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PHA-2048 : Pharmacocinétique appliquée > Cours 1 : Réaction conjugaison (phase II) > Flashcards

Cours 1 : Réaction conjugaison (phase II) Flashcards

1
Q

De quelle nature sont de nombreux médicaments : hydrophile ou lipophile?

A

Lipophile

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2
Q

Que permet la nature lipophile des médicaments? (2)

A
  • Améliore leur stabilité
  • Facilite leur action biologique (diffusion membranaire, liaison à des protéines de transport)
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3
Q

Quel paramètre des médicaments fait en sorte qu’ils doivent être métabolisés sous risque d’accumuler jusqu’à une dose létale?

A

Une demi-vie longue

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4
Q

Quelle est la conséquence d’une longue demi-vie d’un médicament?

A

Le médicament doit être métabolisé sous risque d’accumuler jusqu’à une dose létale

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5
Q

Buts du système métabolique par rapport aux médicaments? (2)

A
  • Favoriser la terminaison de l’effet pharmacologique de la molécule
  • Rendre la molécule hydrosoluble afin de facilité son élimination du corps humain
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6
Q

Quelles sont les 3 phases du métabolisme ?

A
  • Phase I : Fonctionnalisation (P450)
  • Phase II : Conjugaison (UGT, SULT, GST, NAT)
  • Phase III : Excrétion (transporteurs)
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7
Q

Qui suis-je? Molécules avec hydrosolubilité accrue, entre la phase I et II du métabolisme.

A
  • Nucléophiles
  • Électrophiles
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8
Q

Qui suis-je? Molécules avec hydrosolubilité très forte, facilement éliminable dans la bile/urine, entre la phase II et III du métabolisme.

A

Conjugués

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9
Q

Quelles sont les réactions de phase I ?

A
  • Hydrolyse
  • Oxydation
  • Réduction
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10
Q

Quelle phase a des réactions qui introduisent un groupe fonctionne (OH, -NH2, -SH, -COOH) qui rend la molécule légèrement + hydrophile?

A

Réactions de phase I

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11
Q

Quel système permet la déstabilisation de la structure moléculaire et fonctionnalisation de sites accepteurs pour les conjugués lors de la phase I?

A

Système P450

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12
Q

Vrai ou faux? Tous les médicaments nécessitent une préparation par les P450 pour être conjugués.

A

Faux.

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13
Q

Que permet la conjugaison ? (3)

A
  • Changer la structure chimique des composés (encombrement stérique et propriétés pharmacologiques altérées)
  • Augmenter la solubilité (faciliter l’élimination biliaire et/ou urinaire)
  • Rendre la molécule plus grosse (limiter réabsorption rénale)
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14
Q

Qui suis-je? Protéine membranaire qui possède plusieurs segments transmembranaires regroupés en domaines transmembranaires.

A

Transporteur

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15
Q

Qu’est-ce que la glucurono-conjugaison (glucuronidation) ?

A

Transfert d’un groupement glucuronide à partir du co-substrat acide Uridine DiPhosphate (UDP)-glucuronique vers une molécule acceptrice.

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16
Q

Qui suis-je? Très abondant dans les cellules et ne constitue jamais un facteur limitant pour la glucuronidation des médicaments.

A

UDP-GA (acide UDP-glucuronique)

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17
Q

L’UDPGA (UDP-glucuronique) est un dérivé ___________________________.

A

Hydoxylé du glucose

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18
Q

Exemples de médicaments glucurono-conjugués ? (5)

A
  • Opiacés : Morphine
  • Fibrates : Fénofibrate
  • AINS : Ibuprofène
  • Lorazepam
  • Zidovudine
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19
Q

Quels sont les types de glucuronidation ?

A
  • Ether-phénol O-glucuronide
  • Acyl O-glucuronide
  • Aryl N-glucuronide (+ fréquent)
  • Aryl hydroxy N/O-glucuronide
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20
Q

Quels sont les tissus impliqués dans la glucuronidation des médicaments ? (7)

A
  • Oesophage
  • Estomac
  • Foie
  • Tissu biliaire
  • Intestin grêle
  • Colon
  • Rein
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21
Q

Quelle est la principale réaction de phase II pour le métabolisme des médicaments ?

A

Glucurono-conjugaison

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22
Q

Quel transfert s’effectue lors de glucurono-conjugaison ?

A

Transfert du groupement glucuronide (hydrophile) à une molécule acceptrice hydrophobe

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23
Q

Quel type de métabolites sont produit lors de glucurono-conjugaison : Actifs ou inactifs ?

A

Inactifs

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24
Q

Qui est le donneur de glucuronide lors de réaction de glucurono-conjugaison ?

A

Acide UDP-glucuronique (UDPGA)

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25
À partir de quoi est formé l'UDPGA
Glucose
26
Quels sont les types de groupements accepteurs sur le substrat lors de réaction de glucurono-conjugaison ?
- Hydroxyle (-OH) - Carboxyle (-COOH) - Amine primaire (-NH2) - Amine secondaire (-NH-R2) - Thiol (-SH)
27
Quels sont les PRINCIPAUX tissus impliqués dans la glucuronidation des médicaments ? (3)
- Foie - Intestin - Rein
28
Qui suis-je? Protéines liées à la membrane du RE (fraction microsomale) dont le site actif est à l'intérieur du RE.
UGTs humaines
29
Quelles sont les 4 superfamilles d'UGT ?
- UGT1 - UGT2 - UGT3 : rôle inconnu - UGT8 : non actifs sur les médicaments
30
Combien y a-t-il de familles pour les UGT1 ?
Seulement 1 : UGT1A
31
Combien y a-t-il de familles pour les UGT2 ?
2 familles : UGT2A et UGT2B
32
Que font les UGT2A ?
Interviennent dans l'inactivation des molécules olfactives a/n de l'épithélium nasal
33
Que font les UGT2B ?
Rôle dans le métabolisme des médicaments
34
Qu'est-ce que la redondance par rapport aux UGT et substrats et quelle est la fonction de cette dernière?
Un substrat glucurono-conjugué par plusieurs enzymes qui assure de conserver la fonction même en cas d'altération des propriétés d'une enzyme
35
Qu'est-ce que le spectre d'activité des UGT ?
Les substrats qu'ils glucurono-conjugue
36
Quel est l'organe avec le + d'UGT ?
Le foie
37
Vrai ou faux : chaque enzyme est retrouvée dans un groupe de tissu qui lui est spécifique, donc un tissu ne peut contenir qu'un type d'UGT.
Faux, chaque tissu peut contenir plusieurs enzymes.
38
Facteurs influençant la glucuronidation ? (3)
- Inhibiteurs - Inducteurs - Mutations génétiques
39
Quel classe de médicament est un excellent inhibiteur de la glucuronidation ?
Immunosuppresseurs
40
La glucuronidation est généralement considérée comme un mécanisme d'inactivation des médicaments, sauf dans 2 cas, lesquels ?
- Morphine - Ezetimibe
41
Les dérivés glucuronides sont dans leur très large majorité stables dan sle temps, sauf 1 exception, lesquels ?
Les acyl-glucuronides
42
Quels types de réarrangements subsisent les acyl-glucuronides ?
- Intramoléculaires (hydrolyse systémmique, isomérisation, ouverture du sucre) - Intermoléculaires (transacylation, glycation)
43
Quelle est la conséquence de l'hydrolyse systémique des acyl-glucuronides ?
Ils sont instables à pH physiologique
44
À quoi est due la perte spontanée du glucuronide des acyl-glucuronides ?
Hydrolyse systémique
45
Quelles sont les conséquences de l'hydrolyse systémique sur la pharmacocinétique ?
- Diminution de la clairance plasmatique - Modification de la fenêtre thérapeutique
46
Qu'est-ce que la transacylation ?
Déplacement nucléophile du COOH du médicament du glucuronide vers le groupement NH2 (lysine), SH (cystéine) ou OH (lysine)
47
Qu'est-ce que la glycation ?
Glucoronide sert de lien entre le Rx et la protéine. Requiert isomérisation et ouverture du sucre.
48
Quelle est la majeure conséquence des réarrangements intermoléculaires ?
Les réactions immunitaires
49
Quelles sont les conséquences des réarrangements intermoléculaires ?
- Réactions immunitaires - Toxicité hépatique, rénale, intestinale (ulcères)
50
Quel est le facteur limitant pour la sulfatation des médicaments ?
La concentration de PAPS
51
Quel est le co-substrat des réactions de sulfatation ?
PAPS (3'-phosphoadenosine-5'-phosphosulfate)
52
Quels sont les groupements accepteurs du PAPS ?
- Hydroxyl (-OH) - Carboxyl (-COOH) - Amine primaire aromatique (-NH2) - Amine secondaire (-NH-OH)
53
Où sont localisés les sulfotransférases ?
Dans le cytoplasme des cellules
54
Où sont exprimés les sulfotransférases ?
- Foie - Rein - Intestin grêle - Cerveau
55
Combien y a-t-il de familles de SULT ?
3 familles : SULT1, SULT2, SULT4 (Rx : SULT1A)
56
Qui suis-je ? Bien que considérée comme une voie d'élimination, elle aboutit parfois à la production de toxines hépatiques.
Sulfatation
57
Quelles sont les toxines hépatiques qui peuvent être produites par la sulfatation ?
- Formation de liaisons covalentes inactivantes aux protéines - Inhibition du transport hépatobiliaire résultant en cholestase - Formation de liaisons covalentes à l'ADN - Bioactivation de prodrogues
58
Sulfatation ou glucuronidation ? Haute affinité, faible capacité
Sulfatation
59
Sulfatation ou glucuronidation ? Faible affinité, haute capacité
Glucuronidation
60
Sulfatation ou glucuronidation ? Réversible : cycle futile
Sulfatation
61
Sulfatation ou glucuronidation ? Irréversible : cycle entérohépatique
Glucuronidation
62
Sulfatation ou glucuronidation ? Rôle dans l'élimination de faibles doses
Sulfatation
63
Sulfatation ou glucuronidation ? Élimination de doses élevées
Glucuronidation
64
Quelle est la fonction de la réaction de conjugaison à la glutathione ?
Protéger les macromolécules cellulaires des composés électrophiles
65
Quelles sont les sous-familles des enzymes de réaction de conjugaison à la glutathione ?
- Cytoplasmiques - Microsomales
66
À quoi servent respectivement les sous-familles cytoplasmiques et microsomales des réactions de conjugaison à la glutathione ?
- Cytoplasmiques : conjugaison des médicaments - Microsomales : métabolisme des leucotriènes et prostaglandines
67
Quelle est la principale enzyme pour la conjugaison des médicaments dans les réactions de conjugaison à la glutathione ?
GSTA1-1
68
Quelle est la fonction, localisation et caractéristique de GSTA1-1
- Principale enzyme pour la conjugaison des médicaments - Rein, intestin, poumon, foie et testicule - Petites molécules hydrophobes
69

PHA-2048 : Pharmacocinétique appliquée (1 decks)

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