déficience intellectuelle Flashcards
Donnez une définition complète de la déficience intellectuelle ?
- Réfère à limitations substantielles dans fonctionnement actuel
- fonctionnement intellectuel sous la moyenne
- existence concomitante de limitations dans 2 des sphères suivantes:
1. communication
2. autonomie
3. habilités sociales
4. santé
5. sécurité
6. utilisation des ressources sociales
7. apprentissage scolaire
8. loisirs et travail - tout doit survenir avant 18 ans
Quel est le % de prévalence de la DI dans population ?
Et dans celle pays de l’occident ?
- 2,3%
- 1-3%
Pourquoi DI est considérée comme un problème socio-économique important dans pays de l’Occident ?
- coûts + importants de tous les diagnostiques de ICD-10 9
- Couts plus grand que le cout total du cancer et des maladies cardio-vasculaires
- cout à vie environ plus grand que 1M$ par individu en Europe et AN
Pourcentage et causes de la DI?
- 20% = facteurs environnementaux
(ex: syndrome alcoolo-foetal, prématurité, anoxie, infection) - 50% = causes génétiques identifiées
- autres : inexpliqués, probablement facteurs génétiques
différence entre retard global de développement vs déficience intellectuelle?
retard global de dév: enfants très jeunes avec des retards dont on ne peut pas prouver que c’est relié à une DI et ce ne sont pas tous ces enfants qui seront diagnostiqués avec une DI
DI : enfant diagnostiqué plus tard avec plan psychométrique
Quels sont les grades de DI et le QI associé ?
Légère = entre 55-70 Modéré = 40-55 Sévère = moins de 40
Forme syndromique vs non syndromique ?
Syndromique = présence d’anomalies structurales ou métaboliques additionnelles
Non syndromique = abscence d’anomalies additionnelles
Quelles sont les co-morbidités de la déficience intellectuelle ?
- épilepsie
- autisme
Est-ce tous les sujets autistes qui présentent une DI?
NON, 50%
Combien % de sujets autistes présentent épilepsie ?
20%
Combien % de sujets avec DI son épileptiques ?
20%
Maladies rares: combien de gènes sont présumés ou inconnus ?
8000 maladies sous la surface
Qu’est-ce qui cause de l’hétérogénéité génétique de la DI ?
- mutations affectant le nb de copies
- mutations ponctuelles qui sont soient liées au chromosome x ou autosomiques
Pour les mutations affectant le nombre de copies:
- Quel % est identifiable au caryotype ?
- Quel % est identifiable par hybridation génomique sur micropuces ?
- Plus souvent, de quelle façon surviennent ces mutations? Quelle autre façon?
- exemple de mutation affectant nombre de copie?
- 5%
- 14%
- mutations surviennent de façon spontannée = de novo
mais peuvent aussi être transmises - trisomie 21 = cause la plus fréquente de DI
Dans les mutations ponctuelles liées au chromosome x :
- combien de gène sur x associés à DI?
- ces mutations expliquent quel % de DI chez garçons?
- 100 gènes sur chromosome x expliquent DI
2. 10% des cas de DI chez garçons
Dans mutations ponctuelles autosomique :
- combien de gènes connus?
- Quels moyens de transmission ?
- 250 gènes connus
2. récessif et dominant (de novo et transmise)
Combien de gènes associés à DI ? de quel type la majorité de ces gènes sont ils ?
800 gènes et autosomiques
Mutations ponctuelles de novo:
- taux de mutation?
- combien de nucléotides dans génome diploïde?
- combien de mutations de novo par génome diploïde?
- quel % du génome représente les régions codantes ?
- Combien de mutations de novo par exome?
- quel site a un taux de mutation + grand et de combien de fois?
- 1.0 x 10^8
- 6x10^9 = 6 milliards de nucléotides
- 60
- 2%
- 1 ou 2
- CpG et taux de mutation 10x plus grand
Mutations de novo = taux de mutations par génération:
- taux variations structure
- taux variations structure
- taux in/dels?
- taux SNVs?
- 0.01-0.02 variations de structure = plus de 100 kb
- 0.16 variations de structure = plus de 20 pb
- 2.94 in/dels = 1-20 pb
- 60-70 SNVs = 1 SNV/exome
taux de mutation est très différent selon le type de mutations
Qu’est-ce que le séquençage du génome a permis?
Détecter virtuellement toutes les mutations
Quel sont avantages de la capture de l’exome par une librairie d’oligonucléotides?
- abordable que le séquencage du génome
2. permet d’explorer les régions impliqués dans les maladies monogéniques et non tout le génome en entier
Qu’estce qui peut être détecté au caryotype ?
réarrangement équilibré
Qu’est-ce qui peut être détecté au CGH standard ?
CNV plus de 5 Mb
Qu’est-ce qui peut être détecté avec génome?
- CNV de plus de 5 Mb et plus de 10 Kb
- Réarrangement équilibré
- Mutations ponctuelles des régions codantes et non codantes
- Expansion de triplet plus ou moins
Quelle découverte avons-nous fais grâce à plusieurs patients du syndrome de Schinzel-Gideon et quelle technique avons nous utilisés?
identification de mutations de novo dans le même gène survient chez différents individus et ce gène unique muté cause des phénotypes semblables chez les différents individus atteints
découvert avec la méthode de l’étude de multiples patients
À quel gène est associé le Schinzel-Gideon syndrome ?
Gène SETBP1
Quelle autre technique pouvons nous utiliser pour identifiaction des mutations de novo?
Étude des cas uniques = séquençage de trio (mère, père et cas index)
Pour quel type d’enfant le séquençage de l’exome en trio est utile?
Qu’est-ce qu’on découvre ?
enfants avec déficience intellectuelle sévère
on remarque un excès de mutation de novo et excès de mutations délétères de novo
aucun cas expliqué par des mutations hérités
- Fraction importante des cas de DI serait causées par quoi? et touchant combien de gènes ?
- comment peut-on identifier ces mutations ?
- Quel est le défi ? de quels facteurs doit-on tenir compte
- mutations de novo et touchant 1 seul gène
- séquençage des exomes de trios parents-enfant
- distinguer mutations bénignes de pathogénétiques
facteurs: - impact mutation sur structure + activité protéine
- fréquence des mutations dans population cible vs générale
- fonction du gène candidat
Quelles sont les 3 types de mutations dominantes ?
- haploinsuffisance = mutation amorphique
- dominant-négatif = mutation antimorphique
- gain de fonction = mutation néomorphique
Qu’est ce qui se passe dans haploinsuffisance ?
- perte complète de fonction de la protéine (allèle nul)
- sensibilité du gène à l’effet de dosage
Qu’est-ce qui se passe dans mutation dominant-négatif ?
protéine mutante agit de façon antagoniste sur la protéine sauvage
Qu’est-ce qui se produit dans une mutation gain de fonction ?
- acquisition d’une activité aberrante
Qu’est-ce qu’un trouble du spectre de l’autisme comprend ?
- altération qualitative des interactions sociales
- altération qualitative de la communication
- caractère restreint, répétitif et stéréotypé des comportements, intérets et activités
- Retard ou caractère anormal du fonctionnement = début à age de 3 ans = dans au moins 1 des domaines:
- interactions sociales
langage nécessaire à la communication sociale
- jeu symbolique ou d’imagination
Est ce que les mutations de novo jouent un role aussi dans le TSA?
Comment découvre t on cela?
oui
on fait exome dans des quatuors
Qu’est-ce qui joue un role dans les mutations de novo ?
âge paternel
Quel est le risque de transmission d’une mutation de novo à un membre de la fratrie ? pourquoi avons nous ce risque ?
1,3% = possiblement en raison de mosaïcisme germinal
Comment explique-t-on la variabilité de l’expression ?
2 mutations
Facteurs à considérer dans évaluation de la pathogéicité d’un CNV?
- transmission : novo ou hérité ?
- Données empiriques
- Caractéristiques du CNV = taille ? contenu en gènes ?
