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ÉCOTOXICOLOGIE FINAL EXAMEN > Cours 6 - Biomarqueurs et effets moléculaires > Flashcards

Cours 6 - Biomarqueurs et effets moléculaires Flashcards

1
Q

Est-ce que les rétinoïdes sont toujours biologiquement actifs ?

A

Non, ils peuvent aussi être en réserve dans les tissus

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Q

Que font les CYP monooxygénases ?

A

dégradent les contaminants organiques et drogues (permettent l’oxydation)

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3
Q

sur quoi renseigne un biomarqueur d’effet ?

A

l’effet sur les organismes (pas nécessairement néfaste).

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4
Q

Qu’est-ce qu’un biomarqueur ?

A

un changement observable et/ou mesurable au niveau moléculaire, biochimique, cellulaire, physiologique ou comportemental, qui révèle l’exposition présente ou passée d’un individu à au moins une substance chimique à caractère polluant.

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5
Q

Quelles sont les protéines de stress dont on a parlé dans le cours ?

A

protéines de choc thermique (HSP) : hps60, 70, 90, ubiquitine

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6
Q

Dans quoi sont impliqués les protéines de stress ?

A

dans la protection et la réparation cellule, en réponse à divers stress (Elles font partie des outils dont dispose une cellule pour se protéger)

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7
Q

Qu’est-ce qui peut potentiellement former des adduits d’ADN ?

A

la malondialdéhyde (ERO) ainsi que les produits de la phase I

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8
Q

pourquoi les réactions de la phase I augmente-elle la réactivité des composés ?

A

Pour permettre la prise en charge par la phase II (là où la réactivité sera diminuée)

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9
Q

À quoi associe-t-on le mécanisme d’hydrolyse de la phase I ?

A

des hydrolases epoxides esterases et amidases

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10
Q

De quoi sont issus les rétinoïdes ?

A

des caroténoïdes, qui viennent dans la nourriture pour la majorité des vertébrés.

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11
Q

Quels sont les principaux enzyme antioxydants ?

A
  1. superoxydes dismutases
  2. catalases
  3. peroxydases
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12
Q

Comment un métal peut altérer l’activité enzymatique d’une protéine ?

A

Certains contaminants peuvent avoir des effets sur les enzymes cellulaires.

  • Les métaux peuvent lier des protéines et altérer leur structure secondaire ou tertiaire.
  • Les métaux peuvent aussi bloquer les sites actifs, changeant le fonctionnement de la protéine
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13
Q

Où se situe les mécanismes du système de phase I ?

A

Dans les microsomes et parfois le cytoplasme.

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14
Q

Quelles sont les qualités d’un bon biomarqueur ?

A
  • caractère précose
  • spécifique à un contaminant
  • relation dose-réponse claire
  • applicable à plusieurs espèces
  • les sources de variabilité non-écotoxicologique du biomarquer sont connues et comprises
  • mesurable rapidement et facilement
  • lié au déclin du fitness de l’organisme
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15
Q

Concrètement, que mesure la méthode EROD ?

A

l’activité des CYP1A

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16
Q

À quoi sert la sulfotransferase ?

A

Lors de la phase II, elle ajoute un sulfate aux contaminants ce qui facilite l’élimination

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17
Q

Est-ce que la production de MT est inductible ? Qu’est-ce que ça engendre ?

A

Oui, la concentration augmente avec l’exposition aux métaux. Il peut donc y avoir un délai dans l’expression des protéines (MT)

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18
Q

Comment les CYP monooxygénases peuvent-elles avoir autant de substrats possibles ?

A

Grâces aux isoformes : différentes protéines de la même famille, dont le substrat varie à cause de polymorphisme génétique. Le génome humain comporte 57 gènes encodant des CYPs différentes.

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19
Q

Quel est le rôle des phytochélatines (PCs) ?

A

rôle important dans les processus d’homéostasie et de détoxification des métaux chez les algues et les plantes

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20
Q

Une fois le produit conjugué dans la phase II, que se passe-t-il ? Comment ?

A

Le produit conjugué peut être éliminé par deux mécanismes :

  1. le produit conjugué devient plus polaire, donc plus facile à excrété
  2. le contaminant est plus reconnaissable par des processus d’élimination, comme des transporteurs membranaires
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21
Q

Qu’est-ce qui est de meilleur biomarqueurs, les enzymes de la phase I ou II ?

A

I, ils sont utilisés comme biomarqueurs d’exposition plus ou moins spécifiques (facile à mesurer)

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22
Q

Quels sont les différents types de biomarqueurs ?

A
  • exposition
  • effet
  • suseptibilité
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23
Q

sur quoi renseigne les biomarqueurs d’exposition ?

A

ils ne renseignent pas directement sur les effets bénéfiques ou néfastes

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24
Q

d’où vient probablement la diversification des CYP ?

A

De l’exposition aux xénobiotiques

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25
Q

Que cause la péroxydation des lipides de la membrane cellulaire ?

A

Ça change la perméabilité cellulaire et augmente donc les risques de lyse et produit d’autres ERO.

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26
Q

Pourquoi s’inquiéter des ERO ?

A

Puisqu’en grande quantité, elles….
- Forment des liens covalents avec des enzymes et récepteurs → changements de structure et de fonction
• Oxydent les thiols de certains enzymes → changements dans la fonction
• Causent la péroxydation des lipides membranaires → dommages à la membrane cellulaire, production de métabolites cancérigènes
• Altération d’acides nucléiques, formation d’adduits d’ADN → mutations, risques accrus de cancers

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27
Q

Pourquoi la mesure de l’ARNm et la présence des protéines MT ne sont pas les meilleurs indicateurs de la présence de métaux ?

A
  • d’autres molécules peuvent induire les MT (glucocorticoïdes, réactifs d’oxygène)
  • âge, température et autres facteurs
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28
Q

Explique l’exemple de la synthèse de hème et le disfonctionnement enzymatique comme biomarqueur

A

L’exposition au mercure interfère avec les enzymes de la synthèse de l’hème (complexe), et cause l’oxydation des porphyrines réduits. Celles-ci sont ensuite excrétés via l’urine et peuvent ainsi servir de biomarquer de l’exposition au mercure chez les dentistes.

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29
Q

Nomme les caractéristiques de métallothionéines (MT)

A
  • Riches en cystéine (~33% des acides aminés), sans acides aminés aromatiques
  • Thermostables et résistantes à l’acide
  • Ont une grande affinité pour les métaux et un grand contenu en métaux (fortes constantes d’association avec les métaux)
  • 2 domaines de liaison aux métaux
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30
Q

Est-ce que l’UDP-GT peut uniquement utilisé des substrats qui ont été transformés phase I ?

A

Non, il utilise des composés transformés ou pas par la phase I

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31
Q

Que peuvent inclure les groupes conjugués aux contaminants ?

A
  • glucides
  • acides aminés
  • glutathion
  • sulfate
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32
Q

Quelles sont les limites de la méthode EROD ?

A

Pas très spécifique, couvre une grande classe de contaminants

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33
Q

Quand survient le stress oxydatif ?

A

Lorsqu’il y a un déséquilibre entre le système pro-oxydants et antioxydants.

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34
Q

Les enzymes de la phase II sont de moins bons biomarqueurs, mais les ________ peuvent être utilisés

A

conjugués

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35
Q

Quels sont les réactions chimiques effectuées lors de la phase I ?

A
  • hydrolyse
  • réduction
  • oxidation
    de contaminants
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36
Q

Que sont les rétinoïdes ?

A

des composants essentiels à plusieurs fonctions biologiques

différentiation cellulaire, croissance, développement, reproduction, vision

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37
Q

Explique l’induction des MT

A
  1. protéine de transport membranaire qui fait rentrer le métal dans la cellule
  2. un ligand précédemment lié au zinc libère celui-ci pour lier le métal. Le zinc est donc libre
  3. Le zinc libéré lie un inhibiteur de transcription (EIT) précédemment lié à un facteur de transcription (MTF-1)
  4. MTF-1 est transporté vers le noyau, où il y a une induction de l’expression des MT
  5. la MT lie du métal
  6. le complexe MT-métal va se faire excrété via exocytose de lysosomes.
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38
Q

Est-ce que la résistance aux métaux conférée par les MT est la première propriété des MT ?

A

Non, elle semble être une propriété secondaires, parmi d’autres fonctions (comme la régulation du zinc dans la cellule).

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39
Q

sur quoi renseigne un biomarqueur de suseptibilité ?

A

la capacité innée ou acquise d’un organisme de se défendre face à un contaminant

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40
Q

Qu’est-ce que tous les isoformes des CYP monooxygénase ont en commun ?

A

Tous les isoformes comprennent un groupe hème, et tous les isoformes sont lipophiles, donc parfaits pour lier les contaminants organiques.

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41
Q

par quoi sont régulés positivement (induits) les gènes encodant les CYP monooxygénases ?

A

par la présence de contaminants (l’expression des gènes CYP augmente donc en fonction de l’exposition aux contaminants), via des facteurs de transcription associés à des ligands ou mécanismes post-transcriptionnels.

42
Q

De quelle famille font partie les rétinoïdes ?

A

la famille de composés de la vitamine A.

43
Q

Dans la diversoté des CYP, qu’est-ce qu’un polymorphisme ?

A

Le changement d’un seul aa peut changer la spécificité du substrat d’une protéine CYP

44
Q

De quoi sont constituées les PCs ?

A

d’un glutathion (GSH) et d’un élongation de gutamate-cystéine

45
Q

qu’est-ce qu’implique la phase II ?

A

La conjugaison (l’ajout de groupes endogènes polaires et disponibles in vivo à un contaminant)

46
Q

Quels sont les principaux antioxydants non-enzymatiques ?

A
  1. GSH

2. Vitamines D, E

47
Q

Bien que les organismes aérobies utilisent l’oxygène pour leur respiration, l’oxygène peut être délétère. Pourquoi ?

A

Puisque sont implication dans des processus cellulaires peut produire des espèces réactives d’oxygène (ERO)

48
Q

Quels sont les limites aux protéines de stress (hsp) comme biomarqueur ?

A
  1. Elles manquent de spécificité, répondent à plusieurs stimulis
  2. Elles ont un seuil de réponse aux contaminants qui est non linéaire
49
Q

Est-ce que les HSP peuvent être utilisées comme biomarqueurs ?

A

Oui, mais leur expression augmente souvent jusqu’à l’atteinte d’un certain seuil (où la biosynthèse de celles-ci est affectée par la concentration de métal élevée).

50
Q

Est-ce que la méthode EROD peut être utilisée pour d’autres espèces que les téléostéens ?

A

Oui.

51
Q

Quel peut être l’effet du stress sur les protéines ?

A

Le stress cellulaire peut causer le mauvais repliement de protéines pendant leur synthèse. Ceci peut ensuite causer l’agrégation des protéines, les rendant non fonctionnelles.

52
Q

Les principaux dommages génotoxiques limitent la réplication fidèle du génome,
et se font par :

A
  1. bris d’ADN simple brin
  2. bris d’ADN double brin
  3. formation d’adduits d’ADN (ajout de molécule sur certaines portions d’ADN)
53
Q

Qu’est-ce que les ERO ?

A

Des radicaux libres, qui sont hautement réactifs dû à leur structure électronique instable (apparaissent par des processus aérobiques).

54
Q

Où sont retrouvées les CYP monooxygénases ?

A

Principalement dans la fraction microsomale (parfois mitochondriale) des tissus exposés à des xénobiotiques (poumons, intestin grêle, peau) ou dans les organes associés à la détoxification (foie, reins)

55
Q

À quoi associe-t-on le mécanisme de réduction de la phase I ?

A

le cytochrome b5

56
Q

Comment fonctionne les CYP monooxygénase ? Qu’est-ce qu’on obtient alors ?

A
  • Fonctionne en ajoutant un oxygène au substrat (R).

- Cela rend alors le substrat plus polaire, et donc plus facilement excrétable par la cellule.

57
Q

quand est fréquemment utilisée la méthode EROD ?

A

Pour l’exposition aux contaminants organiques chez les téléostéens

58
Q

Que se passe-t-il lorsqu’il y a un autre contaminant dans la cellule ?

A

La cellule doit séparer ses ressources (dont la cystéine pour les GSH) et produit alors moins de MT que lorsqu’il y a un seul contaminant = détoxification moins efficace

59
Q

Quel est le groupe d’enzyme le plus important de la phase II ?

A

UDP-GT

60
Q

Nomme un facteur de transcription important chez les vertébrés pour l’induction des CYP

A

le récepteur aryl hydrocarbures (AHR) qui a une haute affinité pour les HAP, qui mène à l’induction de CYP1A1

61
Q

À quoi est appliqué la sulfotransférase ?

A

aux composés phénoliques (agir aussi seulement à basse concentration)

62
Q

Les thiols sont des molécules avec un rôle central dans quoi ? Qu’est-ce que ça engendre ?

A

La régulation des stress oxydatifs chez la cellules. Ce sont entre-autres de la cystéine et le glutathion (GSH).
Ainsi, il peuvent facilement être limitant.

63
Q

Quels sont les ERO les plus communes ? Quand sont-elles produites ?

A

O2 et H2O2 (produits lors de la réduction de l’oxygène pendant la respiration aérobie).

64
Q

Que peuvent être les contaminants génotoxiques ?

A
  • mutagènes → augmenter le nombre de mutations
  • Clastogènes → briser ou perturber les chromosomes
  • Tératogènes → induire des malformations pendant le développement
  • Cancérigènes → mener à la multiplication cellulaire non-contrôlée
65
Q

Quel est le lien entre les contaminants et le stress oxydatif ?

A

Certains contaminants peuvent induire du stress oxydatif, en interférant avec les mécanismes de défense du système antioxydant, ou en contribuant directement à la génération d’ERO (les ERO répondent donc aux contaminants)

66
Q

De quelle famille fait partie les CYP monooxygénases ?

A

ce sont des protéines faisant partie de la superfamille des hémoprotéines (contenant un groupe hème)

67
Q

Quelle est l’une des conséquence les plus rapide du stress oxydatif en présence de contaminants organiques ?

A

la peroxydation des lipides de la membrane cellulaire.

68
Q

Dans un étude, on dit que l’activité enzymatique d’UDP-GT ne suivait pas l’exposition à un contaminant. Pourquoi ?

A

Les conjugués sont plus difficile à mesurer. De plus, pas tous les enzymes de la phase II ont une réponses dose-dépendantes aux contaminants (sulfatotransférase).

69
Q

Quel effet à l’exposition aux contaminants organiques sur les rétinoïdes ?

A

diminue le stockage du rétinol (chez les oiseaux, poissons, amphibiens et mammifères)

70
Q

Par quoi est produit OH (ERO)

A

Par la réduction du H2O2.

71
Q

La concentration en MT liée aux métaux est un bon prédicteur de la concentration
en métaux dans la cellule, et de si ______________________

A

la détoxification est efficace

72
Q

À quoi associe-t-on le mécanisme d’oxydation de la phase I ?

A

Flavine monooxygénase, cytochrome P-450 monooxygénase

73
Q

Quel biomarqueur est lié au stress oxydatif ?

A

Le malondialdéhyde.

74
Q

Quelle est l’ERO la plus toxique ? Pourquoi ?

A

OH. Puisqu’il peut attaquer tous les types de constituants cellulaire

75
Q

Pourquoi on dit que les produits de la phase I peuvent devenir des adduits d’ADN ?

A

puisqu’ils sont encore plus réactifs que les contaminants initiaux avant d’entrer dans la phase II.

76
Q

À quels composés s’applique les réactions de la phase I ?

A

aux composés organiques.

77
Q

Vrai ou Faux. Le système antioxydant contient des antoxydants non-enzymatiques et enzymatiques ?

A

Vrai.

78
Q

Comment on utilise la génotoxicité comme biomarqueur?

A

en marquant les adduits d’ADN (notamment au 32P)

79
Q

Nomme différentes enzymes impliquées dans la phase II

A
  1. GST
  2. Sulfotransferase
  3. Conjugaison d’acides aminés par méthylation ou acétylation
  4. UDP-GT
80
Q

Comment le disfonctionnement enzymatique peut-il être un biomarqueur ?

A

L’altération de l’activité de ces enzymes peut servir de biomarqueur

81
Q

Quels sont les 4 utilités d’étudier les effets moléculaires ?

A
  1. mieux comprendre les effets en aval à des niveaux d’organisation supérieurs
  2. comprendre la racine des effets observés aux niveaux supérieurs
  3. prédire les effets de nouveaux contaminants, en fonction de leurs modes d’action similaire à des contaminants connus
  4. identification de biomarqueurs avant l’apparition d’effets adverses.
82
Q

Quels sont les effets moléculaires ou cellulaires de contaminants ?

A
  • mauvais repliement des protéines
  • interférences avec la synthèse protéique
  • liaison à l’ADN limitant la réplication
  • agrégation protéique
  • attaque de la membrane cellulaire
  • déplacement de substrats de ligands cellulaires
83
Q

À quoi sert l’UDP-GT ?

A

Catalyse la glucoronidation, soit l’ajout d’un acide glucoronique pour produire un conjugué
polaire.

84
Q

De quelles manières agissent les HSP ?

A
  • en se liant aux protéines en synthèse en empêcher leur mauvais repliement
  • en reconnaissant des régions exposées de protéines dénaturées et en facillitant leur repliement à une conformation fonctionnelle.
85
Q

Que regroupe la génotoxicité ?

A

les dommages induits à l’ADN qui peuvent survenir pendant l’exposition à des contaminants

86
Q

Nomme un produit de la péroxydation des lipides. Comment l’utilise-t-on alors ?

A

Le malondialdéhyde, on l’utilise alors comme biomarqueur

87
Q

Comment les CYP peuvent être biomarqueurs ?

A

Par la méthode EROD, on homogénise les tissus hépathiques pour isoler la fraction microsomale (surtout là que se retrouvent les CYP dans les microsomes) et on ajoute de ethoxyresorufin + NADPH puis on passe au truc qui décèle la fluorescence

88
Q

Sous quels formes peuvent être retrouvés les thiols dans la cellule ?

A

Sous forme «libre» dans l’espace intracellulaire ou intégrés aux protéines

89
Q

Pourquoi parfois l’ensemble des métaux ne sont pas liés aux MT ?

A

Il y a des phénomènes de débordement cellulaire : l’induction (lente) des MT est maximale et leurs site de liaisons sont tous comblés : le reste des métaux se lient à d’autres ligands dans la cellule causant potentiellement des effets délétères

90
Q

Quel est le meilleur indicateur de la détoxification par les MT ?

A

MT liées aux métaux

91
Q

Quand est formé un adduit d’ADN ?

A

lorsqu’un composé se lie de manière covalente à l’ADN, empêchant la réplication de se faire correctement et modifie l’expression

92
Q

À quoi sert la conjugaison d’acides aminés, par méthylation ou acétylation dans la phase II ?

A

elle n’augmente pas l’hydrophilicité du composé, mais masquent plutôt des sites réactifs et donc moins toxiques dans la cellule.

93
Q

Comment se servie des MT comme biomarqueur ?

A

trois méthodes

  1. ARNm
  2. Présence de protéines
  3. MT liées aux métaux
94
Q

Où sont stockés la majorité des rétinoïdes ?

A

Dans le foie

95
Q

Pourquoi ne pas utiliser les ERO comme biomarqueur ?

A

Puisqu’ils ont une demi-vie relativement courte.

96
Q

quels sont habituellement les biomarqueurs les plus précoses ?

A

les biomarqueurs moléculaires

97
Q

Quelle est la ligne de défense naturelle contre les ERO ? Quel sont leurs rôles ?

A

Le système antioxydant.
Les rôles de ce système sont :
- limiter les ERO et les catalyseurs de leur formation
- induire la synthèse d’antioxydants
-augmenter l’activité des systèmes de réparation/dégradation de molécules déjà endommagées par les ERO.

98
Q

Qu’est-ce que les CYP monooxygénases dégradent ?

A
  • hydrocarbures aromatiques
  • polycycliques (HAP)
  • organochlorés,
  • polychlorobiphényls (PCB)
  • hydrocarbures
  • dioxines
  • dibenzofurane
  • drogues
99
Q

Quel est l’effet sur le composé des réactions de phase I ?

A
  • diminue la lipophilicité du composé

- augmente la réactivité

100
Q

À quoi sert la GST ?

A

GST (glutathion S-transférase)
- Lors de la phase II, elle ajoute un glutathion (GSH), qui rend le conjugué hydrophile et facilement reconnaissable par les transporteurs membranaires

101
Q

À quoi servent les biomarqueurs moléculaires principalement ?

A

les biomarqueurs moléculaires
représentent les premiers effets des contaminants, et permettent de réagir avant
que les dommages ne soient vus aux niveaux d’organisation supérieurs.

102
Q

pourquoi les réactions de la phase I diminuent-elle la lipophilicité du composé ?

A

Pour faciliter l’excrétion par la cellule

ÉCOTOXICOLOGIE FINAL EXAMEN (6 decks)

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