Chimie opiodes Flashcards
processus de la douleur (4 étapes)
- la transduction,
- la transmission,
- la modulation,
- la perception de la douleur.
Transduction implique
implique la transformation du stimulus en signaux électriques par l’intermédiaire des nocicepteurs périphériques localisés au niveau de la peau, des muscles et des viscères.
À ce niveau, une variété de produits (histamine, bradykine, 5-HT, prostaglandines et la substance P) sont libérés par les tissus endommagés. Ces substances activent ou sensibilisent les nocicepteurs.
Transmission implique
la propagation de l’influx nerveux de la périphérie à la corne dorsale de la moelle épinière.
Modulation:
L’information nociceptive est ensuite modulée au niveau de la corne dorsale et du thalamus.
À ce niveau, des neurones libèrent différents NT comme la NA, la 5-HT, le GABA, la glycine et des endorphines qui ont pour rôle de bloquer ou de moduler la libération de la substance P et d’autres NT excitateurs par les fibres afférentes.
La résultante de cette cascade d’événements résulte en la perception de la douleur.
Opiacés =
Produits isolés de l’opium
Molécule?
morphine
1 cycle aromatique (rouge)
1 cycle pipéridine (bleu)
Codéine est 1000 fois… active que la morphine
moins
une proportion de la dose de codéine (environ 10 %) administrée oralement est biotransformée en morphine (O-déméthylation par CYP2D6).
Expliquez la photo
présence d’un OH phénolique libre est essentielle pour que l’activité analgésique puisse se manifester (codéine VS morphine)
effet du groupement sur l’activité analgésique
Le fait de supprimer le OH en position 6, d’inverser sa configuration ou de l’oxyder en cétone a peu d’effet sur l’activité analgésique.
Par contre, la formation d’éther ou d’ester augmente l’activité fort probablement reliée à une meilleure biodisponibilité.
molécule à gauche = héroïne
molécule à droite= morphine
a) Liaison en double (7-8) est
b) N attaché au CH3
c) cycle aromatique
A) pas nécessaire
B) essentiel
C) essentiel
Pour la morphine, les 3 groupements essentiels sont:
Biotransformation? morphine/ codéine
2D6
3A4
acide gluconique
L’introduction d’un OH en position 14 et oxydation du OH en position 6
- augmente l’activité
L’oxymorphine
hydro
= H
oxy
= OH
oxymorphone
oxycodone
codone
CH3
Hydromorphone (Dilaudid)
Hydrocodone (Hycodan) +paracetamol = Vicodin
Naloxone
VF Naloxone est bien absorbé oralement
FAUX
Naltrexone (sevrage alcool)
Naloxégol
Buprénorphine et nalbuphine
Résultat?
Résultat : La pont éther (ou cycle furane) n’est pas indispensable à l’activité analgésique
DM
Butorphanol
morphane =
pas de cycle furane
Benzomorphane: structure tricyclique
Résultats : Les cycles C et D ne sont pas indispensables pour l’activité analgésique.
Pentazocine (Talwin)
* Le pentazocine est 3X moins active que la morphine, mais elle occasionne moins de dépendance et de tolérance
Pentazocine (Talwin)
Famille des 4-Phénylpipéridines
* L’activité est augmentée de 6 fois si on introduit un OH phénolique et si la fonction ester est remplacée par une cétone (kétobémidone).
* Par contre, le fait d’ajouter un groupe allyle ou cyclopropyle ne fournit pas d’antagonistes.
Mépéridine
Ne possède pas d’hydroxyle phénolique et plus lipophile que la morphine.
pénètre rapidement la barrière hémato-encéphalique
*Mort de cellules nigrostriatales
*Induction du Parkinson
Diphénoxylate
Lopéramide (Imodium)
anilidopipéridine
La mépéridine a ensuite servit de molécule de départ pour le développement de molécule encore plus puissante.
FENTANYL
FENTANYL
Le Fentanyl est l’un des dérivés de la pipéridine qui fut le plus prometteur.
* Ce médicament, qui est près de 100X plus actif que la morphine et 500X plus que la mépéridine.
* Sans OH phénolique, il est lipophile et pénètre rapidement la barrière hémato- encéphalique.
SULFENTANIL
ALFENTANIL
Rémifentanil
Agonistes sélectifs (mais de faible affinité) des récepteurs μ qui inhibent également la recapture de neurotransmetteurs au SNC ce qui contribuerait à leur effet analgésique
TRAMADOL
TAPENTADOL
