Cours 2: Toxicologie

Question 1

Étapes de l’analyse du risque

Answer 1

1. Identification du danger
2. Évaluation de l’exposition + Relation dose-réponse
3. Caractérisation du risque

Question 2

Approches | Identification du danger

Answer 2

• Études in vivo chez les animaux de laboratoire
• Études épidémiologiques
• Études in vitro avec des cultures cellulaires
• Modélisation relation structure à activité (QSAR)

Question 3

Études in vivo chez les animaux de laboratoire (limites | 3)

Answer 3

1. Différences interspécifiques en termes de physiologie.
2. Études chez les rongeurs sont longues et coûteuses.
3. Les études in vivo nécessitent beaucoup
   d’animaux et peuvent causer de la souffrance/détresse chez ces derniers.

Question 4

Sous-chroniques

Answer 4

(< 90 jours)

Question 5

Chroniques

Answer 5

(> 90 jours, généralement 24 mois)

Question 6

Études épidémiologiques (4 types)

Answer 6

• Études cas-témoin
• Études longitudinales
• Études transversales
• Études écologiques

Question 7

Études épidémiologiques (limites)

Answer 7

1. L’évaluation de l’exposition est complexe.
2. Potentiel de biais de confusion et biais de causalité inverse dans l’association exposition-maladie.
3. Études longues, coûteuses et limitées par des considérations éthiques.

Question 8

Études in vitro avec des cultures cellulaires (limites)

Answer 8

1. Les systèmes in vitro ne représentent pas la
   complexité du corps humain.
2. Les cultures cellulaires sont souvent faites avec des cellules cancéreuses qui ne représentent pas nécessairement les cellules saines.
3. Difficulté à doser la concentration du composé dans les cellules.

Question 9

Modélisation relation structure à activité (QSAR)

Answer 9

• La modélisation QSAR permet de prédire la toxicité d’un composé à partir de sa structure chimique.
• Les modèles QSAR sont élaborés à partir de données expérimentales sur un éventail de
composés chimiques.
• On cherche généralement à prédire un mécanisme d’action particulier (p. ex. liaison à un récepteur). Ces valeurs peuvent être continues ou catégoriques.

Question 10

Modélisation QSAR – Limites

Answer 10

1. Les modèles ne sont pas précis à 100%, ce qui peut faire en sorte que des molécules toxiques soient considérées comme sécuritaires.
2. Le domaine d’applicabilité est fonction des données utilisées pour élaborer le modèle.

Question 11

Dose-réponse

Answer 11

Relation entre la dose et la probabilité/sévérité d’effets néfastes

• avec seuil
• sans seuil

Question 12

2 types de dose-repère/Point of departure (POD)

Answer 12

1. NOAEL (No observed
   adverse effect level)
   La dose la plus élevée sans effet néfaste observé
2. LOAEL (Lowest observed adverse effect level)
   La dose la plus faible avec effet néfaste observé

Question 13

Modélisation benchmark dose (3 composantes)

Answer 13

1. BMR: Niveau de réponse pour lequel la BMD est déterminée (p. ex. 5%)
2. BMDL: Borne inférieure de l’intervalle de confiance autour de la BMD
3. BMD (Benchmark dose): Dose associée avec un niveau de réponse défini (BMR)

Question 14

Relations avec seuil – Calcul de l’apport quotidien tolérable (AQT)

Answer 14

Traduire un point de départ (POD) en
apport quotidien tolérable (AQT)

AQT =
NOAEL ou LOAEL ou BMDL / facteurs d’incertitude

Question 15

Relations sans seuil – Calcul de la dose virtuellement sûre (DVS)

Answer 15

DVS = ERA/q*

ERA: Excès de risque
acceptable
q*=Coefficient unitaire
d’excès de risque

Question 16

Concentration maximale acceptable (CMA)

Answer 16

Avec seuil : 
𝐶𝑀𝐴 =𝐴𝑄𝑇 × 𝑃𝑜𝑖𝑑𝑠 𝑐𝑜𝑟𝑝𝑜𝑟𝑒𝑙 × Fraction attribua𝑏𝑙𝑒 à 𝑙′𝑒𝑎𝑢/
𝐶𝑜𝑛𝑠𝑜𝑚𝑚𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛 𝑑′𝑒𝑎u
Sans seuil: 𝐶𝑀𝐴 =
𝐷𝑉𝑆 × 𝑃𝑜𝑖𝑑𝑠 𝑐𝑜𝑟𝑝𝑜𝑟𝑒𝑙/
𝐶𝑜𝑛𝑠𝑜𝑚𝑚𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛 𝑑′𝑒𝑎u

Question 17

Caractérisation du risque

Answer 17

Comparaison entre l’exposition et de la valeur toxicologique de référence

Question 18

Calcul de la dose quotidienne moyenne

Answer 18

𝑫𝒐𝒔𝒆 =
𝑪𝒐𝒏𝒄𝒆𝒏𝒕𝒓𝒂𝒕𝒊𝒐𝒏 × 𝑻𝒂𝒖𝒙 𝒅𝒆 𝒄𝒐𝒏𝒕𝒂𝒄𝒕 × 𝑫𝒖𝒓é𝒆 𝒅′𝒆𝒙𝒑𝒐𝒔𝒊𝒕𝒊𝒐𝒏/
𝑷𝒐𝒊𝒅𝒔 𝒄𝒐𝒓𝒑𝒐𝒓𝒆𝒍 × 𝑫𝒖𝒓é𝒆 𝒅𝒆 𝒍𝒂 𝒑é𝒓𝒊𝒐𝒅𝒆 𝒅′𝒊𝒏𝒕é𝒓êt

Question 19

Durée de la période d’intérêt

Answer 19

Non-cancérigènes = Variable
*Dose quotidienne moyenne ADD (average daily dose)
Cancérigènes = 70 ans
*Dose quotidienne moyenne pour la vie
LADD (lifetime average daily dose)

Question 20

Caractérisation du risque (2 moyens)

Answer 20

1. Marge d’exposition (MOE)

2. Indice de risque (IR)

Question 21

Marge d’exposition (MOE)

Answer 21

𝑀𝑂𝐸 =
𝑃𝑜𝑖𝑛𝑡 𝑑𝑒 𝑑é𝑝𝑎𝑟𝑡 (𝑁𝑂𝐴𝐸𝐿 𝑜𝑢 𝐿𝑂𝐴𝐸𝐿 𝑜𝑢 𝐵𝑀𝐷𝐿) / 𝐷𝑜𝑠𝑒 𝑞𝑢𝑜𝑡𝑖𝑑𝑖𝑒𝑛𝑛𝑒 𝑚𝑜𝑦𝑒𝑛𝑛e

• Le risque est considéré comme négligeable si la MOE
  est…
  • >100 pour une MOE basée sur la NOAEL
  • >1000 pour une MOE basée sur la LOAEL

Question 22

Indice de risque (IR)

Answer 22

𝐼𝑅 =
𝐷𝑜𝑠𝑒 𝑞𝑢𝑜𝑡𝑖𝑑𝑖𝑒𝑛𝑛𝑒 𝑚𝑜𝑦𝑒𝑛𝑛𝑒/
𝐴𝑝𝑝𝑜𝑟𝑡 𝑞𝑢𝑜𝑡𝑖𝑑𝑖𝑒𝑛 𝑡𝑜𝑙é𝑟𝑎𝑏𝑙𝑒

• Le risque est considéré comme négligeable si l’IR est…
  • < 1.0