Curs 3- Farmacocinetica

Question 1

Membrana celulara

Answer 1

-bariera de baza in trecere medicamente
- are proteine( ext+int), strat lipidic( mij)
- + la exterior si - la interior

• molecule care ionizeaza-> strabat membrana doar in forma nedisociata( subst liposolubile nepolare)

! Exceptie-med cu N cuatenar- ionizeaza complet in solutie, indiferent de ph( cationi)

Question 2

Molecula polara

Answer 2

• abs= lenta, incompleta
  -distr= doar extracel
• nu metab in ficat
  -se excreta in urina

Question 3

Molecula nepolara

Answer 3

-absortia buna si completa
- distributie: lichid extra, intracelular, LCR si sg fetal
-metabolizeaza in ficat
- nu se excreta prin urina

Question 4

Mecanisme transport

Answer 4

• difuziune pasiva: c mare-> c mica, in directie+ influenta gradient
  !! Diferenta conc mare-> difuzie rapida
  Ex: molec neionizate apos si electroliti

-filtrare= pasiv, in sens gradient
• pori cu diam mare= toate moleculele fara prot/ medicamente legate de prot
• pori cu diam mic= molecule polare/nepolare cu g mica( na, k, cl)

-transp membranar=
• in direct conc scazuta medicament- fara consum energie- difuzie facilitata
•contra gradient- transport activ( metabolism) : subst fiz( glucoza, aa)

-endocitoza= subst insolubile+macromolec( grasimi, amidon) interact cu receptor->invaginare->vezicula in citoplasma-> elib in interior
!! Opus= exocitoza

Question 5

Absorbtia

Answer 5

• proprietati medicament
  • dimensiune molecule
  • liposolubilitate
  •grad de ionizare
  • forma farmaceutica+ conc SA+ timp de contact
  • stare generala+ externi

Question 6

Absorbtia- tract digestiv

Answer 6

• mucoasa bucala=
-oral= abs nesimnificativa
-sublingual= rapida( ep subtire, vasc)

• stomac=limitata, ramane timp scurt( cand e luat pe stomac gol)
- ep gros= subst nepolare, liposolubile
-hiperaciditate si spasm= incetinire evacuare stomac( anticolinergice/histaminice)

• inst subt= abs rapid si complet
-activitate peristaltica= amestecare SA cu continut intestinal, proces difuziune
-exceptie: ionizeaza complet in suc intestinal= streptomicina, gentamicina
- se abs si molecule mari= proteine/toxine( butulinica)

• intestin gros= clisma/supozitor
-vene hemoroidale : sup- hepatic si inf ocolesc pasajul

Question 7

Fact care influenteaza abs digestiva

Answer 7

• diferenta de flux sanguin, redusa in IC, staza, soc

-motilitatea intestinala: excesiva-diaree( medicament eliminat inainte de abs) + atonie( dif abs gaze -> meteorism)

-prezenta enzime proteolitice: pt scindare si inactivare proteohormoni
• ioni bivalenti+ trivalenti reduc abs medicamente( tetracicline)-> complex insolubil
Ex: medic cu fier si antiacide( Ca, Mg)

Question 8

Absortia pulmonara

Answer 8

• prin membr alv( epit alv+ capilar endot)
  -vascularizatie bogata+ supr mare( 70-100 m2)
• dep de dif de concentratie in aer si sg alv si solubilitate gaz in sg( rata de div)

Aerosoli: bronhodil, anestezice locale, antiinfl

• penetrare grea la fumatori datorita ingustarii bronhiilor

-dimensiune particule( micrometri):
•mari(10-15)= cr superioare( nas, gura)
• intre 5-10= arbore bronsic-> br pulm
• 1-5= abs la nivel bronsic si alv

Question 9

Absorbtia- tesuturi

Answer 9

• difuzeaza I= subst intracelulara de baza si II= capilar endot la sg( pori mari)
• trec medic hidrosolubile si lipo
• accelerata= hialuronidaza( depolimerizare acid hialuronic) creste vit de abs >40%

-incetinire= cant mica adrenalina- vc locala sau daca subst e uleioasa/suspensie sau injectare subst care difuzeaza greu( gelatina,protamina)

In muscular> subcutanat= flux sanguin mai mare
• intarziere abs= hormoni steroizi

Question 10

Absorbtia cutanata

Answer 10

• pot avea ef sistemice nedorite( subst toxice)
  -piele= strat superficial- cornos epidermic, direct( gl sebacee sau foliculi)
• rata si grad abs d p cu conc si marime suprafata
• DMSO stimuleaza penetrare in piele dar e toxic

Ex: Plasturii cu scopolamină (antiemetic) se lipesc de pielea din spatele urechii pt a evita raul de masina

Question 11

Concentrația plasmatică

Answer 11

-exprimă direct disponibilul de medicament pentru acțiune. Este corelată cu efectul terapeutic, dar și cu reacțiile toxice.

C= m( doza medic)/ V ( volum plasmatic)
Doza atac= Vd x C
Doza intretinere= Cl x C

Question 12

Biodisponibilitate

Answer 12

-procentul de medicament care este absorbit in patul vascular
- iv=100%

Bd=Cpox 100 / C iv
Co= masa dupa absorbtie
Civ=masa totala inainte de abs

Question 13

Distributia in sange

Answer 13

• I= sg -> organism

• med diluat in sg( 1 min), aprox 5L in sistola
• in plasma, legate de proteine( albumina) sau libere

•libere->difuzeaza din capilar in tesut, au conc eficienta
• legate-> depozit eliberat treptat cand scade conc molec libere in plasma -> echilbru dinamic intre fract libera si legata
!! Uneori pot fi suprimate de alte medicamente care au afinitate pt aceeasi situsuri
Ex: fenilbutazona de dicumarol-> scadere protrombina
Sulfonamide supr bilirubina-> icter

Question 14

Distributie in tesuturi

Answer 14

-Moleculele libere de medicament difuzează din plasmă în lichidul tisular până când concentrația medicamentului pe ambele părți ale peretelui capilar este egalizată.

• abilitate de a difuza e diferita, dep de prop medicament( dimensiune molecule, grad ionizare, afinitate chimica) + a tesuturilor( flux sg, ph, comp chimica)

Question 15

Volumul de distribuție

Answer 15

-relația dintre cantitatea de medicament din organism și concentrația medicamentului în sânge sau plasmă,

=doza medicament/ conc plasm

Pentru o persoană normală, cântărind 70 kg, volumul plasmatic este de 2,5 - 3 l, volumul sanguin este de aproximativ 5 l, lichidul interstițial este de 10 - 12 l și apa totală din organism este de aproximativ 35 - 40 l.

Question 16

Biotransformare medicamente( locuri si enzime)

Answer 16

-transformate prin reacții chimice și excretate sub formă de unul sau mai multe produse metabolice

Locuri transf= ficatul( principalul)

Enzime= NADPH- citocrom P450 reductaza si citocrom P450( CY3A4- metab peste 50% medicamente clinice)
Enzimele in membrana RE( citoplasma hepatocite)- enzime hepatice microzomale

!!! Sucul de grapefruit pot creste conc medicamente- canale Ca/statine/antiritmice- NU SE IAU IN TRATAMENT

Question 17

Reactii metabolice

Answer 17

• I= modificari structurale care afecteaza actiunea
  -II= conjugare ex: cu acid glucuronic, acetat, aa, suflat activ ( sursa de energie e ATP)
  Conjugatii inactivi, solubili in apa, excretati urina/bila

!! secreția de medicamente liposolubile este foarte lentă datorită reabsorbției lor tubulare renale constante.
Un medicament lipofil nu ar fi putut fi excretat dacă anterior nu ar fi fost transformat într-un compus hidrofil

Question 18

Reactia de oxidare

Answer 18

• mediate de monooxigenaze microzomale ( rar= alcool dehidrog)

-prin hidroliza sau introducere directa atom de oxigen in molecula substrat

• implica lant de complex de reactii, cel mai important rol citocr P450( asemanatoare hem) care transfera oxigenului activ pe substratul oxidat, cu TPNH si o reductaza
• se adauga si alte reactii( dezalchilare, deshidratare, dehalogenare)

-nu sunt specifice unui medicament

-monooxigenaze- molec liposolubile care intra usor in RE

Question 19

Reactia de reducere

Answer 19

• med cu NO2( ex cloramfenicol/ nitrazepam) sau azo N-N reduse la amine

-este catalizată de reductaze care se află în fracțiunea microzomală a ficatului

-Reducerea glicerol- trinitratului și a altor nitrați organici la nitriți este catalizată de reductaze care nu aparțin fracțiunii microzomale a ficatului.

Question 20

Reactia de hidroliza

Answer 20

-esteri si amide-> descomp medicamente si substraturi endogene( acetilcolina)

-Esterii nespecifici din plasmă și țesuturi hidrolizează procaina, suxameton și acidul acetilsalicilic la metaboliți netoxici.

-În microzomii ficatului-> ester foarte activ, care descompune petidina.

-Amidele mult mai încet hidrolizate decât esteri-> procainamida este mai persistentă în organism decât procaina.

Question 21

Reactia de conjugare

Answer 21

1) glucoronoconjugarea
•medicamentelor + acid glucuronic-> transferarea formei active a acidului glucuronic la grupările hidroxil (alcooli și fenoli), grupări carboxilice (acizi aromatici) sau la amine.

2)sulfatare
•in ficat, transferul grupării sulfat activ la grupările hidroxil și amino
• implica sulfotransferaze( citopl cel hepatice si tesuturi)
•+ sulfat activ-> ex heparina
• rol in inactivare hormoni steroizi

3)metilare
• rol in biotransf medicamente si subst endogene( catecolam, histamina, nicoti)

4)acetilare
• activare acid acetic-> acetil coA
• in celule sist RE ficat+ partial celule parenchimatoase( ficat+ org)
• nu au solubilitate in apa, dar schimba mereu gruparile functionale

5)conjugare cu aa
• glicina+ acid benzoic-> acid hipuric

6) conjugare cu glutation
• react cu metab reactivi/toxici ex: epoxizi-> acid netoxic, excretat renal
• in cantitate prea mare pot provoca leziuni cel hepatice ( ex: paracetamolul)

Question 22

Metabolismul primului pasaj hepatic

Answer 22

-oral: cavitate bucală → stomac → intestin subțire → vena portă → ficat

-medicamente susceptibile: cimetidină, lidocaină,, nitroglicerina, prednison, propranolol, salbutamol.

-Timpul de înjumătățire este scurt.

Question 23

Importanța farmacologică a biotransformării

Answer 23

-poate duce la pierdere activitate medicament daca se transf in metab inactivi- conc scade= inactivare
- daca e vorba de subs toxice= detoxifiere
- precursori= devin active dupa metab( ex ciclofosfamida)
-transf med activ in altul activ ( codeina in morfina)
-subst inactiva transf toxic= sinteza letala
-toate medicamente liposolubile devin hidrosolubile

Question 24

Factorii care influențează metabolismul medicamentelor

Answer 24

• specia: rozatoarele metab mai rapid
•diferente individuale= timp de injum
•factori genetici= defect genetic de pseudocolinesterază metabolizează de două ori mai lent succinilcolina
• factori fiziologici= varsta ( activ toxica la clormafenicol la nou nascut)
• stari patologice= dauneaza( malnutritia, b hepatica-icter/ciroza)
• factori din mediul extern- fumatorii metabolizeaza mai rapid med datorita inductiei enzimelor hepatice

Question 25

Influența medicamentelor asupra procesului de biotransformare

Answer 25

-stimulare: proprie( autoinductie) sau a altor compusi( heteroinductie)-> barbiturice, corticosteroizi, rifampicina, contraceptive orale, e limitata, administrare repetata-> scadere efect -barbiturice/rifampicina+ dicumarol reduc efectul lui anticoag -inhibitie= când două sau mai multe substraturi concurează pentru un situs de legare , daca e crescut ca conc un medicament poate sa scoata pe altul de pe situs-> efect crescut si prelungit Ex: alcool in ficat in conc mare(100x > sg) suprima altele( ex antihistaminici)-> descompunere incetinita-> creste efect medicament si depresie severa SNC( alcoolul e deprimant Snc)

Question 26

Excretie medicamente

Answer 26

I= rinichi • filtrare= fără dificultăți prin pereții foarte poroși ai capilarelor glomerulare. -fractiune libera med-> plasma sg-> glomerul endot-> tub renal -legate de proteine nu pot trece -in boala renala eliminarea e lenta si se poate cumula toxic • reabsorbtie tubulara-> prin bariera lipidică formată din epiteliul tubulilor renali -molec liposolubile din lumen tub in sg( excretia ar fi lenta fara biotransf) -moleculele ionizate și alte molecule hidrosolubile nu sunt reabsorbite în tubul renal, ci, sunt excretate rapid prin urină -baze si ac organici excret in f ionizata, excretia depinde de pH -Urina alcalină accelerează secreția de salicilat, barbiturati și alți acizi slabi. -Bazele slabe (amfetamina, amitriptilina, nicotina) sunt excretate rapid în urina acidă. -substanțelor alcaline sau acide care schimbă pH-ul urinar-> excretie accelerata( ex: elimina unele medicamente supradozate) •secretia tubulara -proces activ prin care acizii organici ionizați și bazele sunt excretate din sânge în lumenul canaliculilor renali -med legate de proteine plasm -excretia depinde de viteza fluxului sg din rinichi

Question 27

Clearance-ul

Answer 27

Clearance-ul plasmatic= volumul de plasmă epurat de medicament în unitatea de timp (ml/minut). Clearance-ul total= clearance-ul volumului plasmatic total al medicamentului în unitatea de timp prin metabolizare și prin toate căile de excreție (rinichi, ficat, plămân, piele, lapte, fecale). Clearance-ul renal = parte din volumul plasmatic al medicamentului nemodificat eliminat într-o unitate de timp prin excreție renală. Clearance-ul hepatic= o parte din volumul plasmatic al medicamentului nemodificat eliminat într-o unitate de timp prin excreție hepatică.

Question 28

Alte căi de excreție

Answer 28

• plamani= pt excretie gaze si vapori anestezie, subst liposolubile volatile sunt parial excretate -alcoolul din aer mentine nivel alc sg •ficat= AB, bilirubina, med( ampicilina, morfina) si metab in canalicule biliare - ajung la bilă sub formă de glucuronid solubil -prin secretie activa direct de bila( subst cu contrast de iod) -unele ajung la int subt-> reabs partial in sg( ciclu hepatoenterohepatic), excr lenta -unele medicamente sunt excretate prin saliva si transpiratie -prezenta subst in lapte-> acizii slabi(penicilina) in conc mai mica ca in sg

Question 29

Cinetica eliminarii

Answer 29

-dp cu activ enzime si rata excretie -conc mai mare-> vit eliminare mare - in prima jum 50%-> dupa 25%-12,5% -etanolul e eliminat cu o rata constanta, indiferent de conc medicamentului( 0,1 g/kg c/h) -frecvența dozei trebuie ajustată pentru a compensa cantitatea de medicament care este excretată sau se metabolizează -rata de intrare med in corp= vit eliberare din org( unele medicamente pot fi adm 1/zi altele de 3-4/zi)