Esclerosis Amiotrofica Lateral Flashcards
¿Qué es la esclerosis lateral amiotrófica?
Enfermedad neurodegenerativa, de progresión lenta, con desgaste y muerte en las motoneuronas.
Áreas del SNC afectadas en la enfermedad
Corteza motora, tronco cerebral y médula espinal
Sintomas más comunes de la enfermedad
Debilitamiento muscular, restringe el movimiento de los brazos y piernas, el tragar y respirar.
¿Por qué la pérdida de motoneuronas provoca afectaciones en el movimiento?
Porque se afecta la comunicacion entre el cerebro y el músculo, provocando que las motoneuronas dejen de inervar al musculo y este se atrofie, debilite hasta que finalmente pierde movilidad,
Rango de edad para los casos esporádico y familiares
Para familiares de 47 a 52 años
Para esporádicos de 58 a 63 años
Tiempo de muerte luego del diagnóstico
Aproximada de 3 a 5 años
¿El deterioro cognitivo fronto temporal es común? ¿Qué es lo que afecta?
El deterioro en cx frontotemporal, no es común en todos los pacientes, esta relacionada a áreas de la personalidad y del leguaje, volviéndose impulsivas o indiferentes emocionalmente.
¿Qué es más común la ELA esporádica o la familiar?
La mayoria de los casos son esporádicos y solo el 5% son de casos hereditarios.
¿Cúal fue la primer mutación identificada?
Mutaciones del gen que codifica para la enzima CU/Zn superóxido dismutasa (SOD1)
¿Qué le pasa a la SOD-1 mutada?
Su función disminuye, se altera (funciona a la inversa) o simplemente deja de funcionar
Modificación post traduccional es…
Un cambio de proteínas que bajo condiciones externas o internas cambian su conformación, para darles funciones específicas.
¿Qué le pasa a la SOD-1 en la ELA esporádica?
Sufre modificaciones negativas, es decir adquiere propiedades tóxicas por modificaciones traduccionales.
¿Qué le pasa a la SOD-1 en la ELA familiar?
Sufre modificaciones post traduccionales, pero estas ya forman parte del gen.
¿Dónde estan presentes las SOD en el ser humano y cúales son?
La primera es la SOD Cu/Zn, está en el citoplasma celular.
La segunda es la SOD Mn, está en las mitocondrias.
Principales hipotesis del surgimiento de la ELA
- Daño oxidativo derivado de la química redox aberrante de SOD1
- El mal plegamiento de la proteína mutante.
- Mutaciones en SOD1 afectan a la unión de metales de Cu y Zn, promoviendo a su vez la agregación toxica de la proteína. La homeostasis del cobre también esta alterada en la ELA.
La primera hipótesis del origen de la ELA nos dice que…
Si SOD-1 no cumple su única misión en esta vida :(, se presentan muchas ROS, provocando daño oxidativo, afectando la membrana, lipoperoxidacion de lípidos y entrada masiva de iones, generando necrosis o apoptosis.
La seguna hipótesis del origen de la ELA nos dice que..
Un mal plegamiento de proteínas, genera la formación de agregados que interfiere en la comunicación celular.
La tercera hipótesis del origen de la ELA nos dice que…
Las mutaciones de los metales promueven la formación de agregados alterando los niveles de los metales en el cerebro y ¿qué hace el aumento de metales? lo de siempre estrés oxidativo
¿Qué le pasa a la vía ubiquitina- proteosoma en la ELA?
Se ve rebasada por la cantidad de materia que se debe degradar, no es que haya fallas en ella, si no que se sobresatura con el limite de transportadores y de señalizaciones.
¿Qué pasa con las SOD-1 mutantes?
Se conforman mal y se agrupan en complejps de alto peso molecular, entonces como pesa un chingo no se transporta y afecta la comunicación entre neuronas y mueren. También adquieren propiedades aberrantes generando un costo en el cerebro
¿Qué otras mutaciones de ELA existen?
La TDP-43, es mutación de proteína nuclear que regula la expresión genética y síntesis de mRNA.
La FUS/TLP, explica el 5% de los casos.
La sobreexpresión de Hexa nucleótidos GGGGGGCC del gen del cromosoma 9 para ELA familiar
¿Qué fue primero el estrés o la ELA?
quién sabe, es bidireccional
¿¿Posibles causas o consecuencias??
- Estrés oxidativo
- Factores genéticos
- Excitotoxicidad por glutamato
- Daño mitocondrial
- Defecto en el transporte axonal
- Daño originado por los astrocitos
- Apoptosis
Factores de Susceptibilidad de neuronas motoras:
- La baja expresión de proteínas de unión al calcio: hay presencia masiva de calcio
- Baja expresión de la subunidad del receptor GluR2 AMPA por grupos vulnerables de neuronas motoras: hay más glutamato extracelular
¿Por qué es malo el Glutamato extracelular?
va a seguir estimulando a sus receptores, estos se sobreexcitan y hay entrada masiva de calcio, empiezan alteraciones mitocondriales y durante mucho tiempo provoca (estress) apoptosis
Dónde hay aumento del Glu?
En el Liquido encéfalo raquídeo
Qué receptores sufren alteraciones en la ELA?
NMDA, genera un aumento del influjo de calcio.
AMPA, provocando un desvalance de calcio.
Provocando ambos una desregulación de los receptores de Glu.
AMPA, es permeable al…
Sodio
Las mitocondrias tambien se alteran encontrando:
caspasas, que provocan apoptosis por su función en la cadena respiratotia, generando ROS
La alteración en el citoesqueleto (que permite la comunicación) produce…
agregaciones y bloqueos de neurofilamentos, alteración en el transporte axonal entre las motoneuronas y el musculo, evitando la inervación
Cuando los astrocitos se vuelven reactivos…
se ponen como padres sobreprotectores catolicos y envuelven a las motoneuronas evitando que se comunique con el musculo, aislándolas y provocando que mueran (o se hagan LGBTT+).
Cuáles son los tipos de ELA?
Inicio bulbar e inicio en extremidades
La ELA con inicio bulbar, ¿Por qué provoca la muerte más rápido?
Daña las motoneuronas del tallo cerebral, los síntomas progresan mucho mas rápido porque dejas de comer y hablar, y pues si no comes desfalleces.
¿Qué especies de modelos animales existen?
levaduras, vertebrados, invertebrados
¿Qué es un modelo animal?
Es la simulación o aproximación a los patrones citológicos, fisiplógicos o de comportamiento de enfermedades mediante ciertas técnicas
¿Comó se alteran los modelos animales?
Pruebas genéticas, alterar los genes para que expresen una enfermedad.
Con farmacológica es incitar a comportamiento por medio de medicamentos.
Cuáles son los modelos de ELA má comunes?
Los genéticos, que son similares y van en aumento con la identificación de nuevas mutaciones.
Cuál es el modelo más común en ELA?
Los modelos murinos con mutación en súperoxido dismutasa 1 Cu/Zn (SOD-1)
¿Qué es lo que hace la mutación SOD-1 en los modelos murinos?
reproduce los déficts motores de la enfermedad, mostrando la degeneración de motoneuronas, conduciendo a la parálisis y mueren dentro de 4 a 5 meses.
Ayudo a la creación de dos medicamentos para humanos con ELA:
riluzol y edaravone
¿Qué otra mutación de ELA en modelos murinos existen?
Con mutación TDP-43
¿Qué modelos murinos existen con la mutación TDP-43?
Aprox 20 modelos
¿Qué causan las mutaciónes de TDP-43 en ratones?
Agregados de poteínas ubiquitinadas en poblaciones neuronales, provocando un fenotipo severo en las inclusiones citoplasmáticas, que progresan en menor tiempo que otras.
Los modelos de mutación en proteína de unión al RNA funcionada en sarcoma (FUC) provocan…
Provoca agregación de proteínas en motoneuronas, inhibiendo el transporte entre el reticulo endoplásmico y complejo de Golgi, se dejan muchas proteínas sin madurar y dejan de funcionar las neuronas.
La mutación en el cromosoma 9 en modelos murinos provoca…
Problemas en la modulación de la autofagia, afectando el tráfico endo-lisosomal y la respuesta inmune, en este modelo.
Tambien hay desorganización en las neurnoas del hipocampo, deficiencias cognitivas, apoptosis y problema de marcha
¿Cuáles son las mutaciones raras del ELA?
En el gen ALS2, altera a la alsina proteína en las motoneuronas, y no hay desarrollo de axones que impiden la inervación del musculo.
¿Qué causan los modelos con mutaciones en optineurina y en ubiquilina-2?
Optineurina: proteína implicada en la via ubiquitina proteosoma, generando agregados y genera muerte celular
Existen modelos no genéticos??
Siiii
En cobayos con una dieta especial deficiente de ácido ascórbico se les consiguió emular síntomas de ELA.
La exposición a beta-N-metilamiloide alanina se asocia a la ELA.
Existe un modelo esporadico en perros similar a la ELA
la mielopatía degenerativa canina
¿Cuál es la utilidad de los modelos animales para las enfermedades neurodegenerativas?
Para cualquier enfermedad un modelo animal sirve para identificar los molecular, celular de la enfermedad. El desencadeno de la enfermedad en multifactorial.
