Classes de chimiothérapies Flashcards
Types d’agents alkylants
-Moutardes azotées (Cyclophosphamide et ifosfamide)
-Nitrosourées (Carmustine et Streptozocine)
-Imidazotétracines (Dacarbazine)
-Dérivés méthyldrazines (Procarbazine)
Dérivés de platines
Cisplatine
Carboplatine
Oxaliplatine
Anthracyclines
-Epirubicine
-Doxorubicine
-Idarubicine
-Daunorubicine
-Mitoxantrone
-Mitomycine
Antimétabolites
-Analogues des purines (6-Thioguanine, 6-mercaptopurine, fludarabine, cladribine)
-Analogues des pyrimidines (5-FU, cytarabine, gemcitabine, capecitabine)
-Méthotrexate
Inhibiteurs des microtubules
(Inhibiteurs de la polymérisation des microtubules)
-Analogues de l’halichondrine B (Eribuline)
-Vinca alcaloïdes (Vincristine, vinca domain)
Inhibiteurs des microtubules
(Stabilisateurs des microtubules)
-Taxanes (Paclitaxel, Docetaxel)
-Épothilone
Inhibiteurs de la tomoisomérases 1
Camptothécines (Irinotécan)
Epipodophyllotoxines (Etoposide, Téniposide)
Action en amont de l’ADN (vont imiter ce qui est essentiel à la formation de l’ADN)
-Antimétabolites: antifolates et analogues nucléosidiques
Action directe sur l’ADN
-Agents alkylants (Rx chimiques): moutardes azotées, dérivés du platine
-Inhibiteurs de la topoisomérase 1 et 2: Anthracyclines, bléomycine, etoposide
-Autres: inhibiteur de la L-asparaginase, ribonucléase diP réductase
Action en aval sur l’ADN
Poisons du fuseau: alcaloïdes de la pervenche (vinblastine, vincristine) et taxanes
Classes dépendantes du cycle cellulaire
Antimétabolites (antifolates, etc –phase S de synthèse et antimitotiques (phase M de mitose)
Classes indépendantes du cycle cellulaire
-Agents alkyants et platines (se lient dans l’ADN)
-Anthracyclines (s’intercalent dans l’ADN)
Rôle des thérapies ciblées
Vont bloquer la signalisation des récepteurs aux facteurs de croissance. Vont neutraliser:
-Les facteurs de croissance
-Les récepteurs tyrosine kinase
-Une kinase intracell dans la cascade
Rôles des récepteurs tyrosine kinase
Activent les voies MAP kinase et P13 kinase
Les 2 protéines de réparation de l’ADN
- BRCA
- PARP
Facteur qui fait grossir les tumeurs
Tumor angiogenesis factor (VEGF-A)
Qu’est-ce qu’une métastase?
Les cellules du cancer se multiplie et la tumeur grossit. Parfois, des cellules se détachent de la tumeur et utilisent les vaisseaux sanguins et les vaisseaux reliés aux ganglions pour se propager et aller s’installer dans d’autres organes. Dans votre cas, les cellules de la tumeur du sein se sont déplacées et sont allées « s’accrocher » au foie et aux os. Elles se reproduisent alors à cet endroit. ON appelle ça un cancer du sein avec des métastases osseuses (os) et hépatiques (au foie).
Quel est l’agent alkylant le plus prescrit?
Cyclophosphamide
MA des agents akylants et platines
- Inhibition de la réplication et la transcription de l’ADN
- Libération de radicaux libres et cassures dans l’ADN
Activation de la cyclophosphamide
Doit être hydroxylé par les CYP450 hépatiques pour former les métabolites actifs
Inactivation par les aldéhydes déshydrogénases (ALDH)
Niveau élevé d’ALDH dans cellules (Ex: beaucoup dans la cellule souche hémopoétiques) –> converti en carboxyphosphamide = aucun potentiel alkylant
Niveau faible ALDH dans cellule (Ex: lymphocytes). Converti en phosphoramide mustard et acrolein produisant Alkylation de l’ADN (résidus de guanine). Permet une spécificité pour les LT (site d’action et n’attaque pas les autres cellules du sang)
Causes de résistance aux agents alkylants:
- Sur-expression de transporteurs membranaires de type ABC (ATP-binding cassettes; eg: p-glycoprotéine). Transporteur qui exporte les chimios hors de cellules et empêche d’être efficace.
- Expression de protéines responsable de la réparation de l’ADN (eg: alkyltransferase; méthyltransférase)
- Détoxification via le système du glutathion (le groupement thiol [-SH] réagit avec les métaux lourds en créant une liaison soufre-métal très forte pour qu’ils soient ensuite excrétés).
- Perturbation des mécanismes d’apoptose (eg: sur-expression de la famille des anti-apoptotiques Bcl-2)
Indication des agents alkylants:
poumon, sein, ovaire, lymphomes, myélomes, neuroblastome
MA des dérivés platines
Liaison covalente avec ADN (adduit platine-ADN + modifie la structure de l’ADN). Perturbe les fonctions de réplication et de transcription prévenant les fonctions de l’ADN, ARN et synthèse des protéines.
Action néoplasique des platines
Très large = utilité clinique diverse
MA des anthracyclines
S’intercalent entre les brins d’ADN.
Inhibent la topoisomérase II (TOP2) associée à l’ADN (2 coupures) –> empêchent la religature et donc cassures doubles bris provoquant apoptose.
Génération de H202 et radicaux libres
ES des anthracyclines (surtout doxorubicine)
Cardiotoxicité. Les anthracyclines, notamment la doxorubicine, forment avec le fer ou le cuivre un complexe organométallique susceptible de produire, par une réaction d’oxydoréduction, des ions superoxydes. Cette formation de radicaux libres participe à la cardiotoxicité des anthracyclines.
Médicament qui protège contre la cardiotoxicité de la doxorubicine (chélateur)
Chélateur : dexrazoxane (DRZ). Très efficace. Diminution des radicaux libres. Protège aussi les cardiomyocytes des antracyclines à le TOP2b (beta).
Type d’antracycline qui est la moins cardiotoxique
Doxorubicine liposomale. Formation d’un lyposome permet de limiter la cardiotoxicité. (meilleure sélectivité pour les tumeurs vs tissus normaux).
o Indiqué en monothérapie dans le traitement du cancer du sein métastatique, dans les cas où le risque cardiaque associé à la doxorubicine est élevé.
o Cancer ovaire avancé
Quelles types de drogues sont les antimétabolites?
Pro-drogues. Spécifiques à la phase S du cycle cellulaire.
Analogues Purines + MA
-6-Thioguanine
-6-mercaptopurine (guanine)
MA: s’incorporent dans l’ADN et ARN durant la phase S. Inhibent la synthèse des purines.
-Fludarabine et Cladribine (adénine)
MA: Analogues de l’Adénine. Inhibe les ADN polymérase.
Analogues pyrimidines
-5-FU
-Cytarabine
-Gemcitabine
-Capencitabine
Pro-drogue de la 5-FU
Capencitabine
MA du 5-FU
o Analogue de l’uracile
o Basée sur une utilisation plus grande d’uracile dans les cellules cancéreuses
o Inhibe la synthèse d’ADN et la transcription de l’ARN
MA du cytarabine
Métabolisé en sa forme active : cytosine arabinoside triphosphate, un analogue de la cytosine. S’incorpore dans l’ADN et inhibent l’ADN polymérase.
MA du gemcitabine
Analogue de la cytosine, proche de la cytarabine
MA du capecitabine
Métabolisée par la carboxylestérase hépatique et par la cytidine-déaminase. La biotransformation en composé actif 5-FU se produit principalement dans la tumeur par la thymidine phosphorylase (dThdPase)
MA du MTX
o Le MTX entre dans les cellules par le “reduced-folate carrier (RFC)”;
o Une fois dans les cellules, le MTX est poly-glutaminé (MTX-PG) et ne peut plus être transporté par le RFC;
o MTX-PG inhibe de façon compétitive la déshydrofolate réductase (DHFR) et la thymidylate synthétase.
o Ceci qui inhibe la synthèse d’ADN (donc spécifique à la phase S du cycle cellulaire).
o L’expression des transporters ABC permet l’élimination du MTX-PG=
MCX de résistance
2 types agissant sur les microtubules
- Inhibiteurs de la polymérisation des microtubules
- Stabilisateurs des microtubules
MA des topoisomérase I/II
- Sous la forme sur-enroulée, la réplication et la transcription de l’ADN ne sont pas possibles.
- Une séparation ponctuelle et transitoire des brins d’ADN est essentielle.
- Les enzymes qui coupent puis rétablissent la liaison sur un seul brin de la double hélice sont appelées topoisomérases I
- Les enzymes qui agissent sur les deux brins sont appelées topoisomérases II (parfois appelés ADN-gyrases). Ces enzymes peuvent ajouter ou supprimer des croisements.
Modulateurs des récepteurs de l’oestrogène (SERM)
Tamoxifène (le plus utilisé), Raloxifène, Fulvestrant
De quels types sont la majorité des cancers du sein?
Hormonodépendants (75%)
Effets estogéniques du tamoxifène aux différentes cibles.
- Anti-estrogéniques au niveau du sein
- Pro-estrogéniques au niveau de l’endomètre, des os, des lipides et sanguins
Effets anti-estrogénique au niveau du sein:
Sein : isoforme alpha→ tamoxifène a un effet antagoniste (puisque inhibe le recepteur alpha qui normalement a un effet agoniste sur la proliferation des cellules) (- sur + = -)
Effets pro-estrogéniques au niveau de l’endomètre, des os, des lipides et du sang:
Endomètre, os et lipides sanguins : isoforme beta→ tamoxifene a un effet agoniste sur la proliferation des cellules (puisque inbibe le recepteur beta qui a normalement un effet antagoniste sur la proliferation des cellules). Augmente donc le risque de cancer endo et ne necessite pas d’ajout de prévention pour l’ostéoporose. (- sur - = +)
Inhibiteurs de l’aromatase: Non stéroïdien, réversible
Anastrozole, Létrozole
Stéroïdien, Irréversible
Exémestane
Inhibiteurs de l’aromatase chez la femme ménopausée
-Chez la femme ménopausée, les estrogènes sont produits grâce à la conversion des androgènes en estrogènes. –> Faits par aromatase
-L’aromatase catalyse cette conversion.
-Chez la femme ménopausée, la principale source d’aromatase est le tissu adipeux, mais aussi le foie, les muscles, les follicules pileux et les tissus mammaires.
-Les inhibiteurs de l’aromatase diminuent les taux d’estrogènes endogènes en bloquant la conversion des androgènes en estrogènes
Quelle hormonothérapie donner chez la femme ménopausée?
Tamoxifène
Hormonothérapie dans le cancer du sein
- Modulateurs des récepteurs de l’oestrogène
- Inhibiteurs de l’aromatase
Hormonothérapie dans le cancer de la prostate
- Analogues LHRH
- Anti-androgènes
MA analogues de LHRH
MA LHRH (GnRH):
- Régule la production de la testostérone
- Testostérone est synthétisée sous l’influence de LH produite par l’hypophyse produite par l’hypothalamus
- Agonistes
a. Augmentation transitoire de testostérone avant de bloquer la libération de LH
b. Cause une progression de la masse tumorale au début du tx - Antagonistes
a. Firmagon : inhibiteurs des récepteurs LHRH
i. Pas d’augmentation initiale de la testostérone
MA anti-androgènes
- Flutamide, Nilutamide, Bicalutamide
o Inhibiteurs compétitifs
o Bloquent l’activation des récepteurs androgènes par modification de leur conformation - L’abiratérone (inh stéroïdien irréversible du CYP17A)
o Dans le cancer de la prostate résistant à la castration, il y a augmentation de la conversion du déshydroépiandrostérone (DHEA) et de l’androsténedione (AD) en testostérone.
o L’abiratérone inhibe l’activité du complexe enzymatique CYP17A essentiel à la production de DHEA et AD
MA Androgènes
- La testostérone diffuse dans les cellules où, sous l’action de l’enzyme 5-a-réductase, elle est transformée en sa forme active, la dihydrotestostérone (DHT).
- Les récepteurs androgènes (AR) sont maintenus inactifs par la HSP90. En se liant aux AR, la DHT change leur conformation, les rendant actifs
Rôles des thérapies ciblées
- Inhibiteurs de kinae
- Récepteurs tyrosine kinase
Familles de récepteurs tyrosine kinase
- HER (Humain epidermal grwoth factor receptors)
HER1 (EGFR) et HER2 impliqués dans plusieurs types de cancer - Récepteurs VEGF (Vascular endothelial grwoth factor): Importants régulateurs de l’angiogénèse
Types de cancers impliqués dans la thérapie ciblée contre EGFR
- Poumons
- Colorectal
Types de cancers impliqués dans HER2
Cancer du sein (25% surexpriment le HER2+ –> trop de copies du gène HER2 dans
une cellule maligne mammaire=
surexpression de la HER2)
Agents anti-EGFR dans cancer du poumon:
Gefitinib (Iressa)
Afatinib (Giotrif)
Erlotinib (Tarceva)
Agents anti-EGFR dans cancer colorectal:
Cetuximab (Erbitux)
Panitumumab (Vectibix)
Agents anti-HER2+ dans cancer du sein:
-Trastuzumab (Herceptin)
-Pertuzumab (Perjeta)
Trastuzumab
- Anticorps monoclonal le plus souvent utilisé pour traiter le cancer du sein HER2 positif.
- On administre habituellement le trastuzumab jusqu’à 1 an à la suite de la chimiothérapie.
- Les femmes atteintes d’un cancer du sein HER2 positif métastatique peuvent recevoir seulement du trastuzumab
Principe de l’immunothérapie
Pour une fois on ne vise pas les cellules cancéreuses mais les cellules immunitaires. Réactivation du système immunitaire contre les cellules cancéreuses. Pas d’hospitalisation et moins d’ES.
Rôle des lymphocytes T dans le pronostic de cancer
La présence de LT améliore le pronostic. La survie des patients cancéreux augmente avec l’infiltration des LT. Malheureusement, les patients vont succomber à leur maladie donc ne vont jamais guérir complètement la tumeur. LA raison que la tumeur garde les LT dans un état de dysfonction qui va faire qu’ils ne sont jamais vrm à bout de la tumeur.
Dose limitante du cyclophosphamide:
Toxicité hématologique
Quoi faire pour la toxicité vésicale du cyclophoshamide:
Boire de l’eau!!!!!
Indications les plus communes du cyclophosphamide:
-Cancer du sein
-Lymphome NH
Type d’administration la plus fréquente du cyclophosphamide
IV
Métabolite toxique pour la vessie avec l’ifosfamide:
Acroléine
Antidote contre la cystite hémorragique
Mesna
Indication de l’ifosfamide
Sarcome
Indication du temozolomide (3e agent alkylant après cyclophosphamide, ifosfamide)
Cancer du cerveau
Mise en garde et quoi donner lors de l’administration de temozolomide
Prophylaxie PPJ
Toxicité du cisplatine
Néphrotoxicité (boire de l’eau!)
Toxicité du carboplatine
Hématotoxicité
médicament mesuré avec AUC
Carboplatine
Toxicité du oxaliplatine
Neurotoxicité au froid (engourdissements des extrémités)
Quoi faire avant d’administrer de la doxorubicine à un patient?
VEFG. Examen périodique de la fonction cardiaque (avant traitement pour avoir fonction de bse)
ES de la doxorubicine autre que cardiotoxicité:
Coloration de l’urine rouge (pas du sang)
Cardiotoxicité additive du doxorubicine avec quel médicament?
Combinaison avec trastuzumab (cardiotoxique réversible) : utilisation des 2 molécules augmente le risque→ utilisé de façon séquentielle
Dépistage à faire pour 5-FU et capécitabine
Dépistage DPD
- Dihydropyrimidine déshydrogénase
o Enzyme responsable du métabolisme du 5FU
o Mutation génétique
3% de la population
- Risque de développer une toxicité sévère au 5FU ou à la capécitabine (ex : toxicité GI (mucosite, diarrhées), neurotoxicité)
- Gène : DPYD sur chromosome 1
o DPYD*1 (référence)
o 13 haplotypes
*2a et *13 (variantes non fonctionnelles)
Syndrome palmo-plantaire
ES commun avec capécitabine
Syndrome palmo-plantaire
2 médicaments impliqués dans le syndrome palmo-plantaire
Capécitabine et doxorubicine liposomale
Dépistage à faire pour AZA, mercaptopurine
Dépistage TPMT
- Ez qui catabolyse le métabolisme
- Recherche de mutation surtout chez les enfants ou en LLA
Dépistage à faire pour Irinotecan
UGT1A1
ES principale de l’irinotecan
Diarrhées
Intéractions avec MTX
AINS: peuvent diminuer l’élimination du MTX et augmenter ses concentrations
On recommande la cessation des AINS au moins 5j avant l’administration du MTX (surtout si hautes doses).
Même chose pour les pénicillines et les IPP (quoi que mécanisme inconnu pour les IPP).
ES du pemetrexed
Syndrome palmo-plantaire
- Prévention : Dexamethasone 4mg PO BID x3j à débuter la veille
Toxicité des antimitotiques (inhibiteurs des microtubules)- surtout les taxanes
Neurotoxicité
Réaction commune avec le paclitaxel et quoi donner en prévention.
Réaction d’hypersensibilité :
Pré-MED: anti-H2, anti-H1, déxaméthasone IV/PO. - Admin à chaque dose de paclitaxel ou cremophor présent dans la solution
Inhibiteurs de la topoisomérase 1
- Irinotécan
- Topotécan
Inhibiteurs de la topoisomérae II
- Etoposide
- Téniposide
Médicaments impliqués dans diarrhées
5-FU et irinotecan
Médicaments les plus néphrotoxiques
MTX et cisplatine
Médicaments les plus émétisants
Cisplatine et AC (doxorubicine et cyclophosphamide)
Médicaments les plus impliqués dans syndrome palmo-plantaire:
Capécitabine, 5-FU, Doxorubicine liposomale
Médicaments les plus cardiotoxiques:
Doxorubicine, Trastuzumab
Toxicité de la vessie;
cyclophosphamide, ifosfamide
