Cours 2: Toxicologie Flashcards
Étapes de l’analyse du risque
- Identification du danger
- Évaluation de l’exposition + Relation dose-réponse
- Caractérisation du risque
Approches | Identification du danger
- Études in vivo chez les animaux de laboratoire
- Études épidémiologiques
- Études in vitro avec des cultures cellulaires
- Modélisation relation structure à activité (QSAR)
Études in vivo chez les animaux de laboratoire (limites | 3)
- Différences interspécifiques en termes de physiologie.
- Études chez les rongeurs sont longues et coûteuses.
- Les études in vivo nécessitent beaucoup
d’animaux et peuvent causer de la souffrance/détresse chez ces derniers.
Sous-chroniques
(< 90 jours)
Chroniques
(> 90 jours, généralement 24 mois)
Études épidémiologiques (4 types)
- Études cas-témoin
- Études longitudinales
- Études transversales
- Études écologiques
Études épidémiologiques (limites)
- L’évaluation de l’exposition est complexe.
- Potentiel de biais de confusion et biais de causalité inverse dans l’association exposition-maladie.
- Études longues, coûteuses et limitées par des considérations éthiques.
Études in vitro avec des cultures cellulaires (limites)
- Les systèmes in vitro ne représentent pas la
complexité du corps humain. - Les cultures cellulaires sont souvent faites avec des cellules cancéreuses qui ne représentent pas nécessairement les cellules saines.
- Difficulté à doser la concentration du composé dans les cellules.
Modélisation relation structure à activité (QSAR)
• La modélisation QSAR permet de prédire la toxicité d’un composé à partir de sa structure chimique.
• Les modèles QSAR sont élaborés à partir de données expérimentales sur un éventail de
composés chimiques.
• On cherche généralement à prédire un mécanisme d’action particulier (p. ex. liaison à un récepteur). Ces valeurs peuvent être continues ou catégoriques.
Modélisation QSAR – Limites
- Les modèles ne sont pas précis à 100%, ce qui peut faire en sorte que des molécules toxiques soient considérées comme sécuritaires.
- Le domaine d’applicabilité est fonction des données utilisées pour élaborer le modèle.
Dose-réponse
Relation entre la dose et la probabilité/sévérité d’effets néfastes
- avec seuil
- sans seuil
2 types de dose-repère/Point of departure (POD)
- NOAEL (No observed
adverse effect level)
La dose la plus élevée sans effet néfaste observé - LOAEL (Lowest observed adverse effect level)
La dose la plus faible avec effet néfaste observé
Modélisation benchmark dose (3 composantes)
- BMR: Niveau de réponse pour lequel la BMD est déterminée (p. ex. 5%)
- BMDL: Borne inférieure de l’intervalle de confiance autour de la BMD
- BMD (Benchmark dose): Dose associée avec un niveau de réponse défini (BMR)
Relations avec seuil – Calcul de l’apport quotidien tolérable (AQT)
Traduire un point de départ (POD) en
apport quotidien tolérable (AQT)
AQT =
NOAEL ou LOAEL ou BMDL / facteurs d’incertitude
Relations sans seuil – Calcul de la dose virtuellement sûre (DVS)
DVS = ERA/q*
ERA: Excès de risque
acceptable
q*=Coefficient unitaire
d’excès de risque
Concentration maximale acceptable (CMA)
Avec seuil : 𝐶𝑀𝐴 =𝐴𝑄𝑇 × 𝑃𝑜𝑖𝑑𝑠 𝑐𝑜𝑟𝑝𝑜𝑟𝑒𝑙 × Fraction attribua𝑏𝑙𝑒 à 𝑙′𝑒𝑎𝑢/ 𝐶𝑜𝑛𝑠𝑜𝑚𝑚𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛 𝑑′𝑒𝑎u Sans seuil: 𝐶𝑀𝐴 = 𝐷𝑉𝑆 × 𝑃𝑜𝑖𝑑𝑠 𝑐𝑜𝑟𝑝𝑜𝑟𝑒𝑙/ 𝐶𝑜𝑛𝑠𝑜𝑚𝑚𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛 𝑑′𝑒𝑎u
Caractérisation du risque
Comparaison entre l’exposition et de la valeur toxicologique de référence
Calcul de la dose quotidienne moyenne
𝑫𝒐𝒔𝒆 =
𝑪𝒐𝒏𝒄𝒆𝒏𝒕𝒓𝒂𝒕𝒊𝒐𝒏 × 𝑻𝒂𝒖𝒙 𝒅𝒆 𝒄𝒐𝒏𝒕𝒂𝒄𝒕 × 𝑫𝒖𝒓é𝒆 𝒅′𝒆𝒙𝒑𝒐𝒔𝒊𝒕𝒊𝒐𝒏/
𝑷𝒐𝒊𝒅𝒔 𝒄𝒐𝒓𝒑𝒐𝒓𝒆𝒍 × 𝑫𝒖𝒓é𝒆 𝒅𝒆 𝒍𝒂 𝒑é𝒓𝒊𝒐𝒅𝒆 𝒅′𝒊𝒏𝒕é𝒓êt
Durée de la période d’intérêt
Non-cancérigènes = Variable *Dose quotidienne moyenne ADD (average daily dose) Cancérigènes = 70 ans *Dose quotidienne moyenne pour la vie LADD (lifetime average daily dose)
Caractérisation du risque (2 moyens)
- Marge d’exposition (MOE)
2. Indice de risque (IR)
Marge d’exposition (MOE)
𝑀𝑂𝐸 =
𝑃𝑜𝑖𝑛𝑡 𝑑𝑒 𝑑é𝑝𝑎𝑟𝑡 (𝑁𝑂𝐴𝐸𝐿 𝑜𝑢 𝐿𝑂𝐴𝐸𝐿 𝑜𝑢 𝐵𝑀𝐷𝐿) / 𝐷𝑜𝑠𝑒 𝑞𝑢𝑜𝑡𝑖𝑑𝑖𝑒𝑛𝑛𝑒 𝑚𝑜𝑦𝑒𝑛𝑛e
- Le risque est considéré comme négligeable si la MOE
est…
• >100 pour une MOE basée sur la NOAEL
• >1000 pour une MOE basée sur la LOAEL
Indice de risque (IR)
𝐼𝑅 =
𝐷𝑜𝑠𝑒 𝑞𝑢𝑜𝑡𝑖𝑑𝑖𝑒𝑛𝑛𝑒 𝑚𝑜𝑦𝑒𝑛𝑛𝑒/
𝐴𝑝𝑝𝑜𝑟𝑡 𝑞𝑢𝑜𝑡𝑖𝑑𝑖𝑒𝑛 𝑡𝑜𝑙é𝑟𝑎𝑏𝑙𝑒
- Le risque est considéré comme négligeable si l’IR est…
• < 1.0
