Chronopharmacologie Flashcards
Propriété des rythmes circadien
Nature endogène et bases moléculaire
Entrainement par l’environement (synchroniseur)
Identifier les principaux synchroniseur et expliquer leur effets sur les rythmes
- le cycle lumière/obscurité.
- la prise de nourriture
- les variations de température
- les contacts sociaux, les bruits environnants (facteurs socio‐environnementaux);
Rythme biologique:
Alternance prévisible et reproductible dans le temps d’un paramètre biologique
Phase :
Moment de référence qui permet de situer un rythme par rapport à un autre moment de référence, par exemple le pic d’une variable utilisée comme un indice de référence
La période (tau, τ) se définit
comme le temps écoulé entre 2 pics ou encore entre 2 creux.
Cosinor: .
Méthode des moindres carrés permettant de connaître la fonction sinusoïdale qui donne la meilleure approximation des valeurs expérimentales
La propagation des rythmes biologique d’origine central aux tissu périphérique se fait de façon unidirectionnelle ? vrai ou faux
FAUX, bidirectionnelle
Jusqu’à 10% des gènes dans un tissu donné présentent une expression circadienne
vrai
Mécanisme des boucles de rétro‐inhibition considérées comme l’horloge moléculaire des mammifères :
Les protéines au centre de cet oscillateur, soit Clock et Bmal1, sont des facteurs de transcription qui favorisent l’augmentation de l’expression des gènes codant pour les protéines Per et Cry, qui viendront par la suite réprimer l’activité du dimère Clock/Bmal1. Plusieurs modifications post‐ traductionnelles survenant sur les protéines clés de l’horloge moléculaire régulent leur activité, stabilité, interactions, etc., ce qui permet l’obtention, chez les gènes contrôlés par l’horloge, de rythmes d’expression présentant une période qui s’approche de 24 heures.
Vrai ou faux , les rythmes sont toujours présent chez les mutant des gènes de l’horloge
Faux
Le décalage horaire
une modification transitoire, équivalente à la durée du décalage, de la phase des
rythmes biologiques (changements de phase ou >).
• L’ajustement des rythmes diffère d’une variable physiologique à une autre.
• Par exemple, le rythme éveil‐sommeil s’ajuste en 2 ou 3 jours
• alors que les rythmes de la température corporelle et de la sécrétion de cortisol
prennent respectivement 7 et 14 jours.
Quelques variable physiologique humaine qui présente des rythmes circadien ?
- Température :La température corporelle est maximale le jour et minimale la nuit. (rythme marqueur)
- La mélatonine est sécrétée pendant la nuit avec une acrophase (pic) entre 04h00 et 05h0
Ainsi, bien que la température corporelle soit minimale la nuit, celle observée aux extrémités indique une augmentation qui favorise l’induction du sommeil.
vrai
C’est quoi un rythme marqueur
- Variable physiologique facilement mesurable présentant un rythme circadien de grande amplitude et reproductible (stable et peu perturbante id même phase d’un journée à l’autre)
- sert d’indicateur pour déterminerais paramètre de l’horloge interne
- est requis car ll est difficile de quantifier l’heure interne de l’horloge biologique central de facon invasive
Niveau de cortisol plasmatique et température corporelle
Si des données pharmacologiques démontrent que la toxicité d’un anti‐cancéreux est minimale au moment où la température corporelle est maximale, le clinicien peut décider d’administrer cet agent au pic de température corporelle du patient, sachant que les effets indésirables du médicament devraient être minimisés. Dans cet exemple, le rythme de température corporelle est utilisé comme rythme marqueur de la meilleure tolérance du patient face aux effets indésirables d’un anti‐cancéreux.
L’horloge est impliqué dans:
dans le contrôle du cycle cellulaire,
de l’apoptose,
de l’activation de pro‐drogues,
dans le transport et métabolisme/détoxification de médicaments anti‐cancéreux au niveau des tissus sains.
Rôle majeur des horloge biologique
’influence des rythmes sur des pathologies et sur l’efficacité des médicaments
vrai ou faux
Le système respiratoire réagit plus fortement à un bronchoconstricteur en fin de soirée ou au cours de la nuit.
vrai, car une atténuation des mécanismes endogènes pouvant s’opposer à la bronchoconstriction est observée pendant la nuit :
• Minimum de la dilatation des bronches car le tonus sympathique y est à son
minimum;
-Minimum de l’adrénaline plasmatique et de l’AMPc produit en réponse à une
stimulation adrénergique.
- À l’inverse, le tonus parasympathique est plus important la nuit, favorisant la
constriction des bronches.
• Minimum du cortisol plasmatique.
L’incidence de l’IM (sus cardiovasculaire) est 2.7 fois plus grande dans les 3 premières heures suivant le réveil.
vrai
ll est proposé qu’un dérèglement des rythmes circadiens, qu’un désalignement par rapport à l’environnement, puisse participer au développement de plusieurs pathologies (ex: obésité, infections, cancer).
vrai
Résumé rythme biologique
- Reproductible, prédictible et omniprésent
- Créée par l’engrenage moléculairedécoulant de l’expression de gènes de l’horloge
- Synchronosié par enviro (lumière, nourriture, société
Résumé de l’horloge biologique
Horloge centrale a/n SNC
Horloge périphérique dans la majorité des organes
En pathologie..
il va avoir une variationtemporelle des ex
influence du dérèglement de l’horloge bo
perturbations des rythme circadien par des pathologies
Présence de rythme biologique en physiologie humaine dans :
les paramètres hématologiques, biochimiques, endocriniens qui sont habituellement quantifiés en médecine de laboratoire.
Cortisol
les niveaux commencent à augmenter avant le réveil et le pic de cortisol est atteint lors du réveil.
Catécholamines
Les concentrations plasmatiques de noradrénaline et d’adrénaline sont donc minimales la nuit, en corrélation avec la baisse de la pression sanguine. parasympathique la nuit et non sympathique
Lymphocytes sanguin
L’acrophase de ce rythme se situe pendant la nuit.
étant donné que le cycle éveil‐sommeil (incluant l’horaire d’exposition à la lumière) peut influencer la phase des rythmes circadiens, des études réalisées chez des sujets ne se couchant et/ou ne se levant pas à la même heure produiront fort probablement des résultats légèrement différents.
vrai
Les pics du nombre de globules rouges, d’hémoglobine et d’hématocrite sont observés en
fin de matiné
Le nombre de globules blancs totaux, lymphocytes, neutrophiles totaux, éosinophiles et plaquettes sont plus élevéé..
fin de soirée ou début de nuit
Au niveau des plaquettes, les propriétés adhésives sont maximales le…
matin
La quantité de plaquettes dans le sang, donc en circulation, est à son minimum..
le matin, Ceci peut être expliqué par une adhésion accrue à ce moment, réduisant par le fait même la quantité de plaquettes non adhérées en circulation.
pour les paramètre biochimique : acide urique
matiné
AST
l’heure du diner et début soirée
Créatinine kinase
soirée
fer
am
glucose
début de soirée et soirée
potassium
matin
prot total
am et début après midi
sodium
matin, midi, souper
TG
l’heure du souper
Pour les paramètre endocrinologique: ACTCH* Aldostérone* Cortisol* Hormonne de croissance* Insuline T4 T3 estradiol FSH* LH* 17hydroxyprogestérone* prolactine * testostérone*
ACTCH *: matinal Aldostérone* :observé pendant les 2 premières heures d’activité. matin Cortisol* : matinal Hormonne de croissance* :large variation diurne début de soirée nuit Insuline : fin de pm T4 : am pm T3 : am estradiol : nuit et midi FSH* : nuit LH* : nuit 17hydroxyprogestérone* : matinal prolactine * : nuit testostérone * : lever
Rythme important
- le pic de l’ACTH plasmatique est atteint environ 60 minutes avant celui du
- le pic du nombre de globules rouges est atteint en fin
- le pic du cholestérol sanguin est obtenu vers 16h00, probablement en lien avec
- • les triglycérides plasmatiques sont plus élevés en
- cortisol
- d’avant midi
- la prise de nourriture
- fin de journée
la vidange gastrique et la motilité gastrointestinale se font plus rapidement pendant la période d’activité (jour) qu’au repos (nuit), ce qui fait en sorte que l’absorption d’un médicament est généralement augmentée suite à une administration pendant le jour comparativement à une prise au coucher.
Vrai
le flux sanguin intestinal plus élevé en début de journée facilite la distribution du médicament aux tissus chez l’humain.
Vrai
Exemple de rx qui présentent des rythme circadien
Ketoprofene
Sumatriptan
Amitreptiline : [] plus élevée suite à l’administration matinale vs en soirée
Antibio
AINS
Tx contre les désordre du SNC, des maladie cardiovasculaire, asthme , cancer
Toutes les étapes impliquées dans la pharmacocinétique d’un médicament peuvent présenter des variations temporelles.
Vrai
Absorption : solubilité des rx
Le rx doit il être solubilisé afin d’être absorbé par le tractus gastro‐intestinal ?
Oui
les médicaments administrés sous forme hydrosoluble présentent des de rythmes de pharmacocinétique,
Faux, Ainsi, les médicaments administrés sous forme hydrosoluble présentent peu ou pas de rythmes de pharmacocinétique, tandis qu’une faible solubilité aqueuse (molécules hydrophobes, généralement plutôt liposolubles) peut engendrer des variations circadiennes de l’absorption.
Des variation temporelle peuevnt modifier l’absorption et ainsi introduire des rythmerais la pharmaco des rx. Vidange gastrique se fait le matin donc
pic d’absorption le matin
Le pic d’absorption des rx est favorisé par
la vidange gastrique
motilité intestinal ( 2 fois plus rapide en periode actif)
sécrétion biller augmenter entre 8h et 14 h
débit sanguin intestinal et hépatique
ces facteurs et leur rythme (motilité intestinale et sécrétion biliaire) peuvent être modulés par la prise de nourriture
faux, Cependant, leur rythme circadien semble en partie indépendant de l’alimentation.
Rythme circadien pour la distribution
Présence de rythmes moins bien caractérisée que pour l’absorption
• D’autres études sont requises pour déterminer les rythmes circadiens dans la distribution des médicaments ainsi que leurs mécanismes.
la liaison au protéine plasmatique peut moduler la distribution
Conclusion sur les rythmes et la pharmacocinétique
- L’absorption des médicaments est le principal facteur influençant la pharmacocinétique qui varie en fonction de l’heure d’administration.
- Des variations de biodistribution et de biotransformation surviennent également sur une période de 24 h.
- La plupart des voies de biotransformation présentent une plus grande activité en début de journée qu’en soirée. Par contre, la conjugaison au glutathion et au sulfate sont maximales en début de période de repos.
le fluc renal est mesuré à partir de la clairance de
l’acide para-amino-hippurique (PAH)
Vrai ou faux, les ph urinaire peuvent influencé excrétion rénal sur 24 h
vrai Ainsi, l’excrétion des molécules basiques sera favorisée lorsque l’urine est plutôt acide (période de sommeil chez l’humain), tandis que l’excrétion des molécules acides s’accroît en présence d’une urine à pH plus élevé (vers midi chez l’humain).
il existe un mécanisme par lequel l’horloge circadienne module la production d’aldostérone au niveau des surrénales, assurant ainsi le contrôle circadien de la réabsorption sodique.
vrai
Quels sont les deux facteurs les plus imp pour le maintien du cycle éveil sommeil
les plus importants étant la pression homéostatique et la régulation par l’horloge biologique.
Il importe donc de savoir que les rythmes circadiens physiologiques, normaux, seront profondément déréglés chez les patients atteints d’une maladie rénale chronique, tel qu’observé pour le cycle éveil‐sommeil et l’oscillation de la pression sanguine
Les antbio sont généralement éliminés plus rapidement lorsqu’ils sont injectés durant la période d’activité comparativement à la période de repos
vrai
Durant la période de repos , plus de risque d’accumuler l’Antibiotique
vrai
Est‐ce que les variations de pharmacocinétique sur 24 heures peuvent aussi avoir un lien avec le profil d’effets indésirables? AINS
es effets indésirables totaux et les problèmes intestinaux de cet AINS étant 2 fois plus
importants lors de la prise du matin que du soir, les patients préfèrent prendre ce médicament en soirée plutôt qu’en
car
• l’absorption des AINS est plus rapide et les Cmax des AINS sont les plus élevées,
• le mucus de l’estomac est 40% plus faible que pendant le repos,
• le bicarbonate dans l’estomac est 50% plus faible que pendant le repos,
• la concentration de la prostacycline gastrique (facteur de protection) est minimale au début de l’activité et maximale à la fin de cette période.matinée.
La chronocinétique est elle présente dans les suppositoires et certaines formulations à libération lente comme celle de la nifédipine ?
Non absente
La chronocinétique de médicaments peut être présente même lorsqu’ils sont administrés sous une forme de libération lente ou retardée
vrai, c’est le cas de formulations de théophylline Théo‐Dur® et d’AINS comme le kétoprofène ou l’indométhacine.
Pathologies avec des rythmes circadiens
Asthme : tard la nuit
Ostéoarthrite : douleur plus intense la nuit
Arthite rhumatoide*: douleur le matin
Hypocholestérolémie: tôt le matin soit 12 heure après le dernier repas
Maladie cardiovasculaire:
