Chimie des antibactériens Flashcards
Quelle est la différence entre agent antimicrobiens et antibactérien?
antimicrobien: ne provient pas d’un dérivé d’un produit naturel
antibactérien: métabolites microbiens ou des analogues synthétiques dérivés des microbes qui inhibent la croissance et la survie de microorganismes sans toxicité pour l’hôte
Quel classe d’antibio occupe environ 50% du marché des antibios?
beta lactamines
V ou F? la découverte de la résistance vient toujours beaucoup plus loin après la commercialisation de la molécule
faux, parfois même avant la commercialisation (voir slide 5)
Quel est le principe de la chimiothérapie antibactérienne?
Exploiter la différence entre les cellules animales et bactérienne afin de viser une cible qui est spécifique aux bactéries et non aux cellules animales
Nommer 3 grandes différences entre la cellule animale et la cellule bactérienne
- bactéries possèdent une paroi cellulaire qui est essentielle à leur survie
- n’ont pas de noyau ou d’organites comme des mitochondries
- utilisation de voie biochimique différente: doivent parfois synthétiser eux mêmes certaines composantes comme des vitamines alors que les humains vont en chercher dans leur alimentation. Par conséquent, ils possèdent des enzymes que nous ne possédons pas afin de faire cette synthèse
Nommer les 3 grandes cibles des antibactériens
- inhibition de la synthèse/fonction de l’ADN (métabolisme et réplication)
- inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire
- perturbation de la synthèse protéique (traduction et transcription)
Qu’est-ce que le spectre d’activité?
C’est une liste d’espèces bactériennes pour lesquelles l’antibiotique est efficace. Le spectre est propre à chaque antibiotique et peut être appelé à changer selon l’apparition de résistance bactérienne
Définir chacun de ces 3 termes:
- spectre étroit
- spectre large
- spectre étendu
- spectre étroit: agit seulement sur une espèce ou sur un groupe limité
- spectre large: agit sur une grande variété d’espèces (attention à la flore)
- spectre étendu: agit sur des grams + et -
Quelle est la différence entre résistance innée et résistance acquise?
- résistance innée: la bactérie possède déjà le mécanisme de résistance avant même que l’antibiotique soit créé
- résistance acquise: la bactérie était sensible auparavant à l’antibiotique et au fils de son exposition à celle-ci, elle est devenue résistante. Processus fréquemment rencontré en clinique
Laquelle des résistances entre la innée et l’acquise est la plus souvent retrouvée en clinique?
acquise
Nommer 4 mécanismes de résistance des bactéries
- diminution de la concentration d’antibio dans la cellule par diminution de la perméabilité membranaire ou par des pompes à efflux
- voies métaboliques alternatives
- altération de la cible (site de liaison)
- production enzymes qui détruisent l’antibio
Nommer 2 moyens de transfert de gènes de résistance
- sélection: les antibiotiques vont sélectionner les bactéries résistantes
- résistance de transfert: dans ce cas, ce sont les gènes de résistances qui se transfèrent d’un organisme à un autre. Ça peut se faire par transduction (par le biais de bactériophage) ou par le biais d’une conjugaison par le biais de transfert d’un plasmide
QSJ? je suis une méthode de résistance de transfert qui est généralement peu efficace, mais qui présente tout de même une importance clinique en ce qui concerne le transfert de gènes de résistance entre les staph et les strep
transduction par le biais des bactériophages
Nommer les 2 sous classes des inhibiteurs de la synthèse et fonction de l’ADN
- inhibiteur du métabolisme cellulaire
- inhibiteur de la transcription et de la réplication de l’ADN
Nommer les 2 classes de médicaments faisant partie des inhibiteurs du métabolisme cellulaire
- sulfamides
- analogues du folate
Nommer la classe de médicament faisant partie des inhibiteurs de la transcription et de la réplication de l’ADN
- quinolones et fluroquinolones
Quel est le premier antibactérien synthétique?
sulfanilamide
Nommer les principales caractéristiques structure-activité des sulfamides
À quelle classe d’antibio appartient ces molécules?
aux sulfamides avec le groupement sulfonamide qui est toujours présent, le groupement amino à gauche et un autre azote tout de suite après le slufonamide
QSJ? sulfamide avec triméthoprime. Je suis utilisées pour les infections urinaires
Bactrim
Quel est le mode d’action des sulfamides?
ils inhibent la biosynthèse de l’acide folique bactérien, qui est essentiel dans la biosynthèse des acides aminés, de purines et de thymines.
Ils font une inhibition compétitive de la dihydroptéroate synthase en mimant la PABA = prennent la place du PABA, donc la production de certains acides aminés et bases azotés
Pourquoi les sulfamides sont spécifiques aux bactéries?
Parce qu’ils visent la dihydroptéroate synthase qui est une enzyme servant à la synthèse de l’acide folique bactérien. l’Humain ne possède pas cette enzyme puisque nous avons notre source d’acide folique par l’alimentation. Par conséquent, il attaque seulement les bactéries
Est-ce que les sulfamides sont bien absorbées au niveau de l’intestin?
oui entre 70 et 100%
Nommer 2 méthodes de résistance développée par les bactéries pour contrer action des sulfamides
- enzyme dihydroptéorate synthase a simplement moins affinité pour la sulfamide, donc le vrai PABA continue à se fixer
- surproduction de PABA et comme c’est une inhibition compétitive le PABA réussit à plus se lier que le sulfamide
quel est le mode d’action des analogues de folate? Nommer une particularité de l’enzyme qu’il vise
ils inhibent l’enzyme dihydrofolate reductase. Elle se retrouve autant chez les animaux que chez les bactéries = classe qui perd un peu de sélectivité envers les bactéries
Nommer quelques molécules qui font partie des analogues du folate
- triméthoprime
- méthotréxate
- pyriméthamine
Est-ce que le triméthoprime est sélectif envers l’enzyme bactérien?
Oui quand mm puisqu’il possède une affinité environ 40 000x plus grande pr celle de la bactérie
Quelle est la résistance observée avec triméthoprime?
C’est une résistance due à une dihydrofolate reductase modifiée par un transfert de plasmide. 30% des cas de résistances au bactrim par E.coli
Pourquoi le méthotréxate est une molécule plus dangereuse pour nous? Dans quel cas est-elle utilisée?
Elle n’est pas sélective envers les enzymes bactériennes ou animales. Elle est utilisée comme antinéoplasique et anti-rhumastisme
Qu’est-ce qui a permis un débouché important dans le monde des fluroquinolones?
L’introduction d’un fluor en 6 et d’une pipérazine en 7
Qu’est-ce que l’introduction d’un fluor en 6 et d’une pipérazine en 7 a permis sur l’activité des fluoroquinolones?
Diminution de la résistance et augmentation du spectre d’activité
À quelle classe d’antibio appartiennent ces molécules?
aux analogues du folate
Nommer quelques relations structure-activité des fluoroquinolones
- si on met un fluor en 6 = augmente lipophilicité, pénétration cellulaire et l’activité
- hétérocycle en 7 permet d’augmenter l’activité
- un fluor en 8 = augmente activité, mais induit aussi une photosensibilité
- cyclopropyl en 1 augmente activité
- la double liaison en 2 et la double liaison de la cétone sont essentielles
À quelle classe d’antibio appartiennent ces molécules?
aux quinolones
Les générations plus récentes de fluoroquinolones sont plus _____________
biodisponibles
Nommer 2 molécules de la 2e génération des fluoroquinolones
norfloxacine et ciprofloxacine
Nommer 2 molécules de la 3e génération des fluoroquinolones
orfloxacine et lévofloxacine
Nommer 1 molécule de la 4e génération des fluoroquinolones
moxifloxacine
Nommer une interaction importante des fluoroquinolones
Elles peuvent chélater avec des ions métalliques comme Ca2+, Zn, Mg, Fe, Al, Bi. Ainsi, leur absorption est diminuée.
Il vaut donc mieux séparer la prise de médicaments en contenant comme des antiacides, hématiniques, suppléments minéraux
Quel est le spectre de la 2e, 3e et 4e génération des fluoroquinolones?
2e: gram -, un peu de gram + et une activité cintre les atypiques comme chlamydia et mycoplasma
3e: mm chose que la 2, mais avec une activité plus importante contre la chlamydia et mycoplasma
4e; gram -, couvre + de grams + et couvre même les bactéries anaérobes
Nommer 2 quinolones qui dominent le marché des quinolones
ciprofloxacine (2e génération) et lévofloxacine (3e génération)
Quel est le mécanisme d’action des quinolones?
- inhibition de l’ADN gyrase qui permet de dérouler l’ADN pour la transcription
- inhibition de la topoisomérase IV qui défait les noeuds de l’ADN produite lors de la réplication de l’ADN circulaire
bref, empêche l’utilisation de l’ADN donc la réplication et la transcription sont inhibées
Nommer le mécanisme de résistance pour les fluoroquinolones
Mutation spontanée de l’ADN gyrase ou de la topoisomérase IV, ce qui empêche la fixation des fluoroquinolones
Quel est le mode d’action des beta-lactamines?
inhibition irréversible de la transpeptidase, enzyme essentielle dans la constitution du peptidoglycan puisqu’elle catalyse les liens peptidiques entre 2 chaines de peptidoglycan
Pourquoi des modifications chimiques étaient-elles désirées concernant la pénicilline G?
- augmenter la stabilité en milieu acide
- augmenter le spectre d’activité
- diminuer la sensibilité aux beta-lactames
Nommer quelques relation structure-activité essentielle des beta-lactames
- le cycle beta lactame tendu est essentiel
- la chaine latérale acylamino est essentielle
- la fonction carboxylique libre est essentielle
- la présence de soufre est la norme, mais pas obligatoire
- stéréochimie cis est essentielle
Quelle est la solution face à la sensibilité aux acides des beta lactamines?
Diminuer la densité électronique de l’oxygène sur la chaîne latérale en ajoutant un groupement électroattracteur ou inducteur
Nommer quelques molécules de beta lactames qui sont moins sensibles à l’acidité
pen v, amoxicilline, ampicilline et l’oxacilline
Quelle est la solution pour éviter que les beta lactames soient sensibles à l’action des beta lactamases?
Ajouter un groupement volumineux pour empêcher la pénicilline d’atteindre le site catalytique de la beta-lactamase
Nommer une molécule de beta lactame résistante à l’action des beta lactamases
la méthicilline (et c’est pourquoi on l’utilise contre gram + résistant comme le staph aerus)
Quel est le désavantage de la méthicilline?
Elle reste sensible à l’action de l’acidité en raison de l’absence de groupements inducteurs sur la chaine latérale
Qu’on en commun l’oxacilline, la cloxacilline et la flucoxacilline?
ils contiennent un groupement volumineux pour résister aux beta lactamases en plus d’avoir des groupes inducteurs pour mieux résister à l’acidité
Les pénicllines ont une forte activité contre quoi?
les gram + en raison de leur épaisse couche de peptidoglycan
Comment on peut augmenter activité gram - tout en augmentant activité gram + des pénicillines?
gram -: on peut augmenter leur activité en augmentant le caractère hydrophile de la chaîne latérale
gram +: on augmente leur activité en augmentant le caractère lipophile sur la chaîne latérlae
L’activité contre les gram - des pénicillines est à son maximum quand?
lorsque le groupement hydrophile est attaché au carbone en alpha du carbonyle de la chaîne latérale
Nommer classes actives contre les gram - qui sont des pénicillines
- fonction amino: ampicilline et amoxycilline (per os)
- fonction carboxylate: carbénicilline et carfécilline
Comment peut-on expliquer la biodisponibilité orale de l’ampicilline et de l’amoxicilline?
En milieu acide, il y a une ionisation de l’amine, ce qui produit un ammonium. L’ammonium est très inductif, ce qui empêche l’attaque de l’oxygène sur le cycle beta-lactame et ne cause donc pas son ouverture
V ou F? La pivampicilline est une pro-drogue?
vrai, on transforme la pivampicilline en ampicilline. 99% de la dose est biotransformée en ampicilline après absorption en 15 minutes
Nommer 2 molécules qui font partie des pénicillines de fermentation
- pénicilline G et V
Nommer 1 molécule qui fait partie des pénicillines semi-synthétiques, beta-lactamase résistante, orale
cloxacilline
Nommer 3 molécules qui font partie des pénicillines semi-synthétiques, large spectre, orale
- ampicilline
- amoxicilline
- pivampicilline
Nommer à quelle classe d’antibio font partie ces molécules
les beta-lactames (ils se distinguent par leur cycle beta-lactames)
Nommer quelques relations activité de la céphalosporine
- le cycle beta-lactame est essentiel
- fonction COOH libre en 2 est essentielle
- système bicyclique essentiel
- stéréochimie au niveau de la chaîne latérale et de l’accolement des cycles est importante (6R et 7R)
de quelle classe d’antibio fait partie la céphalosporine?
les beta-lactames
Quelles sont les modifications possibles pour les céphalosporines?
- chaine latérale R1 en 7
- chaine latérale R2 en 3
Nommer quelques effets de la modification de la chaîne en 7 des céphalosporines
- groupement lipophile aromatique et hétéroaromatique augmente activité
- présence d’amine sur le C aplha augmente la stabilité et augmente la biodiponibilité orale
- présence méthoxyimine sur le C alpha augmente stabilité envers beta lactamases
Nommer quelques effets de la modification de la chaîne en 3 des céphalosporines
- résiste à la biotransformation
- ne se lie pas bcq aux protéines plasmatiques
- activité contre les gram +
- doit être injecté
- Forale
- activité moindre contre les gram +, mais mm efficacité contre les gram = en comparaison avec les autres céphalo IV
Nommer 2 molécules de céphalosporine qui ont subit des modifications en 3
- cefadroxil
- céphalexine
Nommer les caractéristiques des 1ere générations des céphalo ainsi que le nom des 2 molécules qui en fait partie
- céphalexine
- céfadroxil
elles sont moins actives que les pénicillines, mais elles ont un spectre d’activité plus intéressant
présente une apparition des résistances plus rapide envers les grams -
la présence d’un bouclier stérique pr les protéger contre les beta-lactams diminue leur activité
Nommer 3 molécules qui font partie de la 2e génération des céphalosporine
- cefaclor
- cefprozil
-ceftin
Nommer la molécule qui fait partie de la 3e génération des céphalosporine
céfixime
quelle est la nouveauté avec les 3e génération des céphalosporine
apparition des oximinocéphalosporines
Quel est le spectre d’activité des 1ere générations des céphalosporine?
- cocci gram +
- rond gram -
Quel est le spectre d’activité des 2e générations des céphalosporine?
- cocci gram +
- rond gram -
- cocci gram -
Quel est le spectre d’activité des 3e générations des céphalosporine?
- cocci gram -
- rond gram -
Nommer 2 risques associés avec les beta-lactames
- incompatibilité avec certains médicaments comme la gentamicine
- peut mener à une réaction avec une protéine (hapténisation) qui peut mener à une réaction allergique
Quelle est l’utilité de l’acide clavulanique?
Elle ne possède pas de spectre antibactériens en tant que tel, mais est un puissant inhibiteur des beta-lactamases. On peut donc la combiner avec des pénicillines comme l’amoxicilline pour augmenter le spectre d’activité et de réduire la dose utilisée
Quel est le mode d’action de la vancomycine?
empêche le dissacharide de se détacher de son vecteur lipidique via l’inhibition des transglycosylases
Pourquoi utiliser la vancomycine si elle n’est pas absorbée oralement?
- pour traiter colite pseudo-membraneuse à c.difficile qui est une infection qui se tient uniquement au niveau de l’intestin, donc on a besoin d’une action locale
- traitement de l’entérocolite staphylococcique
POurquoi un nombre important d’antibiotiques ciblent les ribosomes bactériens?
parce que les bactéries ne possèdent pas les mêmes ribosomes que les mammifères (ils sont souvent de plus petite taille)
ce sont les ribosomes 30 et 50S pour les bactéries
Dire à quel endroit cet antibiotique inhibe la traduction: oxazolidinones
bloque la formation du complexe ribosomique 70S
Dire à quel endroit cet antibiotique inhibe la traduction:
tétracycline
bloquer l’incorporation des ARNt au complexe
Dire à quel endroit cet antibiotique inhibe la traduction:
chloramphénicol et lincosamides
bloquer la formation du lien peptidique (transpeptidation)
Dire à quel endroit cet antibiotique inhibe la traduction:
macrolide
bloque la translocation (passage du peptide du site A vers le site P)
QSJ? J’ai longtemps été la famille d’antibio la plus prescrite après les pénicillines
tétracycline
Tétracycline a quel spectre et quel est son impact
large spectre = dangereux flore intestinale
comment la tétracycline perturbe la synthèse protéique?
en se liant à la sous-unité 30S
V OU F? la tétracycline peut aussi contrecarrer la production de protéines chez l’homme, mais comme elle s’accumule plus chez les bactéries ce sont elles qui sont les + vulnérable
vrai
à quelle classe d’antibio cette molécule appartient?
céphalosporine
à quelle classe d’antibio cette molécule appartient?
aux tétracyclines
V ou F? les tétracyclines peuvent aussi chélater des ions?
OUIII
Nommer 3 molécules qui font partie des tétracyclines
- minocycline
- doxycycline
- tétracycline
Nommer quelques infections que les tétracyclines peuvent traiter
- maladie de lyme
- chlamydia
- cholera
- mycoplasma
- rocky mountain spotted fever
quel est le mode d’action de la chloramphénicol
se lie à la sous unité 50S et bloque la formation du lien peptidique en bloquant l’action de la peptidyl transférase
quel est le mode d’action des macrolides?
se lie à la sous unité 50S et bloque la translocation
quel est le nom de cette molécule?
chloramphénicol
quel est le nom de cette molécule?
macrolides
L’érythromycine n’est pas __________ dans l’eau sous forme neutre
soluble
L’érythromycine est __________ en milieu acide
instable
Nommer quelques molécules faisant partie des macrolides
- érythromycine
- clarithromycine
- azitromycine
Pourquoi a-t-on fait des comprimés pelliculés, capsules, granules entérosolubles avec certaines molécules des macrolides?
pour qu’elles soient plus stables en milieu acide et donc mieux absorbée
QSJ? un des antibios le + sécuritaire en usage commun et permet de traiter les infections du système respiratoire causés par le strep. pyogenes ou pneumoniae
macrolides
les macrolides inhibent quel CYP?
3A4
expliquer le mécanisme de résistance des macrolides
méthylation de la guanine de l’ARN ribosomale 23S et de la sous-unités 50S ou encore substitution dans ARN ribosomale par une adénine dans ARNr 23S
Nommer quelques infections que les macrolides peuvent traiter
-legionnella
-syphilis
- chlamydia
- mycoplasma
quel est la molécule la plus connue des lincosamides?
clindamycine
quel est le mécanisme d’action des lincosamides?
bloque la formation du lien peptidique en se liant à la sous unité 50S
la clindamycine a de l,activité contre quel gram?
gram + coque
quel est le nom de cette molécule?
clindamycine
quel est la résistance à la clindamycine?
comme les macrolides (changement dans ARN ribosomale, ce qui fait en sorte qu’elle ne peut pu se lier)
quel est le nom de cette molécule?
oxazolidinone
Quelle est la couverture de l’oxazolidinone
couvre les pénicillines, méthicilline, vancomycine réssitante, mais inactif contre les gram -
Quel est le mécanisme d’action de l’oxazolidinone?
si lie à la sous-unité 50S et empêche la formation du complexe ribosomal 70S
quel est le mécanisme de résistance de l’oxazolidinone
mutation de ARN 23S et sous-unité 50S
