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MSN 2100 - toxicologie et environement > Cours 3 > Flashcards

Cours 3 Flashcards

1
Q

Définition et synonyme de biotransformation.

A

La biotransformation (ou métabolisme (synonyme) se réfère aux transformations chimiques et biochimiques des substances dans les organismes vivants.

La biotransformation est donc un des processus de la toxicocinétique dont les étapes sont simultanées. C’est-à-dire que la biotransformation peut se faire avant même que la substance entière ait été absorbée et distribuée.

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2
Q

Définition xénobiotique

A

Un xénobiotique est une substance ou un composé étranger à l’organisme: c’Est un composé exogène.

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3
Q

Définition composé endogène et 2 exemples.

A

Les composés endogènes sont formés in vitro (par synthèse, par lyse, etc).

ex: hormones, formaldéhyde

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4
Q

Vrai ou faux. Certains composés peuvent être à la fois exogène et endogène.

A

vrai: exemple le CO2.

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5
Q

Quels sont les 2 aspects principaux de la biotransformation?

A
  • L’aspect qualitatif: la possibilité ou non de modifier les molécules endogène ou exogène (est-ce qu’on peut les transformer? si oui, comment)
  • L’aspect quantitatif: Dans quelle mesure? Quelle est la capacité? la quantité? Le temps nécessaire. En effet, un organisme peut avoir la possibilité de faire la biotransformation d’une substance, mais ne pas pouvoir la réalisé par d’autres contraintes. Ex: l’organisme à tous le matériel nécessaire pour biotransformer la molécule X en y, mais cela prend infini année, donc réellement, il n’y aura pas de biotransformation.
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6
Q

Quels sont les organes de biotransformation? En quel quantité?

A

Le foie et le rein font la MAJORITÉ de la biotransformation.

Les poumons, l’intestin et la peau font 10 à 30% de la biotransformation.

Le placenta, le cerveau, etc font la MINOTITÉ de la biotranformation.

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7
Q

Qu’est-ce qui donne la capacité à un organe de faire de la biotransformation?

A

La concentration en enzymes conditionne la capacité de la biotransformation.

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8
Q

Quels vaisseaux perfuse le foie?

A
  • la veine porte compte pour 70% de la vascularisation hépatique
  • l’Artère hépatique compte pour 30% de la perfusion hépatique.
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9
Q

Comment s’organise la perfusion hépatique?

A
  • La veine porte amène les xénobiotiques absorbées dans l’intestin et beignent les lobules (entre les hépatocytes). L’artère hépatique fait la même chose, mais amène de l’oxygène aux cellules.
  • coule dans le lobule jusqu’à la veine centrolobulaire que le sang emprunte pour aller rejoindre les veines sus-hépatique, puis dans la veine cave (circulation systémique).
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10
Q

Définition du principe de premier passage.

A

Un processus qui se traduit par l’élimination partielle ou complète de la dose d’un xénobiotique et qui se produit entre le site d’absorption et la circulation sanguine systémique.

Donc la quantité de substance biodisponible qui atteint la circulation sanguine systémique est inférieure à la dose administrée.

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11
Q

Qu’est-ce qui détermine la biodisponibilité d’un xénobiotique?

A

la fraction du xénobiotique qui est éliminée par l’effet de 1er passage.

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12
Q

Quels sont les facteurs déterminants l’effet de 1er passage?

A
  • la voie d’exposition
  • la capacité métabolique des organes: les organes ont différente capacité métabolique relié à la concentration en enzyme de biotransformation.
  • la perfusion et le débit sanguin
  • la rétention de la molécule intacte par ces mêmes organes: lorsque la molécule est reliée aux récepteurs des organes, cela peut ralentir l’effet de premier passage.
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13
Q

1 exemple de molécule dont son premier passage est au niveau du foie.

A

BaP: benzohapyrène

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14
Q

2 exemple de molécule dont son premier passage est au niveau des poumons.

A

BaP: benzohapyrène
HCHO: formaldéhyde

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15
Q

2 exemples de molécules dont leur premier passage se fait au niveau de l’intestin.

A

Le captan et le folpet qui sont deux insecticides.

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16
Q

3 exemples de molécules dont leur effet de premier passage ce fait au niveau de la peau.

A

BaP: le benzohapyrène, le captan et le folpet

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17
Q

Comment est-il possible de déterminer la quantité ou la proportion d’une substance éliminer par le foie lors de l’effet de premier passage hépatique?

A

De façon expérimentale, on compare la dose interne qui résulte de deux voies d’expositions différentes avec la même dose de la substance.

exemple: intraveineuse (100% absorbée) vs voie orale
on fait un graphique de la concentration sanguine en fonction du temps. une courbe par voie d’administration.

Le ratio des aires sous la courbe donne la proportion du xénobiotique qui est éliminé par l’effet de premier passage.

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18
Q

Quels sont les principes de la biotransformation?

A
  • Elle consiste à rendre les composés liposolubles plus hydrosolubles par l’ajout de groupements polaires.
  • Elle a pour conséquence de permettre l’élimination des xénobiotiques par excrétion rénale et biliaire.
  • Elle se fait généralement en deux phases:
    1) la phase de préparation ou d’activation: avec ou sans réaction enzymatique.
    2) la phase de conjugaison ou de transfert.
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19
Q

Quels noms donne-t-on aux molécules à chaque étape de la biotransformation?

A
  • la molécule mère = substance de départ
  • la molécule intermédiaire = suite à la phase 1
  • la molécule fille ou métabolite = suite à la phase 2
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20
Q

En quoi consiste la phase de réparation (d’activation ou phase 1)?

A

C’est l’ajout d’un groupement fonctionnel polaire pour rendre la substance plus hydrosoluble ou le retrait d’une protection d’un groupe fonctionnel.

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21
Q

Quels types de groupement peuvent être ajoutés lors de la phase de réparation (phase 1 ou phase d’activation)?

A

-OH : hydroxyle
-NH2: amine
-COOH: acide carboxylique
-SH: thiol

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22
Q

Quels types de réactions peuvent être impliqué lors de la phase de réparation (phase 1 ou phase d’activation)?

A
  • oxydation
  • réduction
  • hydrolyse (+H2O)
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23
Q

Quelles sont les principales enzymes impliquées dans la phase de réparation ( la phase d’activation ou la phase 1)?

A
  • cytochrome P450
  • Monoamine oxydase
  • alcool déshydrogénase
    -Aldéhyde déshydrogénase
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24
Q

Quelles sont les réactions les plus fréquentes en phase 1?

A

L’oxydation, ce produit généralement sur C, N ou S.

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25
Q

Décrit l’hydroxylation. C’est quels type de réaction? 2 exemple.

A

ajout d’un groupement -OH
C’est une réaction d’oxydation.

exemple: toluène en alcool benzylique.

benzène en phénol

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26
Q

Décrit la réaction de monooxygénation. De quel type de réaction s’agit-il?

A

Le transfert d’un oxygène d’un substrat à l’autre en présence d’un réducteur comme le NADPH2 pour faciliter le transfert.

forme une mol d’H2O, le radical carboné devient un alcool (RH –> ROH) et libération d’un NADP

C’est une réaction d’oxydation

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27
Q

Décrit la réaction d’oxydation en aldéhyde par l’alcool déshydrogénase. Exemple

A

C’est une réaction spécifique des alcools primaires.
Augmente le nombre de liaison de l’oxygène du groupement hydroxyle faisant l’alcool.

donc éthanol CH3CH2OH –> éthanal CH3CHO

Donc ajout d’une double liaison entre le O du groupement alcool et le C.

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28
Q

Décrit la réaction de formation d’époxyde. Exemple. De quel type de réaction s’agit-il?

A

Lorsqu’un oxygène attaque une double liaison C-C d’une molécule et forme un cycle avec les deux carbones (C-C-O-..).

Donc uniquement sur les molécules ayant une double liaison C-C.

Ex: Acrylamide –> Glycidamide (toxique / cancérogène)

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29
Q

Décrit la réaction qui forme un oxon. De quel type de réaction s’agit-il? Exemple.

A

Pour une molécule ayant un noyau organique et un atome de phosphore doublement lié à un soufre et 3 atomes d’oxygènes.

Lors de la réaction, le soufre est échangé par un oxygène.

exemple: le chlorpyrifos.

C’est une réaction d’oxydation.

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30
Q

Quelles réactions sont les moins fréquentes en phase 1?

A

Les réactions de réduction.

31
Q

Décrit les réaction de réduction de la phase 1.

A

Il y a une réduction des groupes fonctionnels oxydés. Donc une diminution du nombre de liaison à l’oxygène ou diminution du nombre d’oxygène.

NO2 –> NH2
COOH –> CHO
CHO –> CH2OH
etc.

32
Q

Qu’est-ce qu’une réaction d’hydrolyse?

A

Un ajout d’une molécule H2O.

33
Q

Décrit la réaction faisant une ouverture d’époxyde et une formation d’un diol. De quel type de réaction s’agit-il? Exemple.

A

À l’aide de l’enzyme epoxyde d’hydrolase.
Lorsqu’il y a une molécule avec un époxyde et la molécule d’eau ouvre le cycle. L’ouverture forme un diol, c’est à dire deux groupement hydroxyle lié sur des carbones.

exemple:
Glycidamide –> Gyceramide (pas toxique)
**bioinactivation

34
Q

La réaction de type libération d’un groupe fonctionel est quel type de réaction? Décrit en quoi elle consiste. Exemple.

A

C’est une réaction d’hydrolyse.
l’ajout d’une molécule d’eau sur une molécule cause la division de celle-ci en deux.

exemple: une fonction ester + eau –> acide + alcool

35
Q

Pour les réactions

A

Aller revoir dans le bloc 2 les réactions et comprendre leur mécanisme visuellement.

être capable de reconnaître la réaction

36
Q

Définition de bioinactivation et synonyme.

A

synonyme: détoxification
définition:
La bioinactivation est l’effet qui est principalement recherché en toxicologie. La bioinactivation est le fait d’accroître l’hydrosolubilité de la substance mère pour permettre son excrétion. Ça permet de réduire la durée et l’intensité des effets toxiques.
- la plupart des conjugués ont une très faible activité biologique
- **La majorité des réactions de phase II produisent une bioinactivation.**

37
Q

Définition de bioactivation.

A

Lorsque les métabolites formées in situ sont souvent plus réactifs, et donc plus toxiques que la substance mère.
C’est le prinicpe d’action de nombreux médicaments qui sont actifs une fois biotransformés.

38
Q

Les métabolites de quelle phase sont généralement bioactifs?

A

Les métabolites de la phase 1.

39
Q

Aller voir les réactions***

A
40
Q

Décrit les réactions de phase II.

A
  • elle se nomme aussi la phase de conjugaison ou la phase de transfert.
  • il y a formation d’un métabolite encore plus hydrosolubles et plus facile à excréter.
  • C’est généralement l’ajout d’un substrat endogène sur la molécule préparée (préparé parce que c’est le résultat de la phase 1, soit la phase de préparation).
41
Q

Quelles sont les différentes réactions possible lors de la phase II?

A
  • Glucuronidation : soit la conjugaison avec un cycle en 6 carbone dérivé du glucose.
  • Sulfatation: conjugaison à un sulfate
  • Méthylation: ajout d’un groupement méthyl (CH3) sur un OH, SH ou NH2.
  • Acétylation
  • Glutathion: conjugaison avec le glutathion (GSH) à un groupement thiol
  • Acides aminés: la conjugaison avec des acides aminés, plus souvent la glycine, la glutamine, la tourine.
42
Q

Quelles sont les enzymes de transfert les plus fréquentes?

A
  • acétyl transférase
  • glucoronyltransférase
  • glutathion-S-transférase

donc quand sa dit transférase, c’est une enzyme de la phase 2.

43
Q

Donne des exemples de molécules qui peuvent être excrétée sans même passer par une phase I ou une phase II.

A
  • Iode
  • Cobalt
  • NaCl
44
Q

Exemple de molécule qui peut être excrétée seulement après la phase I (sans phase 2).

A
  • les métabolites du folpet
  • les métabolites du formaldéhyde
  • le phénol (le métabolite du benzène)
45
Q

Exemple de molécule qui peut subir uniquement la réaction de phase II sans la phase I.

A

Acrylamide

46
Q

Qu’est-ce qui permet à une molécule de ne pas avoir besoin de biotransformation avant d’être excrété?

A

Une molécule qui est déjà très hydrosoluble

47
Q

Qu’est-ce qui permet à une molécule de ne pas avoir à subir une préparation (phase 1)?

A

Si elle a déjà des groupements fonctionnels de préparation.

48
Q

Où se font généralement les réactions des phases 1 et de phase 2 dans la cellules?

A

Toutes les réactions peuvent ce faire dans le cytosol et le microsome.

Les autres localisation des réactions peuvent être la mitochondrie, le sang et lysosomes.

49
Q

Quelles enzymes sont présentent au niveau microsomiales (RE)?

A
  • CYP450
  • oxydases (majoritairement)
  • réductases (composés nitrés)
  • glucuronyltransférase
50
Q

Quelles enzymes sont présentent dans le cytosol?

A
  • estérases
  • réductase de cétone
  • oxydase d’alcool
  • N acetyltransférase
  • sulfotransférase
  • méthyltransférase
51
Q

Quelles enzymes sont présentent dans le cytosol et dans le microsome?

A
  • époxyde hydrolase
  • glutathion S transférase
52
Q

Qui a découvert la sous-famille de cytochrome P450 et en quelle année?

A

Garfinkel & Klingenberg en 1958

53
Q

Décrit la famille de cytochrome P450.

A
  • ils comportent des chaînes de 400 à 500 acides aminés.
  • Ils appartiennent au système MFO (mixed function oxidase), soit généralement pour des réaction d’oxydation.
  • Les enzymes sont réparties dans différentes organelles des cellules: cytochrome, noyau, mitochondrie, réticulum endoplasmique.
54
Q

Quelle est l’absorption maximale du cytochrome P450 et de ses isoformes?

A

450 nm, d’où son nom.

55
Q

Comment les différentes formes de cytochromes ont été découvertes?

A

Par méthode analytique.

56
Q

Décrit la nomenclature des cytochrome.

A

La 1ère position: un chiffre qui désigne la famille
La 2ième position: une lettre qui désigne la sous-famille
La 3ième position: un chiffre qui désigne l’isoforme.

57
Q

Combien de famille et de sous-famille sont présentes chez les mammifères?

A

18 familles et 43 sous-familles.

58
Q

Combien de gènes codent pour les cytochromes?

A

57 gènes.

59
Q

Quelle est la règle permettant de dire que 2 cytochromes appartiennent à la même famille, puis à la même sous-famille?

A

Pour appartenir à la même famille, les 2 cytochromes doivent avoir 40% de leur séquence d’acides aminés qui soit similaire.

Pour appartenir à la même sous-famille, les 2 cytochromes doivent avoir 55-60% de leur séquence d’acide aminés qui soit similaire.

60
Q

Pourquoi le cytochrome CYP2E1 est-il important?

A

Il biotransforme le plus grand nombre de contaminants environnementaux.

61
Q

Pourquoi le CYP3A4 est-il important?

A

Il biotransforme le plus grand nombre de médicaments.

62
Q

Quels cytochromes se retrouve dans la majorité des être vivants?

A

CYP1A1 ET CYP1A2

63
Q

Quels sont les substrats du cytochrome CYP2E1?

A

L’éthanol
Le Styrène
Le benzène
Le toluène
L’acrylamide

64
Q

Qu’est-ce que l’induction enzymatique?

A

C’est un processus permettant d’augmenter la quantité de l’enzyme présente pour la biotransformation.

65
Q

Décrit le processus d’induction enzymatique par le mode d’Action PXR.

A

1- Le xénobiotique rentre par translocation dans la cellule.
2- Une fois dans la cellule, il se lie avec le complexe PXR et va transloquer jusqu’à l’intérieur du noyau.
3- Une fois dans le noyau, le complexe se relie avec un autre complexe, le RXR (rétinoide xenobiotic receptor) et forme un dimère.
4- Le dimère se lie sur le gène (ADN) à l’endroit du PXR-RE (le récepteur de PXR) ce qui active le gène pour le cytochrome CY3A4.

66
Q

Qu’est-ce que l’inhibition enzymatique?

A

Elle diminue la capacité de biotransformation de l’enzyme en diminuant la concentration d’enzyme disponible.

67
Q

Quels sont les différent type d’inhibition?

A
  • le blocage de la transcription ou de la traduction de l’enzyme.
  • Le blocage du site de contact de l’enzyme: réversible ou irréversible.
68
Q

Nomme 3 substances qui peuvent inhiber les cytochromes.

A
  • la famille des BTEX: le benzène, le toluène, l’éthyl-benzène et le xylène
  • pyrène
  • nanoparticules.
69
Q

Décrit l’inhibition réversible.

A

Synonyme: inhibition compétitive
Mécanisme: l’inhibiteur empêche la fixation du substrat (et inversement).
- C’est un processus mutuellement exclusifs car l’inhibiteur peut empêcher la liaison du substrat, mais le substance peut aussi inhiber la liaison de l’inhibiteur.
- Seulement si les deux substances sont biotransformées par le même CYP. ex: alcool et acétaminophène par le 2E1.

70
Q

Décrit l’inhibition irréversible.

A

synonyme: dégradation de l’enzyme
Dans ce cas, l’inhibiteur est appelé inactivateur.

Il y a formation d’une liaison covalente entre l’enzyme et l’inhibiteur

71
Q

Exemples d’inactivateur (inhibiteurs irréversibles).

A

Les gaz de combat neurotoxiques:
- le di-isopropyl fluorophosphate
- le gaz sarin

Les oxons qui inhibent l’acétylcholinestérase.

72
Q

Quels sont les substrats, les inducteurs et les inhibiteur du CYP2E1?

A

substrat: alcools, styrène, benzène, acétaminophène

inducteur: éthanol

inhibiteur: Dimethyl sulfoxyde.

73
Q

Quels types de facteurs peuvent influencer le métabolisme des xénobiotiques?

A

Les facteurs individuelles:
- les variations génétiques: polymorphisme
- l’âge: diminution de la concentration des enzymes de phase 1 plus tu vieillis.
- le sexe:
- l’état de santé: le diabète induit des isoenzymes, certains cancer ont pour effet de diminuer le niveau d’oxydase.
- l’état nutritionnel: carence en vitamine E influence l’activité de la glutathion peroxydase.
- le rythme circadien
- la consommation de tabacL induit le CYP de l’acrylamide.

Les facteurs externes:
- la voie d’exposition: inclut aussi l’effet de premier passage spécifique à la voie orale.
- la dose de la substance mère: inclut les mécanismes de saturation
- les facteurs environnementaux
- l’exposition simultannée à d’autres substances: supra additivité et potentialisation.

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