilité/irritabilité
CV:
Tachycardie
Palpitations, bouffées de chaleur
GI:
Nausées
Vomissements
Diarrhée
DERM:
Dermatite
Urticaire
Quels sont les effets secondaires des SARI?
ANTI-ACH:
Bouche sèche (rare)
Constipation (rare)
SNC:
Maux de tête
Insomnie/agitation
Sédation
CV:
Hypotension orthostatique
Augmentation PA
GI:
Nausées
Vomissements
Quelles sont les les phases aigüe et de maintien (durée et buts) selon le CANMAT pour les antidépresseurs?
2 phases de traitement:
- Buts phase aigüe (8-12 semaines):
1) rémission des symptômes;
2) restauration des fonctions.
Actions: 1) Alliance thérapeutique;
2) Éducation;
3) Sélection du psychotrope et traitement;
4) Monitoring de la progression.
- Buts phase de maintien (6 à 24 mois ou plus):
1) retour à une vie pleinement fonctionnelle et qualité de vie; 2) prévention de la récurrence. • Actions: 1) Education; 2) Réadaptation (psychothérapie); 3) Rx co-morbidités; 4) Monitoring de la récurrence.
Nomme 2 facteurs reliés au patient et 3 facteurs reliés à la médication pour la sélection de l’antidépresseur selon le CANMAT?
Patient: Conditions co-morbides, Préférence du patient
Médicament: Simplicité d’usage, Interactions potentielles avec d’autres médications, Efficacité comparative
Quel est l’algorithme de gestion de la réponse positive à l’antidépresseur selon le CANMAT? (6 étapes)
- Sélectionner et initier l’antidépresseur de 1ère ligne
- Amélioration après 2-4 semaines? OUI ou NON
- Si OUI: Continuer le traitement pour 6-8 semaines
- Rémission des symptômes? OUI ou NON
OUI= Poursuite du traitement (voir phases 5-6)
NON= Considérer les facteurs pour un changement d’agent versus ajout
d’un traitement adjonctif - Si OUI, facteurs de risque pour la récurrence? OUI ou NON
- Si OUI (risque récurrence): Maintien du traitement pour 2 ans ou plus
Si NON: Maintien du traitement pour 6-9 mois seulement.
Quel est l’algorithme de gestion de la réponse négative à l’antidépresseur selon le CANMAT? (8 étapes)
- Sélectionner et initier l’antidépresseur de 1ère ligne
- Amélioration après 2-4 semaines? OUI ou NON
- Si NON: Considérer les facteurs pour changer l’agent versus ajout d’un traitement
adjonctif - Changer pour un antidépresseur avec efficacité supérieure OU
Ajout d’une médication adjonctive - Éventuellement, si non-réponse, changer pour un agent de 2ième ou 3ième ligne.
- Rémission des symptômes? OUI ou NON
OUI= Poursuite du traitement (voir phases 7-8) - Si OUI, facteurs de risque pour la récurrence? OUI ou NON
- Si OUI (risque récurrence): Maintien du traitement pour 2 ans ou plus
Si NON: Maintien du traitement pour 6-9 mois seulement.
Quelles sont les indications de 1ère ligne pour le traitement de la DM selon le CANMAT?
TOUS LES ISRS!
Venlafaxine (IRSN)
Bupropion (NDRI)
Quelles sont les indications de 2ième ligne pour le traitement de la DM selon le CANMAT?
TOUS LES TCA!
Moclobémide (RIMA)
Trazodone (SARI)
Quelles sont les indications de 3ième ligne pour le traitement de la DM selon le CANMAT?
IMAO!
Phénelzine
Tranylcypromine
Quels sont les pourcentages du taux de succès (rémission totale) de DM?
- 33%-40% patients: Rémission totale
- Meilleure ratio bénéfice/risque: Entre 25-64 ans
- 60%-67% demeurent avec dysthymie
- Meilleur outcome sur le plan symptomatique que sur le plan fonctionnel!
Quels sont les symptômes résiduels chez les patients en rémission partielle de DM?
Symptômes résiduels plus fréquents:
- Insomnie
- Fatigue / douleurs somatiques
- Diminution concentration et perte d’intérêt
Symptômes résiduels moins fréquents: 1. Humeur dépressive 2. Idéations suicidaires 3. Ralentissement psychomoteur
y a-t-il un traitement pharmacologique efficace de la dépression mineure?
Pour la dépression mineure, ce qui est le mieux est la psychoéducation, l’autogestion (self-management) des
symptômes et la psychothérapie. Ce sont les traitements de 1ère ligne pour le traitement de dépression mineure. La pharmacothérapie à envisager en cas d’échec de ces solutions.
En effet, plusieurs études ont étudié l’effet de certains médicament sur la dépression mineure et les effets sur
les symptômes de la dépression sont égaux à ceux du PLACEBO: c’est DONC inefficaces
Qui est à risque de la survenue d’un syndrome sérotoninergique?
Ce syndrome est rare mais il peut être fatal. Il Survient chez les adultes qui prennent 2 médicaments ou plus qui augmente le taux de sérotonine.
Nommes 5 symptômes du syndrome
sérotoninergique?
Symptômes:
- Confusion,
- Agitation,
- Transpiration,
- Tremblements,
- Hyperthermie.
Quels quel débalancement de neurotransmetteurs est impliqué dans la SZ et dans quelles voies sont-ils impliquées?
Excès de DA dans la voie mésolimbique = hallucinations
Traitement = BLOCAGE DES RÉCEPTEURS D2 DANS CETTE VOIE.
Diminution DA dans la voie mésocorticale = sx négatifs.
Avec les FGA= Augmentation des symptômes négatifs due à la diminution de l’action de la dopamine en raison du blocage des récepteurs D2.
Quels sont les 2 premiers antipsychotiques développés?
Chlorpromazine et HALOPÉRIDOL
Quel est le nom de l’antipsychotique de référence?
HALOPÉRIDOL (Golden Standard en terme d’efficacité).
Nomme 2 neurotransmetteurs impliqués dans la SZ
Dopamine = excès mésolimbique cause sx positifs et déficits mésocortical cause sx négatifs.
Toutefois, les changements de DA joue un rôle central dans apparition des symptômes, mais ne causent pas la
schizophrénie! C’est plutôt un indicateur de la maladie.
La DA est toujours centrale dans le processus du diagnostic et du traitement.
La DA a un lien causal avec les symptômes positifs, mais pas avec la maladie
Il y a également des hypothèses de dysrégulations de nouveaux neurotransmetteurs, comme la sérotonine.
Nomme 3 phénothiazines?
Chlorpromazine
Fluphénazine
Perphénazine
Quels sont les mécanismes d’action des phénothiazines (3)?
- Antagonisme des récepteurs dopaminergiques (D1-D4). Surtout pour le récepteur D2
- Antagonisme des récepteurs histaminergiques H1,
cholinergiques muscariniques et α-adrénergiques. - Antagonisme des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A. Effet plus faible que l’antagonisme D1-D4
Quels sont les principaux effets secondaires des phénothiazines?
ANTI-ACH:
++
SNC: Sédation Akathisie Dystonie EPS Augmentation Sx négatifs Insomnie, agitation
CV:
Tachycardie
Hypotension
orthostatique
GI: Gain de poids enzymes du foie
DERM:
Dermatite
allergique
Photosensibilité
AUTRES:
Dysfonction sexuelle
Anomalies (nb globules blancs)
Hyperprolactinémie
Quelles sont les indications pour les phénothiazines? (3)
- Antipsychotique: Traitement des symptômes psychotiques - schizophrénie, épisode maniaque du trouble bipolaire, ou maniaque/dépressif du trouble schizoaffectif, trouble délirant. Épisode aigu de SZ=pas 1ère ligne, à moins que Hx positive (SZ chronique).
- Anxiolytique /Tranquillisant: Rx de troubles du
comportement tels que l’agitation, l’hyperactivité, l’anxiété, ou la violence (tous les phénothiazines) - Antiémétique: Rx et prévention nausées et vomissements d’étiologies diverses (chlorpromazine; trifluopérazine; perphénazine)
Quelles sont les contre-indications pour les phénothiazines?
Tous les phénothiazines:
- Hypersensibilité aux phénothiazines
- États comateux et/ou dépression du SNC
- Dyscrasies sanguines (problèmes de constitution du sang)
- Aplasie* (arrêt du développement) ou dépression des fonctions
médullaires (moelle osseuse) - Lésion ou atteinte hépatique
Certains phénothiazines:
- Maladie cardio-vasculaire grave
- Enfants de moins de 1 an (thioridazine)
Quelles sont les interactions médicamenteuses pour les phénothiazines?
Analgésiques, tranquillisants,
antihistaminiques, anesthésie, alcool et
autres dépresseurs du SNC
Lithium
Anticholinergiques
Sulfonylurées (hypoglycémiant oral)
Cimétidine (antagoniste des Récepteurs
H2)- Rx ulcère duodénal + gastrique)
Antidépresseurs (surtout TCA)
Agonistes et antagonistes de la DA
Nomme 2 thioxanthènes?
Flupentixol
Thiothixène
Quel est le mécanisme d’Action des thioxanthènes?
- Antagonisme des récepteurs dopaminergiques (D1-D4). Surtout pour le récepteur D2
- Antagonisme des récepteurs histaminergiques H1,
cholinergiques muscariniques et α-adrénergiques. - Antagonisme des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A. Effet plus faible que l’antagonisme D1-D4
Quels sont les effets secondaires des thioxanthènes?
ANTI-ACH:
++
SNC: Sédation Akathisie Dystonie EPS Sx négatifs
CV:
Tachycardie
Hypotension
orthostatique
GI:
Augmentation des enzymes du foie
DERM:
Dermatite
allergique
Photosensibilité
Autres:
Dysfonction sexuelle
Anomalies (nb globules blancs)
Hyperprolactinémie
Quelles sont les Indications pour les thioxanthènes? (3)
- Rx troubles psychotiques (les 3) -schizophrénie, épisode maniaque du trouble bipolaire, ou maniaque/dépressif du trouble schizoaffectif, trouble délirant. Épisode aigu de SZ=pas 1ère ligne, à moins que Hx positive (SZ chronique).
- Rx patients résistants au Tx avec d’autres
antipsychotiques (thiothixène) - Rx patients schizophrènes, renfermés sur eux-mêmes et apathiques (thiothixène)
Quelles sont les contre-indications pour les thioxanthènes?
- Hypersensibilité aux thioxanthènes
- Phase aiguë d’alcoolisme
- États comateux
- Dépression du SNC due à n’importe quelle cause
- Dommage sous-cortical établi ou suspecté
(zuclopenthixol) - Collapsus circulatoire (chute dans le fonctionnement de l’organe)
- Dyscrasies sanguines ou phéochromocytome (tumeur
au niveau des glandes surrénales) - Enfants < 12 ans (thiothixène); < 6 ans (chlorprothixène)
- Extrême prudence avec troubles convulsifs; et retrait
d’alcool. - Grossesse et allaitement (innocuité non démontrée)
Quelles sont les Interactions médicamenteuses desthioxanthènes?
• Sédatifs
• Lithium
• Anticholinergiques
• Anti-épileptiques (anticonvulsivants)
• Sulphonylurés (hypoglycémiants) - FGA: acidose ou céto-acidose
diabétique
• Cimétidine
• Antidépresseurs
• Agonistes et antagonistes de la DA
• Analgésiques, tranquillisants, anithistaminiques, anesthésie, alcool
-Possible sensibilité croisée entre thioxanthènes et phénothiazines
Nomme 3 neuroleptiques variés?
Halopéridol
Loxapine
Pimozide
Nomme les Mécanismes d’action des neuroleptiques
variés? (3)
- Antagonisme des récepteurs dopaminergiques (D1-D4) Surtout pour le récepteur D2
- Antagonisme des récepteurs histaminergiques H1,
cholinergiques muscariniques et α-adrénergiques. - Antagonisme des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A. Effet plus faible que l’antagonisme D1-D4
Nommes les effets secondaires des neuroleptiques
variés?
ANTI-ACH:
++
SNC: Sédation Insomnie, agitation Akathisie Dystonie EPS Augmentation des sx négatifs
CV:
Tachycardie
Hypotension
orthostatique
GI:
Gain de
poids
Augmentation des enzymes du foie
DERM:
Dermatite allergique
AUTRES: Dysfonction sexuelle Anomalies (nb globules blancs) Hyperprolactinémie
Quelles sont les Indications pour les neuroleptiques variés?
- Symptômes psychotiques -schizophrénie, épisode maniaque du trouble bipolaire, ou maniaque/dépressif du trouble schizoaffectif, trouble délirant. Épisode aigu de SZ=pas 1ère ligne, à moins que Hx positive (SZ chronique). Halopéridol=‘golden standard’ en termes efficacité
- Agitation
- Anxiété sévère
- Violence
- Tics
- Nausée
- Hoquet
- Manie
- Syndrome de Gilles de la Tourette
Quels sont les Contre-indications pour les neuroleptiques variés?
- Hypersensibilité aux neuroleptiques
- États comateux
- Dépression du SNC due à n’importe quelle cause ou agent
- Lésions des ganglions de la base (ou noyaux gris centraux)
- Syndrome parkinsonien (incluant la démence à corps de
Lewy) - Antécédents spasmodiques
- Antécédents cardiaques (Pimozide; Molindone)
Quels sont les Contre-indications pour les neuroleptiques variés?
- Hypersensibilité aux neuroleptiques
- États comateux
- Dépression du SNC due à n’importe quelle cause ou agent
- Lésions des ganglions de la base (ou noyaux gris centraux)
- Syndrome parkinsonien (incluant la démence à corps de
Lewy) - Antécédents spasmodiques
- Antécédents cardiaques (Pimozide; Molindone)
- Asthme (Molindone, parce que contient du sulfite)
- États dépressifs graves (Halopéridol; Pimozide)
- Troubles hépatiques (Pimozide-Orap; Molindone)
- Insuffisance rénale (Pimozide-Orap)
- Dyscrasie sanguine (Pimozide-Orap)
- Enfants (Halopéridol; Molindone)
- Personnes âgées de plus de 60 ans (Molindone)
- Grossesse et allaitement (innocuité non démontrée)
Quelles sont les interactions médicamenteuses des neuroleptiques variés?
• Lithium • Anticholinergiques • Anti-épileptiques (anticonvulsivants) • Analgésiques, tranquillisants, antihistaminiques, anesthésie, alcool (dépresseurs du SNC) • Antidépresseurs • Agonistes et antagonistes de la DA • Sulfonylurées (hypoglycémiant oral) • Cimétidine
Quelles sont les interactions médicamenteuses des neuroleptiques variés?
• Lithium
• Anticholinergiques
• Anti-épileptiques (anticonvulsivants)
• Analgésiques, tranquillisants, antihistaminiques,
anesthésie, alcool (dépresseurs du SNC)
• Antidépresseurs
• Agonistes et antagonistes de la DA
• Sulfonylurées (hypoglycémiant oral)
• Cimétidine
• Fluoxétine (Halopéridol)
• Carbamazépine (Halopéridol)
• Astémizole- –anti-histaminique (Halopéridol)
• Terfénadine –anti-histaminique (Halopéridol)
• Anesthésie générale
Pimozide:
• Médicaments inhibant le système enzymatique CYP3A4 (tels que antifongiques azolés, inhibiteurs des protéases antiviraux, antibiotiques macrolides).
• Médicaments inhibant le système enzymatique CYP2D6 (tels que la quinidine)
• Inhibition de l’un des constituants du cytochrome P450 peut entraîner une du niveau de pimozide dans le sang.
Quel est l’impact du sexe (H/F) sur le dosage dans les neuroleptiques ou antipsychotiques
conventionnels (FGA) et pourquoi ?
Dosages femmes pré-ménopausées < dosages pour les hommes, à poids égal (neuroleptiques conventionnels).
Causes possibles:
• Femmes: > tissus adipeux (%)
que les hommes → favorise une
demi-vie plus longue.
• Estrogène modulerait la
sensibilité des récepteurs DA (voie tubéroinfundibulaire)
• Tabagisme* important chez l’homme schizophrène:
doses.
• Plus de prescriptions d’antidépresseurs en concomitance avec les neuroleptiques chez les femmes que chez les hommes.
Quels sont les 4 effets secondaires indésirables typiquement liés aux antipsychotiques conventionnels (FGA)?
- Symptômes extrapyramidaux
- Dyskinésie tardive (DT)
- Hyperprolactinémie
- Augmentation des symptômes négatifs
Quels sont les savoir quels sont les symptômes des 4 effets secondaires des antipsychotiques conventionnels (FGA)?
- Symptômes extrapyramidaux: Tremblements au repos, rigidité, symptômes moteurs ressemblant à ceux de la maladie de Parkinson
- Dyskinésie tardive (DT): Mouvements
choréo-athétosiques des lèvres, de la langue, des
muscles de la face, de ceux des membres et du
tronc. - Hyperprolactinémie: • Chez la femme: arrêt de l’ovulation, aménorrhée-galactorrhée, diminution de la libido et de la phase excitatrice, dysfonction orgasmique, diminution de la densité minérale des os (risque accru d’ostéoporose).
• Chez l’homme: gynécomastie, galactorrhée, impuissance et impotence, infertilité.
- Augmentation des symptômes négatifs: manque d’énergie, d’intérêt, de motivation, retrait social, symptômes cognitifs (attention/concentration, abstraction, fonctions exécutives)
Qu’est-ce qui cause les sx extrapyramidaux des antipsychotiques conventionnels (FGA)?
Directement causés par le blocage des récepteurs D2 de la voie DA nigrostriatale par les antipsychotiques de 1ère génération.
Qu’est-ce qui cause les sx de Dyskinésie Tardive des antipsychotiques conventionnels (FGA)?
Le blocage des récepteurs D2 sur une longue période finit par causer une ‘up-regulation’ ou régulation à la hausse des récepteurs D2 de la voie nigro-striatale causant ainsi la DT.
Qu’est-ce qui cause les sx d’hyperprolactinémie des antipsychotiques conventionnels (FGA)?
Directement causée par le blocage des récepteurs D2 dans la voie DA tubéroinfundibulaire. Pourquoi? Parce que normalement la DA inhibe la production de la prolactine via la stimulation de son récepteur D2 dans hypothalamus
Qu’est-ce qui cause les sx négatifs des antipsychotiques conventionnels (FGA)?
Blocage massif des récepteurs D2 de la voie
mésocorticale: Entraîne une baisse massive de dopamine dans le circuit de la récompense (voie mésocorticale).
Quels sont les facteurs précipitants des 4 effets secondaires des antipsychotiques conventionnels (FGA)?
La prise de l’antipsychotique elle-même!
Pour la Dyskinésie tardive, elle existe aussi chez des sujets schizophrènes non traités. La prise d’antipsychotiques typiques ne serait donc pas le seul facteur de risque.
Explique les taux différentiels d’occupation des
récepteurs 5-HT2A en lien avec effets positifs des SGA versus les FGA sur effets secondaires?
SGA=Efficacité comparable aux FGA pour traitement des symptômes psychotiques (positifs) avec antagonisme 5-HT2A :
Blocage des récepteurs 5-HT2A est prédominant par rapport à l’antagonisme des récepteurs D2 pour traiter les symptômes positifs de la SZ comparée à celle des FGA (blocage massif des récepteurs D2)
- FGA: Antagonisme 5-HT2A « Antagonisme D2
- SGA: Antagonisme D2 « Antagonisme 5-HT2A
- SGA= Meilleure efficacité que FGA pour traitement des symptômes négatifs (via antagonisme de divers récepteurs 5-HT)
- SGA= Meilleur profil d’effets secondaires via antagonisme 5-HT2A
Expliquer le mécanisme de diminution des symptômes
positifs via le blocage des récepteurs 5-HT2A?
Normalement, il y a des projections ascendantes sérotoninergique partant du noyau raphé et projetant vers le cortex et elles se fixent sur récepteurs corticaux 5-HT2A situés sur neurones glutamate. Ensuite, Ces projections 5-HT stimulent la libération de glutamate par les neurones corticaux glutamatergiques descendants.
Ainsi, les neurones glutamate descendants établissent contact avec neurones DA de l’aire tegmentale ventrale (ATV) et stimulent la production de DA dans la voie mésolimbique. Or la voie mésolimbique est hyperstimulée par le glutamate dans SZ.
Effet des SGA= Les SGA on des effets antagonistes sur récepteurs 5-HT2A, ce qui module indirectement la voie DA mésolimbique, en diminuant la stimulation glutamatergique corticale.
RÉSUMÉ: Il y a un Blocage (antagonisme) des récepteurs 5-HT2A sur les neurones glutamate corticaux. Ce blocage sur les neurones glutamate empêche la stimulation du glutamate, Alors le glutamate (par sa voie descendante) ne peut plus stimuler l’hyperproduction DA qui origine de l’aire tegmentale ventrale. De ce fait l’hyperproduction DA dans la voie mésolimbique (SZ) est diminuée.
Expliquer le mécanisme de diminution des symptômes
négatifs via le blocage des récepteurs 5-HT2A?
Il y a un blocage (antagonisme) des récepteurs 5-HT2A sur les neurones dopaminergiques corticaux (CE BLOQUAGE EST PLUS FORT QUE LE BLOCAGE DES RÉCEPTEURS D2). Ainis, ce blocage sur les neurones DA empêche la sérotonine de se fixer sur les récepteurs 5-HT2A, alors la production de DA est stimulée puisque le blocage du récepteur 5-HT2A empêche l’inhibition de la production de DA. De ce fait l’hypoproduction DA dans la voie mésocorticale (SZ) est diminuée.
Fait un résumé des 3 Mécanismes d’action des SGA sous-tendant leurs effets thérapeutiques (sx positifs et négatifs).
- Il y a un blocage des récepteurs 5-HT2A sur les neurones corticaux glutamatergiques = diminution des symptômes positifs (via l’action sur le glutamate qui interagit avec voie DA mésolimbique) et il y a blocage des neurones corticaux dopaminergiques = diminution des symptômes négatifs (via action autoréceptrice dans la voie mésocorticale)
- Blocage également des récepteurs D2 au niveau de la voie mésolimbique = responsable de la diminution des symptômes positifs (mais blocage moins massif des D2 que les FGA- voir taux d’occupation des récepteurs D2).
- Autres propriétés d’agonisme (5-HT1A) et d’antagonisme de plusieurs autres récepteurs 5-HT (2C, 3, 6, 7, 1B/D) peuvent contribuer à l’efficacité du traitement des symptômes cognitifs, agressifs, et dépressifs (i.e. des symptômes négatifs) dans la schizophrénie.
Explique les interactions DA /5-HT sur le neurone DA
au niveau du striatum avec la prise d’un SGA.
Les Neurones 5-HT partent du noyau du raphé et projettent (et donc libèrent de la 5-HT) dans le striatum.
Les Neurones DA partent de la SN et projettent (et donc libèrent DA) aussi dans striatum
Normalement, la 5-HT inhibe la libération DA dans le striatum en se liant aux Récepteurs 5-HT2A situés sur terminaisons axonales des neurones DA. Ainsi, cette interaction 5-HT/DA sur les neurones DA se produit via les récepteurs 5-HT2A situés sur les neurones DA:
5-HT inhibe la DA produite par le neurone DA.
RÉSUMÉ:
Il y a blocage du récepteur 5-HT2A dans voie nigrostriatale:
Cela Module le blocage des récepteurs D2, Empêche la sérotonine de se lier à ce récepteur et d’inhiber la libération de la DA. Donc:
Il y a augmentation de DA dans voie nigrostriatale et donc diminution des EPS et ↓dyskinésie tardive
Habituellement, la 5-HT (liée au 5-HT2A) inhibe la libération de la DA (encadré rouge). Avec le SGA, la 5-HT ne peut plus inhiber la libération de DA. La DA est alors davantage libérée et peut alors entrer en compétition pour occuper le récepteur D2, d’où la modulation de l’antagonisme à ce point dans la voie nigrostriatale.
Quel est l’effet du blocage du récepteur 5-HT2A sur le neurone cortical glutamate par le SGA pour expliquer diminution des EPS par comparaison à FGA?
Normalement: Il y a des projections ascendantes 5-HT du noyau du raphé vers le cortex qui se fixent sur les récepteurs corticaux 5-HT2A situés sur les neurones glutamate du cortex. Cela stimulent donc la libération de glutamate par neurones corticaux descendants.
Ensuite, les Neurones glutamate descendants provoquent la libération du glutamate dans le tronc cérébral. Le Tronc cérébral est ainsi stimulé par le glutamate et il stimule à son tour la libération du GABA.
Le GABA se fixe donc sur neurones DA de la substance noire qui projettent dans le striatum.
Toutefois, le rôle du GABA est d’empêcher la libération de DA dans le striatum (car il a un rôle inhibiteur).
Effet des SGA= Effets antagonistes sur récepteurs 5-HT2A corticaux= EMPÊCHE la libération du glutamate (dans tronc cérébral) et du GABA (dans substance noire) et empêche donc l’inhibition de la DA par le GABA dans VOIE NIGROSTRIATALE.
DONC la DA peut être produite et libérée dans la voie nigrostriatale par l’antagonisme du 5-HT qui empêche la GABA d’inhiber la DA: DONC ELLE EST SÉCRÉTÉE.
Avec médication FGA: Blocage massif D2 (substance noire, voie nigro-striatale) =diminution de DA (striatum)= augmentation des symptômes EPS
Avec médication SGA: Sécrétion 5-HT par neurone asc. (noyau du raphé vers le cortex). Antagonisme récepteur 5-HT2A sur neurone GLU par 5-HT = Peu/pas sécrétion glutamate (neurone desc.: tronc cérébral) = Peu/pas stimulation neurone GABA dans le tronc cérébral = Peu/pas sécrétion de GABA = Sécrétion de DA dans le striatum = Peu de ss EPS.
Quel est l’effet du blocage récepteur 5-HT2A par SGA dans voie tubéroinfundibulaire par comparaison à FGA?
Habituellement, dans la voie tubéroinfundibulaire:
1) La dopamine inhibe la production de la prolactine via la stimulation du récepteur D2 , d’où hyperprolactinémie lors du blocage des récepteurs D2 (Rx antipsychotique)
2) La sérotonine stimule la production de la prolactine via la stimulation du récepteur 5-HT2A.
Il y a donc un équilibre dans la prolactine.
Effet du traitement SGA = Blocage massif des récepteurs 5-HT2A dans la voie DA tubéroinfundibulaire par les SGA va empêcher la 5-HT de stimuler la sécrétion de prolactine. Cette action antagoniste va ainsi diminuer les effets de blocage des récepteurs D2. donc l’ÉQUILIBRE DE PROLACTINE EST PRÉSENTE.
Fait un résumé de la Diminution des effets secondaires avec les antipsychotiques atypiques-SGA (antagonisme 5-HT/DA) (4 mécanismes)
- L’antagonisme 5-HT2A au niveau de la voie DA nigro-striatale= diminution des EPS.
- L’antagonisme 5-HT2A au niveau de la voie DA nigro-striatale= diminution de la dyskinésie tardive.
- L’antagonisme 5-HT2A sur neurones corticaux glutamates= diminution de la EPS.
- L’antagonisme 5-HT2A au niveau de la voie DA tubéro-infundibulaire= diminution de l’ hyperprolactinémie.
Explique les taux différentiels d’occupation des
récepteurs D2 dans le cortex et striatum en lien avec impact sur effets secondaires (SGA vs FGA).
FGA= Occupation (blocage) de 90% des récepteurs D2 du striatum SGA= Occupation de 70-80% des récepteurs D2 du striatum
50%-60% d’occupation D2= Minimum requis pour produire effet antipsychotique avec les SGA
et FGA
Occupation D2 > 80% → EPS
Ainsi, FGA → plus de risque de développer des EPS pcq taux d’occupation trop élevé
Nomme 7 SGA dont 2 approuvés au Canada pour traiter SZ chez adolescents 15-17 ans;
- Aripiprazole (ado 15-17 ans ok)
- Lurasidone (ado 15-17 ans ok)
- Clozapine
- Rispéridone
- Quétiapine
- Olanzapine
- Ziprasidone
Explique le mode d’action des SGA: traitement des
symptômes positifs et négatifs.
Les SGA sont des antagonistes des récepteurs 5-HT2A
Certains SGA sont des agonistes des récepteurs 5-HT1A
Blocage (mais plus faible que 5HT2A) des récepteurs D2
Mécanisme commun des antipsychotiques: ils réduisent la neurotransmission de DA
Quels sont les principaux effets secondaires des SGA?
ANTI-ACH:
+
SNC: Sédation Insomnie Agitation Akathisie Dysthonie
CV:
Hypotension posturale
Tachycardie
Anomalie sur ECG
GI:
Gain de poids,
Augmentation des enzyme du foie
Parfois nausée/vomissement
DERM:
Parfois dermatite allergique et photosensibilité
Autres:
Anomalie Globules Blancs
Hyperglycémie
Augmentation de la prolactine
Quelles sont les principales indications des SGA?
- Traitement de 1ère ligne pour un 1er épisode de schizophrénie (symptômes positifs).
- Traitement de 1ère ligne pour un 1er épisode de schizophrénie (symptômes négatifs).
- Traitement des rechutes.
- Traitement alternatif de re-stabilisation pour patients traités avec neuroleptiques typiques (FGA) mais souffrant d’effets secondaires invalidants (2ième ligne).
- Traitement de maintien à long terme pour prévenir les rechutes.
- Traitement de la schizophrénie réfractaire au traitement (*clozapine- seulement en 2ième ou 3ième ligne).
Quelles sont les principales interactions médicamenteuses des SGA?
- Autres médicaments à action centrale
- Alcool
- Agents anti-hypertenseurs (les atypiques augmente effets hypotenseurs)
- Carbamazépine (effets divers sur chacun des atypiques).
- Lévodopa et agonistes de la DA: les neuroleptiques atypiques peuvent s’opposer aux effets de ces médicaments
- Tabagisme
Quelles sont les Contre-indications pour le Clozapine?
- Troubles myéloprolifératifs— ce sont des maladies ou syndromes caractérisés par une prolifération d’allure néoplasique (tumeur-cancer) de cellules issues de la moëlle osseuse (les leucémies).
- Antécédents agranulocytose toxique ou idiosyncrasique* (*cause propre à chaque individu)
- Granulocytopénie ou agranulocytose grave (disparition des leucocytes granuleux du sang): condition pouvant se produire suite à un grand nombre d’infections (septicémie) ou suite à des intoxications ou suite à un traitement radioactif intense ou prolongé.
- Ne doit pas être utilisée en concomitance avec autres substances connues pour supprimer la fonction médullaire
- Affection hépatique active associée à des nausées, anorexie, ou à un ictère
- Maladie du foie évolutive
- Insuffisance hépatique
- Dépression grave du SNC ou états comateux
- Néphropathie grave (maladie sévère du rein)
- Cardiopathie grave
- Épilepsie non maîtrisée
- Réaction antérieure d’hypersensibilité au médicament
Quelles sont les Contre-indications pour : rispéridone, olanzapine, quétiapine?
1) Hypersensibilité connue au principe actif ou aux excipients du produit (pour l’agent en cause).
2) Risque pour le syndrome malin des neuroleptiques (spécialement dans les cas de démence):
Quelles sont les contre-indications pour l’aripiprazole?
Prudence avec les patients ayant
•Une histoire de maladie cardiovasculaire
•Une histoire d’accident cérébrovasculaire
•Ou toute autre condition qui prédispose un patient à l’hypotension.
Quelles sont les interactions médicamenteuse de l’aripiprazole?
- Antiarrhythmiques (ex: quinidine, amiodarone)
- Antibiotiques
- Anticonvulsivants (CYP3A4)
- Antidépresseurs ISRS
- Antifongiques (certains ont des effets secondaires sur le foie, d’autres sur les reins (variations potassium sanguin problèmes cardiaques) et enfin d’autres, ont des effets hématologiques graves
- Dépresseurs du SNC (opioïdes, hypnotiques)
- Antagonistes de H2 (Médicaments antihistaminiques)
Interactions médicamenteuses dangereuses des SGA?
Le clozapine avec:
- IMAO
- Acide valproïque (Rx épilepsie et trouble bipolaire)
- Agents anticholinergiques (Rx maladie de Parkinson)
- Épinéphrine (adrénaline): peut renverser son effet hypertenseur
Quelles sont les Interactions médicamenteuses tolérées des SGA?
Olanzapine et quétiapine ont une meilleure tolérance aux interactions que d’autres neuroleptiques atypiques (SGA).
- Olanzapine: peut tolérer la prise concomitante de: imipramine, désipramine, warfarine, diazépam.
- Peu de pouvoir d’inhibition des cytochromes P450-2C9, 2C19, 2D6, 3A4: donc c’est peu probable qu’olanzapine cause des interactions médicamenteuses importantes sur le plan clinique.
- Quétiapine: peut tolérer le lithium, les antidépresseurs suivants: imipramine
Quelles sont les recommandations 1 (avec sous-points 1-4) à 5 du guide de pratique clinique canadien pour le traitement de la SZ?
- Recommandation Rx 1er épisode de psychose ou schizophrénie
- 1ère ligne: SGA et FGA sont possibles car tous deux efficaces pour Rx des ss positifs (avec dose minimale pour obtenir effets) MAIS SGA préférables pour 1er épisode en raison risque plus élevé d’effets secondaires avec FGA. Pour les patients n’ayant jamais reçu d’antipsychotiques auparavant, les effets secondaires métaboliques et moteurs (EPS) peuvent être plus prononcés.
- Introduction graduelle de l’agent: Début avec la dose effective la plus faible possible avec explications détaillées au patient (efficacité et tolérance) et augmenter au besoin selon l’efficacité et la tolérabilité.
- Traitement donné pour minimum de 2 semaines (à moins de problèmes de tolérabilité). Monitoring étroit des dosages et de la réponse pendant cette 1ère phase du Rx. Vérification de l’adhérence avant de conclure à une non-réponse. Si réponse (partielle ou plus) après 4 semaines, ré-évaluation après 8 semaines. Si non-réponse après 4 semaines: chgt d’antipsychotique
- Durée traitement de maintien avec antipsychotique: au moins 18 mois
2.Recommandation Rx pour exacerbation aigue:
Suite à une augmentation de dosage ou un chgt d’antipsychotique en réponse à une exacerbation aigue de Sz, médication devrait être continuée pendant an moins 4 semaines, puis si réponse, réévaluée après 8 semaines.
3.Recommandation pour prévention de la récurrence et maintien du Rx: Tout patient devrait se voir offrir un traitement de maintien suite à un 1er épisode psychotique aigu, avec des doses petites ou modérées du dosage régulier (300-400 mg d’équivalents de chlorpromazine, 4-6 mg de rispéridone ou d’autres équivalents).
Suite à la résolution des symptômes, durée du traitement de maintien= de 2 à 5 ans ou plus. Rx: peut être oral ou LAI (long acting injections)
4.Recommandation pour SZ résistante au traitement: Administration de clozapine chez les patients n’ayant pas répondu à 2 antipsychotiques
Recommandation pour SZ résistante à la clozapine: Répondre aux critères de résistance à la clozapine: pas de recommandation possible (manque données probantes). Possibilité: ajout d’ATP, ECT
Quels sont les sx du syndrôme malin?
- Intense diaphorèse (transpiration abondante)
- Fièvre; hyperthermie
- Hypertension; instabilité autonome (pression sanguine fluctuante)
- Tachycardie
- Incontinence / Rétention / Obstruction urinaire
- Rigidité musculaire (peut être limitée à la tête et au cou)
- Confusion; agitation; altération de la conscience
- Augmentation du taux de créatinine phosphokinase (CK*)
- Leucocytose (augmentation nombre globules blancs)
Quels sont les facteurs de risque du syndrome malin?
- Atteinte cérébrale: alcoolisme, démence
- États hypermétaboliques: hyperthyroïdie
- Diagnostic psychiatrique
- Maladie de Parkinson; démence à corps de Lewy
- Agitation
- Déshydratation
- Histoire de catatonie
- Dose élevée d’antipsychotique
- Récente augmentation de dosage (ATP)
Quels sont les facteurs précipitants du syndrome malin?
- Neuroleptiques typiques (FGA) ou atypiques (SGA; nouvelle génération)
- Titration rapide et dosage de l’agent
- Retrait de l’antipsychotique
- Antidépresseurs, incluant les ISRS (RE: syndrome 5-HT)
- Cessation abrupte des agonistes de la dopamine
- Autres drogues
- Abus de drogue: cocaïne, amphétamine
Quel est l’effet du tabac sur la SZ?
Le tabac augmente le métabolisme du médicament. De plus, les hommes SZ ont plus tendance à fumer que les femmes. Le rx est donc éliminer plus rapidement chez les hommes qui fument.
Quels sont les 2 SGA qui ont le plus de tolérabilité avec d’autres médicaments?
Olanzapine et Quétiapine
