Cours 1 : Réaction conjugaison (phase II) Flashcards
De quelle nature sont de nombreux médicaments : hydrophile ou lipophile?
Lipophile
Que permet la nature lipophile des médicaments? (2)
- Améliore leur stabilité
- Facilite leur action biologique (diffusion membranaire, liaison à des protéines de transport)
Quel paramètre des médicaments fait en sorte qu’ils doivent être métabolisés sous risque d’accumuler jusqu’à une dose létale?
Une demi-vie longue
Quelle est la conséquence d’une longue demi-vie d’un médicament?
Le médicament doit être métabolisé sous risque d’accumuler jusqu’à une dose létale
Buts du système métabolique par rapport aux médicaments? (2)
- Favoriser la terminaison de l’effet pharmacologique de la molécule
- Rendre la molécule hydrosoluble afin de facilité son élimination du corps humain
Quelles sont les 3 phases du métabolisme ?
- Phase I : Fonctionnalisation (P450)
- Phase II : Conjugaison (UGT, SULT, GST, NAT)
- Phase III : Excrétion (transporteurs)
Qui suis-je? Molécules avec hydrosolubilité accrue, entre la phase I et II du métabolisme.
- Nucléophiles
- Électrophiles
Qui suis-je? Molécules avec hydrosolubilité très forte, facilement éliminable dans la bile/urine, entre la phase II et III du métabolisme.
Conjugués
Quelles sont les réactions de phase I ?
- Hydrolyse
- Oxydation
- Réduction
Quelle phase a des réactions qui introduisent un groupe fonctionne (OH, -NH2, -SH, -COOH) qui rend la molécule légèrement + hydrophile?
Réactions de phase I
Quel système permet la déstabilisation de la structure moléculaire et fonctionnalisation de sites accepteurs pour les conjugués lors de la phase I?
Système P450
Vrai ou faux? Tous les médicaments nécessitent une préparation par les P450 pour être conjugués.
Faux.
Que permet la conjugaison ? (3)
- Changer la structure chimique des composés (encombrement stérique et propriétés pharmacologiques altérées)
- Augmenter la solubilité (faciliter l’élimination biliaire et/ou urinaire)
- Rendre la molécule plus grosse (limiter réabsorption rénale)
Qui suis-je? Protéine membranaire qui possède plusieurs segments transmembranaires regroupés en domaines transmembranaires.
Transporteur
Qu’est-ce que la glucurono-conjugaison (glucuronidation) ?
Transfert d’un groupement glucuronide à partir du co-substrat acide Uridine DiPhosphate (UDP)-glucuronique vers une molécule acceptrice.
Qui suis-je? Très abondant dans les cellules et ne constitue jamais un facteur limitant pour la glucuronidation des médicaments.
UDP-GA (acide UDP-glucuronique)
L’UDPGA (UDP-glucuronique) est un dérivé ___________________________.
Hydoxylé du glucose
Exemples de médicaments glucurono-conjugués ? (5)
- Opiacés : Morphine
- Fibrates : Fénofibrate
- AINS : Ibuprofène
- Lorazepam
- Zidovudine
Quels sont les types de glucuronidation ?
- Ether-phénol O-glucuronide
- Acyl O-glucuronide
- Aryl N-glucuronide (+ fréquent)
- Aryl hydroxy N/O-glucuronide
Quels sont les tissus impliqués dans la glucuronidation des médicaments ? (7)
- Oesophage
- Estomac
- Foie
- Tissu biliaire
- Intestin grêle
- Colon
- Rein
Quelle est la principale réaction de phase II pour le métabolisme des médicaments ?
Glucurono-conjugaison
Quel transfert s’effectue lors de glucurono-conjugaison ?
Transfert du groupement glucuronide (hydrophile) à une molécule acceptrice hydrophobe
Quel type de métabolites sont produit lors de glucurono-conjugaison : Actifs ou inactifs ?
Inactifs
Qui est le donneur de glucuronide lors de réaction de glucurono-conjugaison ?
Acide UDP-glucuronique (UDPGA)
À partir de quoi est formé l’UDPGA
Glucose
Quels sont les types de groupements accepteurs sur le substrat lors de réaction de glucurono-conjugaison ?
- Hydroxyle (-OH)
- Carboxyle (-COOH)
- Amine primaire (-NH2)
- Amine secondaire (-NH-R2)
- Thiol (-SH)
Quels sont les PRINCIPAUX tissus impliqués dans la glucuronidation des médicaments ? (3)
- Foie
- Intestin
- Rein
Qui suis-je? Protéines liées à la membrane du RE (fraction microsomale) dont le site actif est à l’intérieur du RE.
UGTs humaines
Quelles sont les 4 superfamilles d’UGT ?
- UGT1
- UGT2
- UGT3 : rôle inconnu
- UGT8 : non actifs sur les médicaments
Combien y a-t-il de familles pour les UGT1 ?
Seulement 1 : UGT1A
Combien y a-t-il de familles pour les UGT2 ?
2 familles : UGT2A et UGT2B
Que font les UGT2A ?
Interviennent dans l’inactivation des molécules olfactives a/n de l’épithélium nasal
Que font les UGT2B ?
Rôle dans le métabolisme des médicaments
Qu’est-ce que la redondance par rapport aux UGT et substrats et quelle est la fonction de cette dernière?
Un substrat glucurono-conjugué par plusieurs enzymes qui assure de conserver la fonction même en cas d’altération des propriétés d’une enzyme
Qu’est-ce que le spectre d’activité des UGT ?
Les substrats qu’ils glucurono-conjugue
Quel est l’organe avec le + d’UGT ?
Le foie
Vrai ou faux : chaque enzyme est retrouvée dans un groupe de tissu qui lui est spécifique, donc un tissu ne peut contenir qu’un type d’UGT.
Faux, chaque tissu peut contenir plusieurs enzymes.
Facteurs influençant la glucuronidation ? (3)
- Inhibiteurs
- Inducteurs
- Mutations génétiques
Quel classe de médicament est un excellent inhibiteur de la glucuronidation ?
Immunosuppresseurs
La glucuronidation est généralement considérée comme un mécanisme d’inactivation des médicaments, sauf dans 2 cas, lesquels ?
- Morphine
- Ezetimibe
Les dérivés glucuronides sont dans leur très large majorité stables dan sle temps, sauf 1 exception, lesquels ?
Les acyl-glucuronides
Quels types de réarrangements subsisent les acyl-glucuronides ?
- Intramoléculaires (hydrolyse systémmique, isomérisation, ouverture du sucre)
- Intermoléculaires (transacylation, glycation)
Quelle est la conséquence de l’hydrolyse systémique des acyl-glucuronides ?
Ils sont instables à pH physiologique
À quoi est due la perte spontanée du glucuronide des acyl-glucuronides ?
Hydrolyse systémique
Quelles sont les conséquences de l’hydrolyse systémique sur la pharmacocinétique ?
- Diminution de la clairance plasmatique
- Modification de la fenêtre thérapeutique
Qu’est-ce que la transacylation ?
Déplacement nucléophile du COOH du médicament du glucuronide vers le groupement NH2 (lysine), SH (cystéine) ou OH (lysine)
Qu’est-ce que la glycation ?
Glucoronide sert de lien entre le Rx et la protéine. Requiert isomérisation et ouverture du sucre.
Quelle est la majeure conséquence des réarrangements intermoléculaires ?
Les réactions immunitaires
Quelles sont les conséquences des réarrangements intermoléculaires ?
- Réactions immunitaires
- Toxicité hépatique, rénale, intestinale (ulcères)
Quel est le facteur limitant pour la sulfatation des médicaments ?
La concentration de PAPS
Quel est le co-substrat des réactions de sulfatation ?
PAPS
(3’-phosphoadenosine-5’-phosphosulfate)
Quels sont les groupements accepteurs du PAPS ?
- Hydroxyl (-OH)
- Carboxyl (-COOH)
- Amine primaire aromatique (-NH2)
- Amine secondaire (-NH-OH)
Où sont localisés les sulfotransférases ?
Dans le cytoplasme des cellules
Où sont exprimés les sulfotransférases ?
- Foie
- Rein
- Intestin grêle
- Cerveau
Combien y a-t-il de familles de SULT ?
3 familles : SULT1, SULT2, SULT4
(Rx : SULT1A)
Qui suis-je ? Bien que considérée comme une voie d’élimination, elle aboutit parfois à la production de toxines hépatiques.
Sulfatation
Quelles sont les toxines hépatiques qui peuvent être produites par la sulfatation ?
- Formation de liaisons covalentes inactivantes aux protéines
- Inhibition du transport hépatobiliaire résultant en cholestase
- Formation de liaisons covalentes à l’ADN
- Bioactivation de prodrogues
Sulfatation ou glucuronidation ?
Haute affinité, faible capacité
Sulfatation
Sulfatation ou glucuronidation ?
Faible affinité, haute capacité
Glucuronidation
Sulfatation ou glucuronidation ?
Réversible : cycle futile
Sulfatation
Sulfatation ou glucuronidation ?
Irréversible : cycle entérohépatique
Glucuronidation
Sulfatation ou glucuronidation ?
Rôle dans l’élimination de faibles doses
Sulfatation
Sulfatation ou glucuronidation ?
Élimination de doses élevées
Glucuronidation
Quelle est la fonction de la réaction de conjugaison à la glutathione ?
Protéger les macromolécules cellulaires des composés électrophiles
Quelles sont les sous-familles des enzymes de réaction de conjugaison à la glutathione ?
- Cytoplasmiques
- Microsomales
À quoi servent respectivement les sous-familles cytoplasmiques et microsomales des réactions de conjugaison à la glutathione ?
- Cytoplasmiques : conjugaison des médicaments
- Microsomales : métabolisme des leucotriènes et prostaglandines
Quelle est la principale enzyme pour la conjugaison des médicaments dans les réactions de conjugaison à la glutathione ?
GSTA1-1
Quelle est la fonction, localisation et caractéristique de GSTA1-1
- Principale enzyme pour la conjugaison des médicaments
- Rein, intestin, poumon, foie et testicule
- Petites molécules hydrophobes
