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phr306 > Cours 2 Chimiothérapie > Flashcards

Cours 2 Chimiothérapie Flashcards

1
Q

Qu’est -ce que le cancer?

A

Une maladie génétique due à des changements dans la cellule résultant en profileration incontrôlée (échappement aux mécanismes de régulation cellulaire)

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Q

Comment une cellule devient cancéreuse?

A

Activation de proto-oncogènes (normalement dormants, rôle dans proliferation et migration) et inactivation des gènes supresseurs (déclenchent cascade apoptotique chez les cellules déviantes)

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3
Q

Quelles sont les conséquences au niveau de la cellule cancéreuse?

A

Augmentation de la prolifération, augmentation de la migration, néo -angiogénèse, diminution de l’apootose, diminution des mécanismes immunitaires, inflammation

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4
Q

Quels sont les 10 mécanisme oncologiques?

A

Soutien du signal de prolifération, échappement aux supresseurs de croissance, évitement de la destruction par le système immunitaire, activation de l’immortalité réplicative, inflammation favorisant la tumeur, activation de l’invasion et métastase, induction de l’angiogénèse, instabilité du génome et mutations, résistance à la mort cellulaire, dérégulation énergétique de la cellule

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5
Q

Décris les 2 populations de cellules souches

A

95% sont des cellules régulières qu’on peut tuer, 5% sont des cellules transformées résistantes

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6
Q

Vrai ou faux: les tumeurs sont seulement composées de cellules tumorales

A

Faux. Ils y a aussi des cellules stromales (endothéliales, inflammatoired, pericytes, vasculaire…)

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7
Q

Quel est le plus grand obstacle pour guérir un cancer?

A

L’hétérogénéité des cellules

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8
Q

Quelles sont les habitudes de vie augmentant le risque de cancer?

A

Tabagisme, consommation d’alcool et diète.

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9
Q

Quelles sont des facteurs environnementaux augmentant les risques de cancer?

A

Radiations ionisantes, radon ambiant, radiation UV, et peut être les champs magnétiques

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10
Q

Quels facteurs peuvent expliquer l’augmentation des cas de cancer?

A

Le vieillissement de la population et l’amélioration des techniques de détection

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11
Q

Quels sont les cancers les plus fréquents?

A

Cancer de la prostate chez les hommes, cancer du sein chez les femmes.

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12
Q

Quel est le cancer qui tue le plus?

A

Cancer des poumons

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13
Q

Nomme toutes les phases du cycle cellulaire

A

G0 (quiescence, fonction spécialisée), G1 (interphase, synthèse ARN et protéines), S (synthèse ADN), G2 (arrêt synthèse ADN, synthèse ARN et protéines, précurseurs de microtubules), M (mitose)

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14
Q

Vrai ou faux : une tumeur grossit exponentiellement puis atteint un plateau

A

Vrai

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15
Q

Quelle est la théorie de Gompertzian?

A

La fraction de prolifération est initialement élevée, puis atteint un plateau car il y a des limitations d’espace, de nutriments et d’apport vasculaire. On détecte la tumeur à 1×10^9 cellules (environ 1cm) et elle cause des dommages à 1×10^12 cellules.

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16
Q

Si on enlève 50% de la tumeur qu’on voit, est-ce qu’on a été efficace?

A

Non, car puisque c’est la moitié de ce qu’on voit, le nombre de cellule n’a pas diminué énormément. On doit avoir une approche radicale.

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17
Q

Pourquoi est-ce que le diagnostic moléculaire est important avant la chirurgie?

A

Ça nous rapproche d’un traitement personnalisé, ce qui convient mieux considérant que les tumeurs ont une grande hétérogénéité.

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18
Q

Peut-on détecter un cancer avec une prise de sang? Si oui, comment?

A

Oui, certaines cellules néoplasiques produisent des molécules et elles se retrouvent dans le sang, ce qui permet de les détecter. (Ex: protéines, antigènes, glycoprotéines, hormones, enzymes…)

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19
Q

À quoi sert la cytoréduction?

A

Ça sert à enlever le plus de tumeur possible à l’aide d’agents anticancéreux avant la chirurgie

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20
Q

Quelles sont les limites de la chirurgie?

A

Quand il y a invasion des compartiments adjacents, quand il y a invasion des structures importantes (ex: coeur), quand le processus métastasique est présent.

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21
Q

Quels sont les traitements adjuvants à la chirurgie?

A

La radiothérapie et les agents antinéoplasiques

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22
Q

Vrai ou faux: les molécules entre 0.1 et 1 kDa qui respectent la loi des 5 de Lipinski et le bon ADME peuvent traverser la BHE

A

Vrai

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23
Q

Quels sont les 3 types de chimiothérapie?

A

Adjuvante (éradiquer après chirurgie), néo-adjuvante (diminuer tumeur avant chirurgie), et palliative (incurable, confort)

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24
Q

Quelles sont les classes d’agents cytotoxiques?

A

Agents alkylants, sels de platine, antimétabolites, agents naturels, hormones, inhibiteurs de la transduction du signal, modificateurs biologiques

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25
Q

Qu’est-ce qu’un agent à phase non-spécifique et cycle non-spécifique?

A

Un agent qui affecte les cellules qui ne sont pas en division active, même si en dormance.

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26
Q

Qu’est-ce qu’un agent de phase non-spécifique et cycle spécifique?

A

Touche toutes les cellules qui ne sont pas en G0

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27
Q

Qu’est-ce qu’un agent spécifique à la phase et au cycle?

A

Un agent qui affecte une phase (ex: S, G1, mitose, etc)

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28
Q

Vrai ou faux: Un agent phase spécifique et cycle spécifique, tout comme un agent phase non-spécifique et cycle spécifique, verra sa fraction d’éradication des cellules tumorales augmenter avec sa dose

A

Faux. Contrairement à l’agent phase non-spécifique cycle spécifique, à une certaine dose, augmenter la dose ne tuera pas plus de cellules néoplasiques.

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29
Q

Quelle type d’agent est décrit comme un phénomène d’aire sous la courbe?

A

Un agent cycle spécifique phase spécifique

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30
Q

Pourquoi est-ce que certains cancers reviennent?

A

Un pourcentage des cellules au moment du début du traitement sont résistantes. Lorsque les autres sont mortes grâce au traitement, ces cellules restantes prolifèrent pour devenir la population dominante

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31
Q

Nomme 6 mécanisme de résistance aux agents de chimio

A

Production d’enzymes cataboliques, production de glutathione (détox), mutation des topoisomérases (diminue affinité du médicament), modulation des transporteurs protéiques cellulaires (augmentation ou diminution du transport), augmentation MGMT (répare bris en retirant groupements alkyl de l’ADN), MDR (multi-drug resistance gene)

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32
Q

Comment peut-on contourner le MGMT avec les médicaments?

A

On peut méthyler l’enzyme pour l’inactiver afin d’obtenir une meilleure réponse

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33
Q

Définis MDR

A

Multi-drug resistance gene. État de réponse à de la chimio répétée. Encodé P-gp qui pompe agents vers l’extérieur. Son expression est liée au phénotype MDR. Résistance croisée aux agents

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34
Q

Quel est le principal désavantage des agents alkylants?

A

Ils sont cytotoxiques, mutagéniques et carcinogéniques

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35
Q

Vrai ou faux : des agents alkylants ont été utilisés pendant la guerre comme arme

A

Vrai (gaz moutarde)

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36
Q

Quelle est la cible et le mode d’action des agents alkylants?

A

Ils transfèrent un groupement alkyl à un groupe biologiquement important, surtout position N7 de la guanine. Cela brisé l’ADN en cross-link et crée des protéines anormales.

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37
Q

De quel type les agents alkylants sont-ils (cycle, phase)?

A

Cycle spécifique, phase non-spécifique

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38
Q

Par quel mode d’action les agents alkylants sont-ils capable de tuer les cellules tumorales?

A

Les modifications à l’ADN activent p53, qui bloque les cellules entre G1 et S. La cellule peut essayer de réparer l’ADN ou d’enclencher l’apoptose.

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39
Q

Quelles sont les résistances aux agents alkylants?

A

Diminution du transport de l’agent dans la cellule, augmentation du glutathione, augmentation de l’activité de MGMT

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40
Q

À quel agent cytotoxique ces symptômes sont-ils associés? Toxicité dose-dépendante pour la moelle osseuse, suppression immunité cellulaire et humorale, etc.

A

Agents alkylants

41
Q

Vrai ou faux: les agents alkylants sont seulement utilisés pour traiter les cancers

A

Faux. Ils sont utilisés pour l’arthrite rhumatoïde par exemple.

42
Q

Vrai ou faux: tous les agents alkylants passent la BHE

A

Faux: pas tous

43
Q

Décris le mécanisme d’action des sels de platine

A

Ce sont des agents alkylants, donc ils font liaison covalente avec ADN, ARN et protéines. Ils lient la position N7 des guanines.

44
Q

Quel est le désavantage des sels de platine?

A

Ils sont très néphrotoxiques, besoin d’une hyper-hydratation.

45
Q

À quel agent cytotoxique ces symptômes correspondent-ils? Ototoxique, neurotoxique, radiosensibilsant

A

Sels de platine

46
Q

Nomme une manière d’augmenter l’efficacité d’un sel de platine pour combattre un cancer

A

Le combiner avec la radiothérapie

47
Q

Quelles sont les résistances aux sels de platine?

A

Protéines MMR reconnaissent complexe de platinum et réparent les bris dans l’ADN

48
Q

Quelles sont les trois classes d’antimétabolites?

A

Les analogues de l’acide folique, analogues des pyrimidines et analogues des purines

49
Q

Décris le mode d’action du méthotrexate, un antimétabolite

A

Le méthotrexate est un analogue de l’acide folique. Il inhibe la DHFR, responsable de la transformation du folate. Ceci empêche la cellule de synthétiser le précurseur important de la thymidylate

50
Q

Quel type d’agent cytotoxique le méthotrexate est-il (phase, cycle)?

A

Phase spécifique, cycle spécifique (S)

51
Q

À quel agent cytotoxique ces symptômes appartiennent-ils? Néphrotoxique et précipitation en milieu acide, leuco-encéphalite post radique, etc.

A

Méthotrexate, analogue de l’acide folique, antimétabolite

52
Q

Quelles sont les résistances au méthotrexate?

A

Altération du transport intracellulaire, production d’une forme mutante du DHFR pour diminuer son affinité au méthotrexate, augmentation de la concentration de DHFR, diminution de la transformation du méthotrexate, diminution de l’activité enzyme faisant précurseurs.

53
Q

Vrai ou faux: on peut renverser les effets du méthotrexate avec de l’acide folique

A

Vrai

54
Q

Comment peut-on contourner la résistance contre le méthotrexate?

A

On donne une dose supra-maximale de méthotrexate, ce qui augmente l’entrée et l’accumulation dans la cellule. Cela va contourner les mécanismes de résistance. Puis, on donne du leucovorin pour empêcher le patient de mourir

55
Q

Décris le mode d’action du 5-FU, un analogue des pyrimidines

A

Il bloque la synthèse de thymidine en inhibant la thymidylate synthase et il est incorporé à sa place dans l’ADN, causant bris sb.

56
Q

Vrai ou faux : le 5-FU est bcp utilisé pour les métastases hépatiques

A

Vrai

57
Q

À quel agent cytotoxique ces symptômes correspondent-ils? Difficile à anticiper avec effet retardé, anorexie, nausée, toxicité cardiaque, Syndrome cérébelleux aigu

A

5-FU, analogue de pyrimidine, Antimétabolite

58
Q

Décris le mode d’action principal de l’Ara-C

A

Transformé en AraCTP par des kinases, compétitionne pour l’incorporation dans l’ADN.

59
Q

Quels sont deux autres actions non principales de l’Ara-C?

A

A) transformé en AraCDP-choline pour inhiber synthèse de gp et glycolipides membranaires.
B) Stimule formation des ceramides, un inducteur puissant de l’apoptose

60
Q

Les analogues de pyrimidines sont de quels types (cycle et phase)?

A

Cycle spécifique phase spécifique (S)

61
Q

Quelles sont les résistances à l’Ara-C?

A

Diminution des enzymes qui l’activent, augmentation d’une enzyme qui le transforme en métabolite non toxique, augmentation d’un enzyme qui le transforme en métabolite inactif, diminution du transport intracellulaire, augmentation de CTP

62
Q

Quel est l’avantage d’administrer du Ara-C à un patient ayant une tumeur au cerveau?

A

On peut l’administrer par voie intrathécale afin de contourner des mécanismes de résistance, puisqu’il n’y a pas d’activité de deamination au niveau du LCR. La concentration peut donc être maintenue plus longtemps, et le médicament sera plus efficace.

63
Q

À quel agent cytotoxique ces symptômes correspondent-ils? Pas de particularité, myélosuppression, stomatite, conjonctivite, etc

A

Ara-C, analogue des pyrimidines, Antimétabolite

64
Q

À quel agent cytotoxique ces symptômes correspondent-ils? Myélosuppression, anorexie, nécrose hépatique, jaunisse chez 1/3 patients

A

Analogues des purines, antimétabolites

65
Q

Quelles sont les 4 classes d’agents naturels?

A

Les agents antimitotiques (Vinca alcaloïdes et paclitaxel), les épipodophyllotoxines, les analogues de camptothecin, et les antibiotiques néoplasiques

66
Q

Décris le mécanisme d’action des Vinca alcaloïdes

A

Empêche la protéine de se polymériser et microtubules en se liant à la tubuline. Cela détruit l’appareil mitotique et bloque la mitose. Induction de l’apoptose. Blocage du transport axonal.

67
Q

Quelles sont les résistances contre les Vinca alcaloïdes?

A

Mutation de la tubuline et P-gp à cause de l’état MDR

68
Q

À quel agent cytotoxique ces symptômes correspondent-ils? Atteinte neurologique (troubles sensitifs aux extrémités, paralysie cordes vocales, vision double, constipation)

A

Vinca alcaloïdes, agent antimitotique, agent naturel

69
Q

Vrai ou faux: le paclitaxel a une solubilité limitée

A

Vrai

70
Q

Décris le mécanisme d’action du paclitaxel

A

Augmente la production de microtubules en se liant à la sous-unité de la beta-tubuline, ce qui fait un dépôt de microtubules intracellulaire et qui arrête la mitose

71
Q

Peut-on administrer un Vinca alcaloïde avec un paclitaxel à un patient?

A

Non, car un antagonise l’autre. Ça causerait des effets secondaires important dans effet thérapeutique

72
Q

Quelles sont les résistances au paclitaxel?

A

P-gp et mutation de la beta-tubuline

73
Q

Avec quoi peut-on combiner un paclitaxel pour augmenter l’efficacité?

A

Sel de platine

74
Q

À quel agent cytotoxique ces symptômes correspondent-ils? Myélosuppression, myalgies, hypersensibilité

A

Paclitaxel

75
Q

Décris le mécanisme d’action des epipodophyllotoxines

A

Forme un complexe avec l’ADN et la topoisomérase II, produit des bris db irréversibles dans ADN

76
Q

Quelle est la fonction de la topoisomérase II?

A

Dérouler l’ADN pour permettre la réplication, réparation, recombinaison et transcription. Diminue aussi le stress de torsion

77
Q

Quels sont les mécanismes de résistance contre les épipodophyllotoxines?

A

P-gp à cause de MDR, mutation topoisomérase II et mutation p53

78
Q

Quel est un désavantage des epipodophyllotoxines?

A

Ils peuvent causer des complications grave comme une insuffisance hépatique ou une leucémie aiguë non-lymphoblastique, incurable

79
Q

Quel est le mécanisme d’action des analogues de camptothecin?

A

Il se lie au complexe topoisomérase I - ADN et le stabilise et produit des bris sb dans l’ADN

80
Q

Quelles sont les fonctions de la topoisomérase I?

A

La tyrosine est en liaison covalente avec l’extrémité 3-phosohate de l’ADN. Elle crée des bris sb pour permettre le déroulement de l’ADN le long du brin intact puis referme le bris.

81
Q

Quel type d’agent l’analogue de camptothecin est-il (phase et cycle)?

A

Phase spécifique cycle spécifique (S)

82
Q

Quelles sont les résistances aux analogues de camptothecin?

A

Diminution de l’accumulation intracellulaire de l’agent, P-gp, diminution activité carboxylesterase, mutation topo I, diminution de l’expression topo I, surexpression de topo II

83
Q

À quel agent cytotoxique correspond ce profil de toxicité? Myélosuppression sévère, sepsis neuropenique, effet cholinergique

A

Analogue de la camptothecin, agent naturel

84
Q

Vrai ou faux: les antibiotiques anti-néoplasiques traversent la BHE

A

Faux

85
Q

Décris le mécanisme d’action de la dactinomycine

A

Il s’intercale entre la paire de base cytosine et guanine et produit un bris db. Cela bloque ARN pol

86
Q

Quel est le problème lié à l’utilisation de dactinomycine?

A

C’est très corrosif pour les tissus, ça peut provoquer érythème puis nécrose, patients exposés peuvent avoir desquamation puis nécrose. Il est donc important que l’aiguille ne sorte pas de la veine.

87
Q

Quel est le mode d’action de l’anthracycline?

A

Il provoque une intercalation dans l’ADN, produit bris sb et db. Il lie et stabilisé le complexe topo II et ADN.

88
Q

Quel est le problème lié à l’utilisation d’anthracycline?

A

Il est très mutagénique et carcinogénique, et peut provoquer de la desquamation et nécrose.

89
Q

À quel agent cytotoxique ces symptômes correspondent-ils? Cardiomyopathie aiguë ou chronique, desquamation, nécrose, myélosuppression, etc.

A

Anthracycline

90
Q

Vrai ou faux: une forme liposomale de l’anthracycline existe pour l’aider à traverser la BHE

A

Vrai

91
Q

Comment fonctionnent les traitements hormonaux?

A

Certains cancers comme le cancer du sein expriment des récepteurs hormonaux. Celui-ci est un récepteur d’œstrogène. On donne donc un anti-oestrogene ou un inhibiteur des aromatases, qui empêche la transformation d’androgènes.

92
Q

Quels sont les deux types d’immunotherapie et lequel a le plus d’effets secondaires?

A

Active et inactive. Plus d’effets secondaires pour active.

93
Q

Comment fonctionne l’immunothérapie active

A

Des antigènes spécifiques à la tumeur stimulent production cytokines, qui régulent la croissance cellulaire, activation et differentiation et réponses immunitaires. Interleukines activent tueurs de cellule naturels et interférons induisent apoptose.

94
Q

Comment fonctionne l’immunothérapie passive?

A

On utilise des anticorps monoclonaux contre antigènes spécifiques à la surface des cellules tumorales.

95
Q

Nomme des anticorps utilisés en immunothérapie passive

A

Anti-CD20, inhibiteurs de Her2/neu, inhibiteurs de EGFR, inhibiteurs de VEGF.

96
Q

Vrai ou faux: les inhibiteurs de la transduction du signal passent facilement la BHE

A

Vrai

97
Q

Nomme les inhibiteurs de la transduction du signal

A

Inhibiteurs de la protéine kinase C, inhibiteurs de la tyrosine Kinase, inhibiteurs de la voie RAS/MAPK, inhibiteurs de la voie Pl3k/AKT/mTOR, inhibiteurs du protéasome (régule progression dans cycle cell, effet apoptotique)

98
Q

Comment fonctionnentnles modificateurs biologiques?

A

Leur but est de différencier la cellule tumorale et renverser son phénotype.

99
Q

Nomme des modificateurs biologiques

A

Dérivés de la vitamine A, dérivés de la vitamine D (pro-apoptotique), inhibiteurs des métalloprotéase MMP (essentielle dans processus métastasique)

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