Développement RX Flashcards
Développement pré-clinique
Identification molécules candidates
Études in vitro (cellules et animaux)
Étude de toxicité aiguë et chronique (2 espèces animals des 2 sexes = rats, souris)
Étude de toxicité aiguë (1ere étude)
Administration UNIQUE
Qualitative: signes toxiques
Quantitatives: détermination dose létales
Dose maximale non létale
Dose la plus forte pour laquelle aucun effet toxique n’est observé
DL50
Dose létale 50%
Dose tuant 50% des animaux à 7 jours
Étude de toxicité chronique
Administration RÉPÉTÉES
- Déterminer la dose max sans effet toxique en prise répétés
- Animaux: 2 espèces de mammifères dont un non rongeur (rat + chien ou singe)
Effet sur la reproduction
Impact sur la fertilité
- Administration avant l’accouplement (rats)
Tératogénicité
La capacité d’un médicament à provoquer des anomalies ou des déformations foetales
- Provoque la survenue de malformations foetales = anomalie des membres
Thalidomide
- Médicament sédatif
1959
Pour des nausée du matin chez les femmes enceintes
-> malformations de milliers d’enfants
Études de mutagenèse et cancérogenèse
Altérations génétiques réalisées chez l’animale in vitro sur des cellules
- Augmentation de l’incidence tumoral ou apparition précoce?
4 phases de développement RX
Phase 1: essais volontaire sains
Phase 2: essais malades, dose
Phase 3: essais multicentriques, efficacité
Phase 4: autorisation mise sur marché
Phase I
Cinétique et analyse toxicité à court terme
Objectifs phase I
Sécurité du RX
Doses tolérées?
Dose optimales?
Caractéristiques pharmacocinétique
Biodisponibilité
Quantité de principe actif absorbée à partir d’une forme pharmaceutique qui atteint la circulation systémique
F en %
Biodisponibilité par voie IV
F = 1 (100%)
Directement dans la circulation sanguine
Cmax
Concentration plasmatique la plus élevée après l’administration d’un médicament
Tmax
Temps auquel Cmax est atteinte
ASC (aire sous la courbe)
Concentration plasmatiques moyennes dans un intervalle de temps
T1/2
Temps pour éliminer 50% du PA (principe actif) dans l’organisme
Temps d’un RX pour être complètement éliminé de l’organisme
5 à 7 demi-vies
Métabolites
Molécule mère qui a été métabolisé par des enzymes
Sujet de la phase I
Petit nombre (50) Volontaire SAINS
Influence nourriture
- Aliments qui retardent l’absorption
- Prise sans aliment
- Prise avec aliment
Objectifs phase 2
Relation dose-effet
Caractéristiques pharmacocinétique sur les patients
Définir conditions optimales d’utilisation
Relation dose-effet
- Biomarqueurs: Mesure quantitative qui permet d’objectiver une réponse biologique (ex: troponie, d-dimère, glycémie…)
- Endpoint (issus clinique)
Définir conditions optimales d’utilisation
Dose
Intervalle (rythme d’administration)
Durée
Sujet phase 2
Volontaires ayant la maladie ciblée
Patients qui se ressemblent (homogène)
Dose RÉPÉTÉ
Méthodologie phase 2
Comparaison de plusieurs doses (3-10)
Déterminer critères d’efficacité
Objectifs phase 3
Démontrer l’efficacité et innocuité dans des conditions cliniques prévus
Administration prolongée du médicament
Doit démontrer une différence significative selon les endpoints
Sujet phase 3
Groupes ciblée avec conditions cliniques (âgé, jeunes…)
Dose répété
Diviser en 2 groupes (nouveau RX vs RX de référence)
MONDE ENTIER
Phase 4 objectifs
Mise en marché
- Efficacité et tolérabilité
- Effets indésirables RARES
- Études long-terme
Buts phase 4
Pharmacovigilance
Pharmacoéconomie
Sujets phase 4
Large population
étude ceux groupes exclus de phase III
Conditions d’approbation d’un RX
Soumission d’une présentation de drogue nouvelle
- Examiné par santé canada
Processus d’examen des RX
Innocuité (pas nuisible) Efficacité Qualité - Se base sur les essai pré-clinique et clinique - Emballage, étiquette *Bénéfice surpassent risques?*
Conditions d’approbation (indications)
L’approbation est pour une INDICATION, pas pour un médicament!
- Pour une population donné
DGPSA
Révise l’information
- Avantage emportent sur les risques = avis de conformité, identification DIN, mise en marché
Durée du développement d’un RX
12 à 17 ans
Brevet au Canada
20 ans
développement du médicament
Études cliniques aux Canada
500 nouveaux produits en développement
1 % de l’investissement dans le monde
VIOXX (rofécoxib)
Retrait volontaire
RX pour arthrite et douleur aiguë
- Risque accru d’événements cardiovasculaires après 18 mois
Méridia (sibutramine)
Retrait volontaire
RX pour obésité
- Risque accru d’événements cardiovasculaires après 18 mois
Les 5 B de la pharmacothérapie
Bon médicament Bon patient Bonne dose Bonne voie Bon moment
Que recherche-t-on
Dose - effet
Étapes de la pharmacocinétique
1) Absorption
2) Distribution
3) Métabolisme
4) Élimination
Absorption
PA site d’administration -> circulation systémique
Transfert irréversible
Distribution
Liaison PA à des protéines plasmatiques et diseur dans certains organe
Distribution dans l’organisme par la circulation sanguine
Métabolisme
PA éliminer de l’organisme sous forme de métabolites
Élimination
Étape finale
Après métabolisme hépatique
Élimination rénale
Pharmacodynamie
Action
du médicament sur l’organisme
Pharmacocinétique
Action
de l’organisme sur
le médicament
Paramètres pharmacocinétique avec l’étape
Absorption = Biodisponibilité Distribution = Volume de distribution, % de liaison aux protéines plasmatiques Métabolisme = Clairance Excrétion = Temps de demi-vie
Métabolisme des médicaments
Molécules liposolubles: absorbée, traverse membrane
Molécules hydrosolubles: peu absorbé, peu toxique, élimination rénale
Pro-médicament
Activité par le foie
Effet premier passage
Perte de PA dans le foie
Moins grande quantité dans l’intestin/estomac
Jus de pamplemousse
Inhibiteur puissant et irréversible CYP3A4
- Effet dure 24h
Produits naturels
PSN
Qui fait la pharmacovigilance
- Formulaire de déclaration des effets indésirables
Médecine, pharmacie, autre profession, consommateur
Médicaments de marque
Médicaments inovateur
Médicaments génétique
Copie d’un médicament de marque déposé
Après l’expiration du brevet
Ingrédients médicament générique
- exactement les même ingrédients actifs que son équivalent de marque
- Bioéquivalence
Bioéquivalence
- forte similitude de la biodisponibilité de 2 produits pharmaceutiques
- le même ingrédient actif à la même dose.
Selon santé canada (Bioéquivalence)
- Même forme galénique
- Même dose des même ingrédient actifs
Générique différent?
Ingrédient inactif
couleur, forme, inscription
Moins cher
Intervalle de confiance
= 90%
de 80-125%
