Cours 2 Flashcards
Que sont les variants (hétéromorphismes) chromosomiques ?
Variations de taille ou de structure
Sans conséquence phénotypique
Marqueurs familiaux, transmis (autosomique dominant)
Comment les hétéromorphismes chromosomiques sont visibles sur le caryotype conventionnel et sur les autres techniques (CGH-array, NGS, FISH)?
Caryotype : variation des zones d’hétérochromatine constitutive, pauvres en gènes actifs (ADN répétitif) + sites fragiles (tous polymorphiques en dehors de l’X fragile en Xq 27.3)
Autres techniques : CNV (copy number variants)
Quels sont les chr acrocentriques ?
Chr 13, 14, 15, 21 et 22
Composition d’un chr acrocentrique
Centromère distal + petits bras courts avec hétérochromatine sans gène codant important +organisateurs nucléolaires (NOR : régions avec gènes responsables de la prod d’ARN ribosomal ARNr)
Qu’est ce qu’une translocation robertsonienne ?
Anomalie de structure chromosomique : fusion de deux chr acrocentriques au niv de leurs centromères ce qui donne un chr unique
-> équilibrée : pas de perte de matériel génétique, en général pas patho
-> déséquilibrée : perte ou gain de matériel génétique pv causer des patho
Les translocations robertsoniennes sont elles des hétéromorphismes ?
NON => considérées comme des anomalies chromosomiques car affectent les fonctions des gènes et le génome
Qu’est ce qu’un site fragile ?
Régions spécifiques des chr affaiblies sous certaines conditions
Les variants sont tous bénins sauf un
Quel variant de site fragile n’est pas bénin et donc n’est pas un hétéromorphisme ?
Chr X, site Xq 27.3 -> effet phénotypique (associé à une pathologie, le sd de l’X fragile)
Cause majeur de retard mental chez le garçon (phénotype variable chez la fille)
Les hétéromorphismes sont-ils présents dans les régions hétérochromatiques et/ou euchromatiques ?
La plupart sont associés à des régions hétérochromatiques (aucun effet sur les gènes donc pas de pathologies) mais il est possible qu’il y en ait dans des régions euchromatiques (moins courant car composé de gènes codants -> peut affecter l’expression des gènes et avoir des csq phénotypiques) => le pb est de pouvoir affirmer qu’il s’agit bien de polymorphismes (et donc non patho !)
Enjeux pré et post natal de l’analyse des variants ?
Prénatal +++ : pronostic
Postnatal : incriminer à tort un variant ou ne pas diagnostiquer une anomalie
Variation de l’hétérochromatine sur le caryotype :
- Aspect (zones sombres et condensées)
- Colorations spécifiques de l’hétérochromatine (Giemsa, coloration C, …)
- Caryotypes parentaux : montrer qu’un parent est porteur de la même variation -> confirme la nature bénigne
Qu’est qu’un CNV ?
Copy number variants : variabilité du nombre d’exemplaires de grands segments génomiques (1kb à plusieurs Mb) en comparaison avec un génome de référence
-> polymorphiques (variants) ou pathologiques
Quelle technique met en évidence les CNV ?
CGH-array (description récente)
Classification de 1 à 5 des variations chromosomiques :
1 = bénin ; 2 = probablement bénin ; 3 = VOUS / VSI (on ne sait pas) ; 4 = probablement pathologique ; 5 = pathologique
Nomenclature : Quels infos retrouve-t-on dans la formule chromosomique ?
- Nombre de chr
- Formule gonosomique
- Variants
- Anomalies
=> séparés par des virgules
Formule du caryotype normal ?
46,XX ou 46,XY
Exemple d’anomalie de nombre des autosomes ?
47,XX,+21 -> trisomie 21
Deux exemples d’anomalies de nombre des gonosomes ?
45,X -> syndrome de Turner
47,XXY -> syndrome de Klinefelter
Définition d’une mosaique + exemple de formule chromosomique
Au moins deux populations cellulaires chez un même individu
Exemple : Mos45,X/46,XX
Anomalies de structure : un point donné est défini dans la formule chr par …
- Le n° du chr
- Le bras concerné (p,q)
- Le numéro de la région
- Le numéro de la bande
- +/-le numéro de la sous bande
La numérotation des régions/bandes/sous bandes d’un chr se fait en partant du …
Centromère
Exemple de remaniement de structure : t(12;14)(q15;q24)
Que cela signifie-t-il?
t : translocation, échange de matériel génétique entre 2 chr
(12;14) : la translocation implique les chr 12 et 14
(q15;q24) : précise les points de cassure sur chaque chr
-> q15 : bras long du chr 12 à la position 15
-> q24 : bras long du chr 14 à la position 24
=> échange de matériel entre le bras long du chr 12 au niveau de la région q15 et le bras long du chr 14 au niveau de la région q24
Anomalies chromosomiques : quel retentissement ?
-> anomalies chr déséquilibrées : retentissement phénotypique direct
-> anomalies chr équilibrées : retentissement éventuel sur la procréation et la descendance
Comment appelle-t-on une anomalie de nombre ? Est-ce déséquilibré ou équilibré ? Un exemple ?
Aneuploïdie / déséquilibrée / trisomie 21
Délétion du bras court d’un chr 4 : quel type d’anomalie ? Pathologique ? Si oui, laquelle ?
Anomalie de structure déséquilibrée / syndrome de Wolf Hirschhorn
Exemple d’anomalie de structure équilibrée ?
Translocation réciproque équilibrée
Qu’est ce qu’une anomalie de nombre ? Quel autre nom ? Deux exemples ?
-> Affecte le nombre total de chr, perte ou gain de chr entier
-> aneuploïdie
-> Syndrome de Klinefelter et trisomie 21
Quels sont les trisomies concernant les autosomes qui sont viables à la naissance ?
Trisomie 13, 18 et 21
Qu’est ce qu’une anomalie de structure ?
Anomalies de la configuration / agencement des chr sans forcément affecter leur nombre
Translocations, inversions, délétions et duplications
Peuvent être déséquilibrée ou équilibrée (rq : une translocation réciproque équilibrée peut donner une anomalie de structure déséquilibrée chez la descendance)
Qu’est ce qu’un microremaniement ? Exemple de pathologie ?
-> Petites anomalies structurelles du génome (microdélétions et microduplications)
-> Syndrome de DiGeorge
Anomalies de nombre : nature de l’anomalie, taille des altérations, techniques de détection et exemple de pathologies
Gain ou perte de chr entiers
Chr entiers
Caryotype
Trisomie 21, Sd de Turner et Klinefelter
Anomalie de structure : nature de l’anomalie, taille des altérations, techniques de détection et exemple de pathologie
Réarrangements de segments chromosomiques
Grands segments chromosomiques
Caryotype, FISH et CGH-array
Translocation robertsonienne
Microremaniement : nature de l’anomalie, taille des altérations, techniques de détection et exemple de pathologie
Petits réarrangements de segments génomiques
Segments de quelques Kb à plusieurs Mb
CGH-array, NGS
Syndrome de Di Georges
Pourquoi les trisomies autosomiques 13,18 et 21 uniquement sont-elles viables ?
- Taille : + le chr est grand, - il est potentiellement viable en trisomie
- Richesse en bandes R : + il est riche en bandes R, - il est viable (+ riches en gènes que les bandes G)
- Richesse en gènes : + il est riche en gènes, - il est viable en trisomie
Autres noms des trisomies 13,18 et 21 ? Nombre de gènes codants du chr ?
Trisomie 13 : syndrome de Pateau / env 300 gènes codants
Trisomie 18 : syndrome d’Edwards / env 250 gènes codants
Trisomie 21 : syndrome de Down / env 213 gènes codants
=> d’autant + sévère que le chr aneuploide est riche en gènes (13 et 18 = sd polymalformatifs sévères et létaux)
Les dysmorphologies sont à interpréter en fonction de …
- Age de l’enfant
- Ses antécédents (grossesse)
- Examen de ses parents (ex : SAF)
Anomalies de dimensions du crâne :
Macrocéphalie (PC > + 2DS)
Microcéphalie (PC < - 2DS)
Anomalie de forme du crâne avec un allongement de celui-ci vers l’arrière + aplatissement transversal :
Scaphocéphalie
Occiput dans la trisomie 21 ?
Occiput plat
Anomalie du scalp dans la trisomie 13
Ulcération du vertex
4 aspects morphologiques à évaluer au niveau de la face :
Forme, aspect, symétrie et proportions
Éléments morphologiques à observer au niveau de l’étage supérieur du visage
Front, sourcils, région oculaire, fentes palpébrales, paupières et oeil
Front dans l’X fragile / dans la T13
Haut / Fuyant
Terme désignant un mono-sourcil
Synophrys
Deux anomalies de la distance inter-orbitaire :
Hypertélorisme (yeux éloignés) et hypotélorisme (yeux rapprochés)
Terme désignant de petites fentes palpébrales
Blépharophimosis
Fentes palpébrales : orientation en haut et en dehors = orientation …. Et orientation en bas et en dehors = orientation …
Mongoloide / anti-mongoloide
Paupières : qu’est ce qu’un épicanthus ?
Excès cutané sur le rebord interne de la fente palpébrale
Paupières : qu’est ce qu’un ptosis ?
Paupière supérieure tombante
Terme désignant un globe oculaire de petite taille
Microphtalmie
Terme désignant une position anormalement reculée du globe oculaire dans l’orbite
Enophtalmie
Oeil : qu’est ce qu’un colobome ?
Défaut de fermeture de la structure de l’oeil
Éléments morphologiques à observer au niveau de l’étage moyen du visage
Rétraction / protrusion, nez, philtrum, joues et oreilles
Éléments morphologiques à observer au niveau de l’étage inférieur du visage
Bouche, cavité buccale et menton
Termes désignant une bouche étroite / une bouche large
Microstomie / macrostomie
Termes désignant une grosse et une petite langue
Macroglossie et microglossie
Menton : termes désignant un petit menton / un menton proéminent / un menton en retrait
Micrognathie / prognatisme / rétrognatisme
A quoi est dû le Syndrome de DiGeorge ?
Microremaniement déséquilibrée -> microdélétion 22q11.2
Pourquoi existe-t-il un phénomène d’inactivation d’un des 2 chr X chez la femme ?
En sachant que le chr X possèdant env 1000 gènes et le chr Y env 100 gènes et que les hommes sont hétérogamétique (XY) et les femmes homogamétiques (XX), les femmes possèdent env 2000 gènes sur les gonosomes alors que les hommes n’en possèdent qu’env 1100. Il y a donc un déséquilibre quantitatif, une inégalité des sexes concernant le nb de gènes codants : il est alors nécessaire de mettre en place une compensation de dosage génique = l’inactivation d’un des 2 X féminin.
Il n’y a donc toujours qu’un seul X actif afin d’atténuer l’inégalité H/F (composition gonosomique ≠)
Qui a émit l’hypothèse d’une inactivation de l’X ? Quel est l’autre nom de ce phénomène ?
Mary Lyon en 1961 / phénomène de lyonisation
Le phénomène d’inactivation d’un des 2 chr X (silence transcriptionnel) est un phénomène …
Épigénétique physiologique
Caractéristiques du phénomène d’inactivation de l’X
- Aléatoire (dans chaque cellule, c’est soit le chr maternel ou le chr paternel qui est inactivé ce qui entraine une mosaïque génétique chez l’individu)
- Précoce durant le développement embryonnaire
- Stable et irréversible au niveau somatique (clonal)
- Incomplet : 15% des gènes échappent à l’inactivation
Que se passe-t-il si l’individu présente plus de 2X ?
=> Il y aura plusieurs X inactivés (toujours un seul X actif par cellule)
Comment visualise-t-on le nombre de chr X inactivés ?
En interphase grâce à la chromatine de Barr
N (nbre de corpuscule de Barr présents) = X (nombre de chr X) - 1
Donc si le sujet présente 2 corpuscules de Barr à l’examen, cela signifie qu’il y a … chr X inactivés et donc … chr X au total
+ donner la formule chromosomique
2 chr X inactivés / 3 chr X au total (un seul actif)
47,XXX
Que sont PAR1 et PAR2 ?
Ce sont des régions pseudoautosomiques identiques sur X et Y qui se comportent comme des autosomes (c’est-à-dire qu’elles permettent la recombinaison génétique entre X et Y chez l’homme pendant la méiose (comme les chr non sexuels)) et qui ne sont pas concernées par l’inactivation
Il existe un gène important pour la taille finale de l’individu dans les régions pseudoautosomiques : lequel et où est-il situé ?
Le gène SHOX situé sur PAR1
Quel est le gène majeur du déterminisme du sexe dans l’espèce humaine ? Où est-il situé ?
Le gène SRY sur le bras court du chr Y, juste en dessous de PAR1
-> Indispensable (mais pas suffisant) à la différenciation masculine du foetus
Définition cytogénétique du syndrome de Klinefelter
Au moins un chr X supplémentaire chez un sujet masculin : c’est une anomalie de nombre (aneuploidie) concernant les gonosomes
Définition clinique du syndrome de Klinefelter
Sujets masculins avec un hypogonadisme hypergonadotrope conduisant à une insuffisance en testostérone et à une infertilité
5 «types» de caryotype possible pour le Sd de Klinefelter
47,XXY ; 48,XXYY ; 48,XXXY ; 49XXXXY ; possibilité de mosaique
Plus le nombre de X augmente, plus le sujet …
A de risque d’être infertile
Fréquence du sd de Klinefelter
1 nouveau né garçon / 650
Signes cardinaux pour le diagnostic clinique du Sd de Klinefelter + gènes présents
- Petits testicules (plutôt constant)
- Hypogonadisme hypergonadotrope
- Gynécomastie (dvp de la poitrine; inconstant)
- Infertilité
- Difficultés d’apprentissage
Chez des sujets masculins (gène SRY présent) de plutôt grande taille (3 copies de SHOX) pour 47,XXY
En plus des signes cardinaux, on peut retrouver beaucoup d’autres signes et pathologies associés au Sd de Klinefelter chez l’adulte. Parmi ceux-ci on retrouve des pathologies qui sont …. comme …. (6 exemples possibles)
Habituellement + fréquentes chez les femmes
Adiposité abdominale / ostéopénie / ostéoporose / thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire / risque accrue de maladie auto-immune / cancer du sein
Chez l’enfant atteint du Sd de Klinefelter, on peut retrouver des troubles … comme … (4 exemples possibles)
Neurodéveloppementaux
Trouble d’apprentissage / retard de développement de la parole / perturbations psychiatriques / trouble du spectre de l’autisme
5 infos sur le diagnostic du Sd de Klinefelter
- Sous diagnostiqué : 25-40% des sujets atteints sont diagnostiqués
- Diagnostic de 10% durant l’enfance et l’adolescence
- Diagnostic ++ par l’infertilité
- Age moyen de diagnostic : 27 ans
- Diagnostic prénatal : fortuit lors du dépistage de la T21 (pas de signes d’appel à l’échographie)
Que peut-on dire des morbidités du Sd de Klinefelter ?
Elles sont statistiquement augmentées pour toutes les catégories (endocrinien, psychiatrique, neurologique, urogénital, cardio-vasculaire, …) sauf pour les pathologies du nouveau-né
Que peut-on dire du niveau socio-économique des personnes atteintes du Sd de Klinefelter ?
Le niveau socio-économique des patients est + faible que des hommes contrôles
Moins de 10% terminent leurs études supérieures
Que peut-on dire de la mortalité dans le Sd de Klinefelter ?
Elle est augmentée (maladies cardiovasculaires, cancers, etc)
Pour améliorer la PEC précoce, certains proposent de réaliser …
Un dépistage néonatal systématique
Que dire du QI des sujets atteints du Sd de Klinefelter ?
Le QI global suit une distribution normale mais légèrement en décalage (faible mais significatif) par rapport à une population appariée, d’environ 10 points de moins
-> Mais pas + de DI
-> diminution du QIV ++ plutôt que le QIP
Que dire du langage chez les sujets atteints du Sd de Klinefelter ?
-> Diminution du QIV // QIP : discordance entre les deux qui apparait tôt dans l’enfance et peut diminuer avec le temps (adaptation, évitement, …)
-> 70 à 80% ont un trouble du langage sur le versant expressif (langage tardif, pb d’articulation, MM, fluidité, formulation, …) et/ou réceptif (mem sémantique, discrimination auditive, décodage, compréhension, …)
-> 50 à 75% ont des pb de lecture
-> Pb de langage apparaissent tôt dans l’enfance et svt persistent à l’adolescence et âge adulte
-> Augmentent avec la complexité de la tâche
-> Mais attention car variabilité entre les ≠ études
-> Nécessite une PEC pour améliorer le bien-être, le dvp social et les apprentissages
Que dire des fonctions exécutives chez les sujets atteints du Sd de Klinefelter ?
-> Déficit d’attention, d’inhibition, de MDT et de flexibilité impactant l’organisation, la planification, le jugement et la prise de décisions
-> Attention car variabilité entre les études
-> Rôle des pb de langage dans la diminution des FE ??? -> à prendre en compte
Les troubles psychiatriques et psychologiques dans le sd de Klinefelter
Augmentation des TSA, de l’hyperactivité, anxiété, dépression et détresse psychologique et schizophrénie
Diminution reconnaissance des expressions faciales (TSA)
Pb de langage et de puberté -> manque de confiance en soi -> anxiété
Imagerie classique : Que dire du volume cérébral des sujets atteints du Sd de Klinefelter ?
-> Volume cérébral + petit par rapport aux 46,XY (substance grise et blanche, ++ partie médiane du lobe temporal, hippocampe et insula)
-> Mêmes différences qu’entre 46,XX (femme) et 46,XY (homme)
-> 46,X : profil opposé pour les sujets atteints du Sd de Turner -> augmentation du volume cérébral ou caractéristiques ≠
Imagerie fonctionnelle : lors de la présentation de stimuli visuel ou sonore …
+ que peut-on dire des aires du langage ?
Il n’y a pas de différence entre 46,XY et 47,XXY
Il y a diminution de la latéralisation des aires du langage chez les sujets malades (mais à confirmer)
Phénotype cognitif du Sd de Klinefelter :
- QI légèrement en dessous de la moyenne
- Difficultés verbales
- Déficits mnésiques
- Déficience des processus auditifs
- Déficits exécutifs
- Développement social retardé
Zones cérébrales + petite ou + grande que la normale dans le sd de Klinefelter + éventuelles fonctions associées
- Diminution de l’insula,du striatum et amygdale -> cognition sociale / emotion
- Diminution hippocampe -> mémoire
- Diminution du lobe frontal -> fonctions exécutives
- Diminution du lobe temporal -> langage
- Augmentation lobe occipital -> aire visuelle
- Diminution du volume cérébral global
- Diminution des volumes de substance blanche et grise
- Augmentation du volume des ventricules
Quels sont les ≠ anomalies chromosomiques de nombre à l’origine du Sd de Klinefelter ?
1) Anomalie méiotique (pas de rôle de l’âge parental) : 47,XXY (85-90% des cas)
2) Anomalie mitotique -> mosaique :
-> 46,XY/47,XXY : certains cellules ont un caryotype normal et d’autres portent l’anomalie (6-7% des cas) -> il semblerait que le phénotype soit atténué mais une seule étude
-> 46,XX/47,XXY : très rare
3) Cas particuliers : 48,XXXY et 49,XXXXY sont des cas rares et graves (le QI diminue d’env 15 pts à chaque chr X supp)
Et 48,XXYY : cas rares
Rq: toujours un seul X actif
Comment explique-t-on les cas d’hommes avec un caryotype XX ? Est ce une forme de sd de Klinefelter ?
Présence de SRY sur le bras court d’un chr X par translocation lors de la meiose paternelle -> permet le dvp de caractéristiques masculines en abs de chr Y mais celles-ci sont atypiques (hypospade et cryptorchidisme + fréquent)
Ce n’est pas une forme de sd de Klinefelter car les causes génétiques sont ≠ mais ils partagent des symptomes communs (infertilité, hypogonadisme, dvp physique)
Sd de Klinefelter = chr X supp / Hommes XX : translocation du gène SRY du chr Y
Les facteurs génétiques peuvent-ils expliquer la variabilité des symptômes entre les sujets ?
Dans le Sd de Klinefelter, il y a un surplus de copies actives de certains gènes non soumis à l’inactivation dans les régions PAR1 et PAR2 mais il ne semble pas y avoir de liens entre ces gènes en surplus et les troubles neurodéveloppementaux (un lien est uniquement prouvé entre les 3 copies de SHOX et la grande taille des sujets)
Certains gènes des gonosomes pourraient avoir un effet sur la transcription / traduction de certains gènes des autosomes
Mais les facteurs génétiques ne sont pas suffisant pour expliquer la variabilité inter-individuelle des symptômes : facteurs environnementaux, épigénétiques, mosaicisme, … -> des modifications de la méthylation de l’ADN chez les sujets K expliquerait la variabilité mais études récentes)
Quels hypothèses concernant la variabilité du Sd de Klinefelter au niveau génétique ?
- Mosaicisme
- Origine parentale de l’X surnuméraire ? Pas d’effet sur tr du langage, TSA, age de début de la puberté et taille
- Biais d’inactivation : inactivation aléatoire (50/50) du X chez les sujets sains alors que dans Klinefelter il y a une inactivation majoritaire (> 80%) du même allèle, du même X pour 43% des sujets -> mais pas de différence clinique
- Polymorphisme de la longueur des répétitions CAG dans l’exon 1 du gène du récepteur aux androgènes (corrélation négative avec sa fonction : + le nbre de CAG est élevé, - le récepteur fct efficacement) -> lien avec les mesures anthropométriques (taille, bras, jambes) mais pas de lien avec la fertilité et tr neurodéveloppementaux
- Modifications de la méthylation de l’ADN (épigénétique)
- Transcription
Les facteurs hormonaux dans le Sd de Klinefelter ?
- Hypogonadisme hypergonadotrope
- Testostérone basse, FSH-LH augmentée (tentative de l’hypophyse de compenser l’insuffisance testiculaire mais les testicules ne peuvent pas répondre de manière adéquate -> production quasi-nulle de spermatozoides (azoospermie) -> infertilité)
- Différences hormonales qui seraient présentes dès la période intra-utérine : le taux d’androgènes aurait un effet sur le dvp neurologique et la latéralisation cérébrale
Traitement par testostérone ?
Bénéfice sur le plan cognitif et social si le traitement durant l’enfance mais nécessité d’études à long terme (effets négatifs ?)
Prises en charge ?
- Orthophonie
- Psychothérapie
- Psychomotricité
- Testostérone : Ado -> dvp caractères sexuels, masse musculaire, diminution des pb psychologiques
Adultes -> diminution des comorbidités
Enfants -> amélioration des apprentissages ? Pas de consensus
