Chimie des antibactériens Flashcards
Quelle est la différence entre agent antimicrobiens et antibactérien?
antimicrobien: ne provient pas d’un dérivé d’un produit naturel
antibactérien: métabolites microbiens ou des analogues synthétiques dérivés des microbes qui inhibent la croissance et la survie de microorganismes sans toxicité pour l’hôte
Quel classe d’antibio occupe environ 50% du marché des antibios?
beta lactamines
V ou F? la découverte de la résistance vient toujours beaucoup plus loin après la commercialisation de la molécule
faux, parfois même avant la commercialisation (voir slide 5)
Quel est le principe de la chimiothérapie antibactérienne?
Exploiter la différence entre les cellules animales et bactérienne afin de viser une cible qui est spécifique aux bactéries et non aux cellules animales
Nommer 3 grandes différences entre la cellule animale et la cellule bactérienne
- bactéries possèdent une paroi cellulaire qui est essentielle à leur survie
- n’ont pas de noyau ou d’organites comme des mitochondries
- utilisation de voie biochimique différente: doivent parfois synthétiser eux mêmes certaines composantes comme des vitamines alors que les humains vont en chercher dans leur alimentation. Par conséquent, ils possèdent des enzymes que nous ne possédons pas afin de faire cette synthèse
Nommer les 3 grandes cibles des antibactériens
- inhibition de la synthèse/fonction de l’ADN (métabolisme et réplication)
- inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire
- perturbation de la synthèse protéique (traduction et transcription)
Qu’est-ce que le spectre d’activité?
C’est une liste d’espèces bactériennes pour lesquelles l’antibiotique est efficace. Le spectre est propre à chaque antibiotique et peut être appelé à changer selon l’apparition de résistance bactérienne
Définir chacun de ces 3 termes:
- spectre étroit
- spectre large
- spectre étendu
- spectre étroit: agit seulement sur une espèce ou sur un groupe limité
- spectre large: agit sur une grande variété d’espèces (attention à la flore)
- spectre étendu: agit sur des grams + et -
Quelle est la différence entre résistance innée et résistance acquise?
- résistance innée: la bactérie possède déjà le mécanisme de résistance avant même que l’antibiotique soit créé
- résistance acquise: la bactérie était sensible auparavant à l’antibiotique et au fils de son exposition à celle-ci, elle est devenue résistante. Processus fréquemment rencontré en clinique
Laquelle des résistances entre la innée et l’acquise est la plus souvent retrouvée en clinique?
acquise
Nommer 4 mécanismes de résistance des bactéries
- diminution de la concentration d’antibio dans la cellule par diminution de la perméabilité membranaire ou par des pompes à efflux
- voies métaboliques alternatives
- altération de la cible (site de liaison)
- production enzymes qui détruisent l’antibio
Nommer 2 moyens de transfert de gènes de résistance
- sélection: les antibiotiques vont sélectionner les bactéries résistantes
- résistance de transfert: dans ce cas, ce sont les gènes de résistances qui se transfèrent d’un organisme à un autre. Ça peut se faire par transduction (par le biais de bactériophage) ou par le biais d’une conjugaison par le biais de transfert d’un plasmide
QSJ? je suis une méthode de résistance de transfert qui est généralement peu efficace, mais qui présente tout de même une importance clinique en ce qui concerne le transfert de gènes de résistance entre les staph et les strep
transduction par le biais des bactériophages
Nommer les 2 sous classes des inhibiteurs de la synthèse et fonction de l’ADN
- inhibiteur du métabolisme cellulaire
- inhibiteur de la transcription et de la réplication de l’ADN
Nommer les 2 classes de médicaments faisant partie des inhibiteurs du métabolisme cellulaire
- sulfamides
- analogues du folate
Nommer la classe de médicament faisant partie des inhibiteurs de la transcription et de la réplication de l’ADN
- quinolones et fluroquinolones
Quel est le premier antibactérien synthétique?
sulfanilamide
Nommer les principales caractéristiques structure-activité des sulfamides
À quelle classe d’antibio appartient ces molécules?
aux sulfamides avec le groupement sulfonamide qui est toujours présent, le groupement amino à gauche et un autre azote tout de suite après le slufonamide
QSJ? sulfamide avec triméthoprime. Je suis utilisées pour les infections urinaires
Bactrim
Quel est le mode d’action des sulfamides?
ils inhibent la biosynthèse de l’acide folique bactérien, qui est essentiel dans la biosynthèse des acides aminés, de purines et de thymines.
Ils font une inhibition compétitive de la dihydroptéroate synthase en mimant la PABA = prennent la place du PABA, donc la production de certains acides aminés et bases azotés
Pourquoi les sulfamides sont spécifiques aux bactéries?
Parce qu’ils visent la dihydroptéroate synthase qui est une enzyme servant à la synthèse de l’acide folique bactérien. l’Humain ne possède pas cette enzyme puisque nous avons notre source d’acide folique par l’alimentation. Par conséquent, il attaque seulement les bactéries
Est-ce que les sulfamides sont bien absorbées au niveau de l’intestin?
oui entre 70 et 100%
Nommer 2 méthodes de résistance développée par les bactéries pour contrer action des sulfamides
- enzyme dihydroptéorate synthase a simplement moins affinité pour la sulfamide, donc le vrai PABA continue à se fixer
- surproduction de PABA et comme c’est une inhibition compétitive le PABA réussit à plus se lier que le sulfamide
quel est le mode d’action des analogues de folate? Nommer une particularité de l’enzyme qu’il vise
ils inhibent l’enzyme dihydrofolate reductase. Elle se retrouve autant chez les animaux que chez les bactéries = classe qui perd un peu de sélectivité envers les bactéries
Nommer quelques molécules qui font partie des analogues du folate
- triméthoprime
- méthotréxate
- pyriméthamine
Est-ce que le triméthoprime est sélectif envers l’enzyme bactérien?
Oui quand mm puisqu’il possède une affinité environ 40 000x plus grande pr celle de la bactérie
Quelle est la résistance observée avec triméthoprime?
C’est une résistance due à une dihydrofolate reductase modifiée par un transfert de plasmide. 30% des cas de résistances au bactrim par E.coli
Pourquoi le méthotréxate est une molécule plus dangereuse pour nous? Dans quel cas est-elle utilisée?
Elle n’est pas sélective envers les enzymes bactériennes ou animales. Elle est utilisée comme antinéoplasique et anti-rhumastisme
Qu’est-ce qui a permis un débouché important dans le monde des fluroquinolones?
L’introduction d’un fluor en 6 et d’une pipérazine en 7
Qu’est-ce que l’introduction d’un fluor en 6 et d’une pipérazine en 7 a permis sur l’activité des fluoroquinolones?
Diminution de la résistance et augmentation du spectre d’activité
À quelle classe d’antibio appartiennent ces molécules?
aux analogues du folate
Nommer quelques relations structure-activité des fluoroquinolones
- si on met un fluor en 6 = augmente lipophilicité, pénétration cellulaire et l’activité
- hétérocycle en 7 permet d’augmenter l’activité
- un fluor en 8 = augmente activité, mais induit aussi une photosensibilité
- cyclopropyl en 1 augmente activité
- la double liaison en 2 et la double liaison de la cétone sont essentielles
À quelle classe d’antibio appartiennent ces molécules?
aux quinolones
Les générations plus récentes de fluoroquinolones sont plus _____________
biodisponibles
Nommer 2 molécules de la 2e génération des fluoroquinolones
norfloxacine et ciprofloxacine
Nommer 2 molécules de la 3e génération des fluoroquinolones
orfloxacine et lévofloxacine
Nommer 1 molécule de la 4e génération des fluoroquinolones
moxifloxacine
Nommer une interaction importante des fluoroquinolones
Elles peuvent chélater avec des ions métalliques comme Ca2+, Zn, Mg, Fe, Al, Bi. Ainsi, leur absorption est diminuée.
Il vaut donc mieux séparer la prise de médicaments en contenant comme des antiacides, hématiniques, suppléments minéraux
Quel est le spectre de la 2e, 3e et 4e génération des fluoroquinolones?
2e: gram -, un peu de gram + et une activité cintre les atypiques comme chlamydia et mycoplasma
3e: mm chose que la 2, mais avec une activité plus importante contre la chlamydia et mycoplasma
4e; gram -, couvre + de grams + et couvre même les bactéries anaérobes
Nommer 2 quinolones qui dominent le marché des quinolones
ciprofloxacine (2e génération) et lévofloxacine (3e génération)
Quel est le mécanisme d’action des quinolones?
- inhibition de l’ADN gyrase qui permet de dérouler l’ADN pour la transcription
- inhibition de la topoisomérase IV qui défait les noeuds de l’ADN produite lors de la réplication de l’ADN circulaire
bref, empêche l’utilisation de l’ADN donc la réplication et la transcription sont inhibées
Nommer le mécanisme de résistance pour les fluoroquinolones
Mutation spontanée de l’ADN gyrase ou de la topoisomérase IV, ce qui empêche la fixation des fluoroquinolones
Quel est le mode d’action des beta-lactamines?
inhibition irréversible de la transpeptidase, enzyme essentielle dans la constitution du peptidoglycan puisqu’elle catalyse les liens peptidiques entre 2 chaines de peptidoglycan
Pourquoi des modifications chimiques étaient-elles désirées concernant la pénicilline G?
- augmenter la stabilité en milieu acide
- augmenter le spectre d’activité
- diminuer la sensibilité aux beta-lactames