Chapitre 5 Flashcards
1
Q
4 catégories de maladies liées aux anomalies génétiques
A
- Monogéniques (monofactorielle)
- Cytogénétiques (anomalies chromosomiques)
- Mutigéniques (polygéniques, complexes, multifactorielle)
- Monogénique avec transmission non classique (répétitions de triplets, mitochondriales, empreinte génétique, mosaïcisme gonadique)
2
Q
Héréditaire vs congénitale
A
- Héréditaire : hérité des parents, transmission germinale, maladie familiale, congénitales ou non (m. de Huntington)
vs - Congénitale : présente à la naissance, d’ origine génétique ou non (syphilis congénitale)
certaines maladies congénitales ne sont pas génétiques (syphylis congénitale)
3
Q
6 types d’anomalies génétiques
A
- Mutations ponctuelles dans des séquences codantes
- Mutations dans des séquences non-codantes
- Délétions et insertions
- Anomalies structurelles dans les gènes codants les protéines autres que les mutations (amplifications, délétions, translocations)
- Anomalies des ARNs non-codants
- Mutations dynamiques impliquant des répétitions de triplets
4
Q
Définition d’une mutation
A
- Changement permanent dans l’ADN
- Germinale : maladies héréditaires
- Somatique : cancers, malformations congénitales
5
Q
Définition de mutation ponctuelle
A
Changement d’une seule base nucléotidique
remplacée par une autre base
6
Q
3 conséquences des mutations ponctuelles dans des séquences codantes
A
- Mutation faux-sens ou substitution non synonyme (non-conservative missense)
- Mutation même-sens ou substitution synonyme (conservative missense )
- Mutation non-sens (nonsense) : codon stop
7
Q
Mutation faux-sens (missense)
A
- Mutation ponctuelle
- Nucléotide d’un codon est changé, induisant le changement de l’acide aminé associé
- Protéine traduite non fonctionnelle, si les propriétés du nouvel acide aminé sont différentes
- Exemple : drépanocytose (anémie falciforme, β-globuline)
8
Q
Mutation non-sens (nonsense)
A
- Mutation ponctuelle
- Nucléotide d’un codon est changé, induisant le remplacement d’un codon codant un acide aminé par un codon-stop.
- Protéine tronquée (incomplète) généralement non-fonctionnelle
- Exemple : β-thalassémie (β-globuline)
9
Q
2 conséquences des mutations dans des séquences non-codantes
A
- Altération de l’épissage alternatif (défaut de formation d’ARNm matures)
- Altération de la régulation ou du niveau de transcription (promoteurs et amplificateurs; ex : thalassémies)
10
Q
2 conséquences des délétions et insertions dans les séquences codantes
A
- Multiple de 3 nucléotides : gains ou perte d’un acide aminé (ex: fibrose kystique)
- Pas un multiple de 3 : décalage/déplacement du cadre de lecture (frameshift mutation) –> incorporation d’acides aminés erronés suivie d’une troncation (arrêt prématuré par codon stop)
- Délétion une base de l’allèle ABO –> phénotype O;
- Insertion 4 bases dans hexosaminidase –> Tay-Sachs
11
Q
2 altérations des gènes codants des protéïnes autres que les mutations
A
Variations structurelles
1. Variations du nombre de copies (amplifications ou délétions)
2. Translocations
12
Q
2 exemples d’altération de gènes codants des protéïnes autres que les mutations (insertions/délétions et translocations)
A
- Germinales : portions contiguës de chromosome (ex. Sd microdélétion du 22q)
- Somatiques : cancers (ex. chromosome philadephie - t(9;22) entre BCR et ABL dans LMC)
13
Q
Définition des mutations dynamiques impliquant des répétitions de triplets
A
- Amplification d’une séquence de 3 nucléotides
- Dynamique : degré d’amplification ↗ durant la gamétogénèse
- Exemple : Sd de l’X fragile (gène FMR1), Huntington
14
Q
Vrai ou Faux
Les maladies à transmission Mendelienne sont le résultat de mutations monogéniques
A
Vrai
(mutations dans un gène à effet majeur)
15
Q
3 Types de transmission Mendelienne
A
- Autosomique récessive
- Autosomique dominante
- Autosomique co-dominante (ex. HLA, ABO)
- Liée à l’X
16
Q
3 Types de transmission des anomalies monogéniques
A
- Autosomique récessive
- Autosomique dominante
- Liée à l’X
17
Q
2 Origines des mutations monogéniques
A
- Héréditaires (familiales) : 80%
- De novo : 20%
18
Q
Définition de la pénétrance
A
% des individus porteurs d’un allèle (ex. mutation) qui expriment le trait associé à cet allèle (ex. maladie)
pénétrance de 50% : 50% des porteurs d’un allèle spécifique expriment le trait associé à cet allèle
19
Q
Définition de l’expressivité
A
- Variation des effets causés par un allèle (ex. mutation)
- ex. NF1 : macules/tumeurs cutanées/déformations squelettiques
20
Q
Vrai ou faux
L’effet des mutations monogéniques dépend des gènes compensatoires et des facteurs environnementaux
A
Vrai
(ce qui explique la pénétrance et l’expressivité)
21
Q
Pléotropisme
vs
Hétérogénéité génétique
A
- Pléotropisme : quand un seul gène (ou mutation) a des effets multiples
- Hétérogénéité : quand plusieurs mutations différentes causent le même phénotype (effet/maladie)
Exemple :
Hémoglobine mutée de l’anémie falciforme–> hémolyse, anémie, occulsion vasculaire, infarctus splénique, ostéonécrose
vs
Surdité à l’enfance <– différentes mutations autosomiques récessives
22
Q
2 caractéristiques des maladies autosomiques vs liées à l’X
A
- Les hommes et les femmes peuvent être atteints
- Les hommes et les femmes peuvent transmettre la maladie
23
Q
6 caractéristiques des maladies autosomiques dominantes
A
- Se manifestent à chez les hétérozygotes
- Maladie présente chez au moins un parent
(si les deux parents sont non atteints : mutation geminale de novo <–sperme de pères âgés) - Phénotype modifié par la pénétrance et l’expressivité
- Manifestations cliniques souvent tardives (/ aux maladies autosomiques récessives)
- La plupart sont des pertes de fonction (↘ produit d’un gène ou ↘activité d’une protéine; souvent protéines structurelles)
24
Q
Probabilité qu’un enfant dont un des parents est atteint par une maladie autosomique dominante d’avoir la maladie
A
50 %
(1 chance sur 2)
25
2 élements dont dépend le mécanisme moléculaire des maladies autosomiques dominantes ?
1. Nature de la mutation
2. Type de protéine affectée
26
2 mécanismes moléculaires impliqués dans les maladies autosomiques dominantes
1. Perte de fonction
2. Gain de fonction (plus rare)
27
2 types de protéines affectées dans maladies autosomiques dominantes avec pertes de fonction
1. Protéine impliquées dans la r**égulation de voies métaboliques** complexes sujette à une rétro-inhibition (rétroaction négative ou feedback negatif) par ex. **récepteurs**
2. **Protéines structurelles** importantes comme le **collagène** et les éléments du **cytosquelette** des membranes des GR (ex. spectrine)
28
2 conséquences des mutations avec gain de fonction
1. ↗ de la fonction d'une protéine
(ex. ↗ activité enzymatique)
2. Production d'une protéine avec une nouvelle fonction différente de l'activité normale (ex. Huntingtin, toxique pour les neurones)
29
Vrai ou faux
La transmission des maladies liées à un gain de fonction est presque exclusivement autosomique dominante
VRAI
## Footnote
Exemple : maladie de Huntington, huntingtin toxique pour les neurones --> déficit neurologique chez les hétérozygotes
30
Vrai ou faux
Les mutations dans les composantes des voies métaboliques complexes avec mécanismes de rétroactions négatives (*feedback inhibition*) sont souvent autosomiques dominantes
Vrai
(exemple : mutations du récepteur de LDL et hypercholestérolémie familiale)
31
Vrai ou faux
La majorité des mutations conduisent à la ↘ du produit du gène ou à la production d'une protéine dysfonctionnelle ou inactive
Vrai
(perte de fonction; plus rarement gain de fonction)
## Footnote
Résulte en maladie récessive ou dominante selon si l'autre copie du gène peut compenser le déficit
32
Effet dominant négatif
* Quand la mutation dans un allèle altère la fonction de l'allèle normal
* Exemple : Mutations dans des protéines struturelles qui forment des multimères (ex collagène) peut interférer avec la fonction normale de la protéine (empêche l'assemblage ou le repliement de la protéine)
33
Exemples de maladies **autosomiques dominantes**
34
Pourquoi les mutations dans les enzymes ne sont généralement pas autosomiques dominantes
Parce que même une baisse d'activité de 50% peut être compensée
35
Vrai ou faux
Les mutations autosomiques dominantes de type "gain de fonction" sont rares
Vrai
(produit muté toxique ou qui augmente l'activité normale)
36
La plus grande catégorie de maladies à transmission mendelienne
Maladies autosomiques récessives
37
Condition pour que se manisfeste une maladie autosomique récessive
Quand les deux allèles sont mutés
(pas nécessairement la même mutation)
38
9 Caractéristiques des maladies autosomiques récessives
1. Les deux allèles sont mutés (homozygotes)
2. Parents habituellement non affectés
3. Risque de 25 % à chaque naissance de parents hétérozygotes pour la mutation
4. Si la mutation est peu fréquente dans la population : forte probabilité qu'il y ait consanguinité entre les parents
5. L’expression du déficit est plus uniforme que dans les mutations autosomiques dominantes
6. La pénétrance complète est fréquente
7. Manifestation clinique plus souvent précoce
8. Mutations *de novo* plus rares (détectées cliniquement après plusieurs générations et progéniture deux hétérozygotes)
9. Touchent + souvent des enzymes (ex. presque toutes les erreurs innées du métabolisme)
39
Probabilité qu'un enfant dont les deux parents sont hétérozygotes pour une mutation autosomique récessive d'avoir la maladie
25 %
(1 chance sur 4)
40
Exemples de maladies **autosomiques récessives**
41
Vrai ou faux
Toutes les maladies liées au sexe sont des maladies liées à l'X
VRAI
(presque toutes sont récessives)
## Footnote
les hommes avec mutations spécifiques sur le chromosome Y sont infertiles (gènes de la spermatogénèse)
42
3 Caractéristiques des maladies liées à l'X récessives
1. Expression complète chez les hommes
2. Un homme atteint ne transmet pas la maladie à ses enfants garçons mais toutes ses filles sont porteuses
3. Les femmes hétérozygotes ne présente habituellement pas la maladie, mais phénotype variable moins sévère/inactivation aléatoire de l'X
ex. expression partielle dans le déficit en G6PD et réaction hémolytique induite par les médicaments
43
Caractéristiques des maladies liées à l'X dominantes
1. Plus rares
2. Transmis par une femme hétérozygote affectée à 50 % de ses garçons et 50% de ses filles
3. Transmises par un homme atteint à 100% de ses filles et aucun de ses garçons
## Footnote
Exemple : rachitisme résistant à la vitamine D, Sd d'Alport
44
Exemples de maladie liée à l'X
45
4 mécanismes impliqués dans les maladies monogéniques (Mendeliennes)
1. Déficit enzymatique et ses conséquences
2. Déficit des récepteurs membranaires et des systèmes de transport
3. Altérations de la structure, la fonction ou la quantité de protéines non enzymatiques
4. Réaction médicamenteuses inhabituelles
46
Résultat d'un déficit enzymatique suite à une mutation
Blocage métabolique
47
3 Conséquences biochimiques d'un blocage métabolique par un déficit enzymatique
1. Accumulation d'un substrat toxique (ex.phenylalanine/phenylcétonurie)
2. Diminution de la quantité du produit final (ex. mélanine/albinisme)
3. Diminution du métabolisme d'un substrat qui cause des lésions tissulaires (ex. élastase neutrophilique/déficit en α1-antitrypsine)
48
2 Conséquences d'un déficit de récepteurs et systèmes de transport
1. Accumulation intracellulaire d'un précurseur important (ex. LDL dans hypercholestérolemie familiale)
2. Déficit d'exportation d'un métabolite (ex. ions Cl et bicarbonate dans la fibrose kystique)
49
2 Exemples d'anomalies de struture/fonction ou quantité d'une protéine non enzymatique
1. Hémoglobinopathies (anémie falciformes et thalassémies)
2. Collagène anormal (ostéogénèse imparfaite)
50
Exemple de réaction médicamenteuses déterminées génétiquement
* Mutations cliniquement "silencieuses"
* Déclenchées par exposition à des composés/substrats spécifiques qui ne peuvent pas être catabolisés ou qui mènent à des intermédiaires toxiques
* ex. déficit en G6PD et antipaludéen (primaquine)
## Footnote
pharmacogénétique
51
Définition du Sd de Marfan
* 70-85% cas familiaux : transmission autosomique dominante (*FBN1*, fribrilline)
* Anomalie du tissu conjonctif (élastine)
* Se Manifeste par des anomalies touchant :
1. Squelette
2. Yeux
3. Système cardiovasculaire
4. Peau
52
Pathogénèse du sd de Marfan
* Mutation du gène *FBN1* (*fibrillin-1*)/ chr 15
* Déficit en fibrilline-1 : glycoprotéine extracellulaire/ Matrice ExtraCellulaire
* > 1000 mutations décrites --> variabilités cliniques
53
2 mécanismes qui causent les manifestations cliniques du Sd de Marfan
* Altération des microfibrilles --> Perte du support structurel pour le dépôt d'**élastine** --> fragilisation du tissu conjonctif/↘ élasticité
* ↘ séquestration du TGF-beta --> activation excessive de la voie de signalisation du **TGF-beta** --> excroissances osseuses, changements myxoïdes de la valve mitrale
54
Sd de Marfan type 2
* Mutation "gain de fonction" du récepteur TGF-beta type II
* Sd clinique apparenté au Sd de Marfan
55
Résultat d'une mutation du gène *FBN-2* (*fibrillin-2*)/chr 5
Arachnodactylie congénitale avec contractures
(rare, transmission AD)
56
7 Manifestations cliniques squelettiques du Sd de Marfan
1. Grande taille longiligne
2. Longues extrêmités
3. Arachnodactylie
4. Hyperlaxité ligmamentaire
5. Dolichocéphalie (crâne allongé)
6. Déformations vertébrale (cyphose/scoliose)
7. Déformations thoracique (pectus excavatum/carinatum)
57
3 Manifestations cliniques Oculaires du Sd de Marfan
1. Subluxation/ectopie bilatérale du cristallin (zonules ciliaires affaiblis)
2. Allongement du globe oculaire --> myopie, décollement de la rétine
58
4 Manifestations cliniques cardiovaculaires du Sd de Marfan
1. Prolapsus de la valve mitrale
2. Anévrisme de l'aorte ascendante (média-nécrose kystique)
3. Insuffisance aortique
4. Dissection aortique
59
Diagnostic clinique du Sd de Marfan
Critères de Ghent révisés (variabilité clinique)
1. Histoire familiale
2. Mutation de la fibrilline
3. Atteinte majeure de 2/4 systèmes + atteinte mineure d'un autre système
60
Définition du Sd de Ehlers-Danlos
* Groupe hétérogène : cliniquement et génétiquement
* Anomalies du Collagène
* Maniseftations cliniques :
1. Cutanées (hyperextensibilité, fragilité, ecchymoses)
2. Articulaires (hyperlaxité, luxations)
3. Complications viscérales (ruptures)
61
3 types d'anomalies génétiques qui causent le Sd de Ehlers-Danlos
1. Mutations des gènes codant le collagène (AD)
2. Mutations des enzymes qui modifient le collagène (AR)
3. Mutations d'autres protéines de la MEC
62
4 troubles résultant de mutations affectant la synthèse du collagène
1. Sd de Ehlers-Danlos (certaines variantes)
2. Ostéogénèses imparfaite
3. Sd D'Alport
4. Épidermolyse bulleuse
63
6 types de sd de Ehlers-Danlos et leur mutations génétiques
1. Classique : *COL5A1*, *COL5A2*
2. Hypermobile : inconnu
3. Vasculaire : *COL3A1*
4. Cyphoscoliotique : *PLOD1* (Lysyl hydroxylase)
5. Arthrochalasique : *COL1A1*, *COL1A2*
6. Dermatosparaxis : *ADAMTS2* (Procollagène N-peptidase)
64
Catégories de mécanismes impliqués dans les troubles mendeliens à un seul gène (4)
1. Défaut enzymatique et ses conséquence
2. Défaut des récepteurs membranaires et système de transport
3. Altérations de la structure, fonction ou quantité des protéines non-enzymatiques
4. Mutations entrainant une réaction peu commune aux médicaments
65
4 Symptômes du sd de Ehlers-Danlos, type classique
1. Hyperexensibilité cutanée et articulaire
2. Cicatrices atrophiques
3. Ecchymoses spontanées
4. Hernie diaphragmatique
## Footnote
mutation COL5A1,A2
66
Mutation du gène *TNXB*
* Code pour Tenascin-X
* Protéine multimérique qui intéragit avec les collagènes fibrillaire, type I, II et III
* Manifestation cliniques similaires au sd de Ehlers-Danlos, type classique
67
3 Symptômes du sd de Ehlers-Danlos, type hypermobile
1. Hypermobilité articulaire
2. Douleurs
3. Luxations
## Footnote
mutation inconnue
68
4 Symptômes du sd de Ehlers-Danlos, type vasculaire
1. Peau mince
2. Rupture gros vx, colon et utérus gravide
3. Ecchymose
4. Hyperextension des petites articulations
## Footnote
mutation COL3A1
69
4 Symptômes du sd de Ehlers-Danlos, type cyphoscoliotique
1. Hypotonie musculaire congénitale
2. CyphoScoliose congénitale
3. Laxicité articulaire
4. Fragilité occulaire :rupture cornée et décollement de la rétine
## Footnote
Mutation PLOD1, code pour lysyl hydroxylase
Forme la plus fréquente
70
4 Symptômes du sd de Ehlers-Danlos, type arthrochalasique
1. Hypermobilité articulaire sévère
2. Changements cutanés modérés
3. Scoliose
4. Ecchymose
## Footnote
Mutations COL1A1, A2
71
3 Symptomes du sd de Ehlers-Danlos, type dermato-sparaxique
1. Fragilité cutanée sévère
2. Cutis laxa (peau flasque avec plis)
3. Ecchymoses
## Footnote
*Procollagen N-peptidase*
72
Hypercholestérolémie familiale
Pathogénèse
* Maladie autosomique dominante
* Altération du catabolisme des particules LDL (clairance hépatique)
* manifesttaion :
1. ↗ LDL sanguins : hétérozygotes 2-3x ; homozygotes 5-6x
2. Athérosclérose
3. Infarctus du myocarde précoces
4. Xanthomes tendineux/cutanés
73
Origine du cholestérol
1. Apports alimentaires
2. Synthèse endogène (foie)
74
Métabolisme et transport du cholestérol d'origine alimentaire
1. Muqueuse intestinale : Triglycérides et cholestérols incorporés dans **chylomicrons**
2. Transport dans les lymphatiques puis circulation
3. Muscle et tissu adipeux : hydrolysés par lipoproteine lipase endothéliale
4. Restant riches en cholestérols transportés au foie : pool métabolique, cholestérol libre ou excrétion biliaire
75
Métabolisme et transport du choléstérol endogène
1. Foie : sécrétion des **VLDL**, riches en triglycérides, ApoB, ApoC et ApoE
2. Muscle et tissu adipeux : lipolyse --> **IDL** riches en cholestérol, pas de ApoC
3. 50% des IDL récupérés rapidement par le foie via récepteurs LDL --> recyclés en VLDL
4. Reste des IDL métabolisés --> **LDL** riches en choléstérol avec ApoB
76
2 Ligands du récepteur LDL
1. ApoB
2. ApoE
77
5 types de cellules possédant des récepteurs LDL à haute affinité
1. Hépatocytes (internalisent 70% des LDL plasmatiques)
2. Fibroblastes
3. Lymphocytes
4. Cellules musculaires lisses
5. Cellules du cortico-surrénaliennes (adrénocorticale)
78
4 processus affectés par la libération du cholestérol intracellulaire
1. Suppression de la synthèse du cholestérol par inhibition de l'**HMG-CoA reductase**
2. Activation de l'esterification du cholestérol --> stockage
3. Suppression de la synthèse des récepteurs LDL
4. Surexpression de PCSK9 pour ↗ dégradation des récepteurs LDL internalisés
79
L'enzyme limitante dans la synthèse du choléstérol endogène
HMG CoA reductase
80
Gènes impliqués dans l’hypercholestérolémie familiale (3)
1. *LDLR* : récepteur du LDL (80-85%)
2. *ApoB* : apolipoprotéine B-100, ligand du récepteur LDL sur le LDL (5-10%)
3. *PCSK9* : proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9, ↘ expression du récepteur du LDL (1-2%)
## Footnote
Anticorps antiPCSK9
81
Effets de l'accumulation du cholestérol intracellulaire (4)
1. Suppression de la synthèse de cholestérol intracellulaire
2. Activation de l’enzyme acyl-coenzyme A qui favorise le stockage du cholestérol excessif
3. Suppression de la synthèse de récepteurs LDL
4. Augmente l’expression de PCSK9 (qui dégrade les récepteurs membranaires à LDL)
82
Définition d'euploïdie
Présence d'un nombre de chromosomes qui équivaut à un multiple de 23 (23, 46, 69...)
83
Définition d'aneuploïdie
Présence d'un bagage chromosomique qui n'égale pas à un multiple de 23 (perte ou ajout d'un ou de chromosome(s)
84
Définition de mosaicisme
Erreurs mitotiques au début du développement qui mènent à deux ou plusieurs populations de cellules avec des bagages chromosomiques différents
85
Définition de délétion
Perte de la portion d'un chromosome (soit interstitielle ou terminale)
86
Définition de chromosome en anneau (ring chromosome)
Forme particulière de délétion où un bris survient aux deux extrémités d'un chromosome, avec une fusion des bouts endommagés
87
Définition d'inversion
Réarrangement qui implique deux bris dans un seul chromosome avec la réincorporation du segment inversé (paracentrique ou péricentrique)
88
Définition d'isochrome
Résultat de la perte d'un bras du chromosome et de la réplication d'un bras restant créant un chromosome fait de deux longs bras ou deux courts bras.
89
Définition de translocation
Segment d'un chromosome transféré à un autre
90
Caractéristiques des chromosomes sexuels qui rendent leur débalancement (+1/-1) plus tolérable (2)
1. La lyonisation ou inactivation de tous les chromosomes sexuels sauf un X
2. La petite quantité de matériel génétique compris dans le chromosome Y
91
Postulats de l’hypothèse de Lyon (4)
1. Seulement un chromosome X est actif
2. L’autre chromosome X (du père ou de la mère) subit une hyperkypnose et devient inactif
3. L’inactivation d’un chromosome X survient au hasard dans les blastocytes au jour 5,5 du développement embryonnaire
4. L’inactivation du chromosome X persiste dans les cellules filles de chaque cellules précurseures
92
Anomalies structurelles du syndrome de Turner (3)
1. Isochrome du long bras (46,X,i(X)(q10))
2. Délétions de portion du long et court bras menant à un chromosome en anneau (46,X,r(X))
3. Délétion de portion des bras long et court (46, X, del(Xp) ou 46,X,del(Xq))
93
Groupes de troubles génétiques associés à un seul gène sans transmission mendélienne (4)
1. Trouble causés par des mutations avec répétitions de trinucléotides
2. Troubles causés par des mutations des gènes mitochondriaux.
3. Troubles associés à l’imprégnation génomique
4. Troubles associés aux mosaïcismes gonadiques
94
Mécanismes par lesquels les répétitions de trinucléotides causent des maladies (3)
1. Perte de fonction (répétition de l’aDN non codant)
2. Gain de fonction toxique (répétition de l’ADN codant
3. Gain de fonction toxique médié par l’ARN (répétition de l’ADN non codant)
95
Gène responsable des symptômes intellectuels et autres du Syndrome du X Fragile
Gène de retard mental familial 1 (FMR1)
96
Protéine synthétisée par le gène FMR1
Protéine de retard mental du X fragile (FMRP)
97
Fonctions cérébrales de la protéine FMRP (2)
1. Lie de manière sélective l’ARNm avec des polysomes et régule leur transport intracellulaire vers les dendrites
2. Régulateur de transcription
98
Organes atteints par les mutations de l’ADN mithochondrial (5)
1. Système nerveux central
2. Muscle squelettique
3. Muscle cardiaque
4. Foie
5. Rein
99
Définition d'imprégnation génomique
Inactivation sélective d'allèle maternel ou paternel d'un gène donné durant la gamètogénèse.
100
Anomalie génétique responsable des syndromes de Prader-Willi et d'Angelman
del(15)(q11.2q13)
101
Allèle muté dans le syndrome de Prader-Willi
l'allèle paternel avec imprégnation de l'allèle maternel
102
Allèle muté dans le syndrome d'Angelman
l'allèle maternel avec imprégnation de l'allèle paternel
103
Mécanismes impliqués dans les syndromes de Prader-Willi et d'Angelman (3)
1. Délétion de l'allèle provenant d'un des parents avec imprégnation de l'Autre allèle
2. Disomie parentale (héritage de deux chromosome du même parent) avec les deux allèles mutés
3. Défaut d'imprégnation
104
Symptômes du syndrome de Prader-Willi (7)
1. Retard intellectuel
2. Petite taille
3. Hypotonie
4. Hyperphagie importante
5. Obésité
6. Petites extrémités
7. Hypogonadisme
105
Symptômes du syndrome d'Angelman (5)
1. Retard intellectuel
2. Microcéphalie
3. Ataxie
4. Convulsions
5. Rire inapproprié
106
Qu'est-ce qu'une mutation du cadre de lecture (frameshift mutation)?
Délétion ou insertion de bases qui n'est pas un multiple de trois, résultant en une protéine complètement différente et souvent en un codon STOP prématuré.
107
Nommez quatre maladies autosomales dominantes
Syndrome de Marfan
Syndrome de Ehler-Danlos (certaines variantes)
Hypercholestérolémie familiale
Maladie de Huntington
Neurofibromatose
Dystrophie myotonique
Sclérose tubéreuse
Maladie rénale polykystique
Sphérocytose héréditaire
Maladie de Von Willebrand
Ostéogenèse imparfaite
Achondroplasie
Porphyrie intermittente aiguë
108
Nommez quatre maladies autosomales récessives
Fibrose kystique
Syndrome de Ehler-Danlos (certaines variantes)
Maladies de stockage lysosomales
Phénylcétonurie
Galactosémie
Homocystéinurie
Déficit en a1-antitrypsine
Maladie de Wilson
Hémochromatose
Maladies de stockage du glycogène
Anémie falciforme
Thalassémies
Hyperplasie surrénalienne congénitale
Alkaptonurie
Atrophies musculaires neurogéniques
Ataxie de Friedreich
Atrophie spinale musculaire
109
Nommez trois maladies dont la transmission est liée à l'X
Syndrome du X fragile
Dystrophie musculaire de Duchenne
Hémophilie A et B
Maladie granulomateuse chronique
Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase
Agammaglobinurie
Diabète insipide
Syndrome de Lesch-Nyhan
110
Nommez si cette maladie est (A) Autosomale dominante ; (B) Autosomale récessive ; ou (C) Liée à l'X
1 - Hémophilie A et B
2 - Syndrome du X fragile
3 - Homocystéinurie
4 - Maladie de Huntington
5 - Hypercholestérolémie familiale
6 - Maladie rénale polykystique
7 - Ataxie de Friedreich
8 - Neurofibromatose
9 - Dystrophie musculaire de Duchenne
10 - Thalassémies
11 - Sphérocytose
12 - Anémie falciforme
13 - Syndrome de Marfan
14 - Syndrome de Ehler-Danlos
15 - Maladie de Wilson
16 - Déficit en Glucose-6-phosphate déshydrogénase
17 - Maladie de Von Willebrand
18 - Sclérose tubéreuse
19 - Polypose coli familiale
20 - Hyperplasie congénitale des surrénales
1 - C
2 - C
3 - B
4 - A
5 - A
6 - A
7 - B
8 - A
9 - C
10 - B
11 - A
12 - B
13 - A
14 - A et B
15 - B
16 - C
17 - A
18 - A
19 - A
20 - B
111
Vrai ou faux : les enzymes ne sont pas affectées dans les désordres autosomal dominants.
Vrai ; c'est plutôt les récepteurs et protéines structurelles qui sont impliquées.
112
Pour quelle raison les femmes n'ont souvent que des manifestations partielles d'une mutation au sein du chromosome X ?
Car elles possèdent une seconde allèle saine ; cependant, en raison de l'inactivation aléatoire des chromosomes X, cette allèle peut être inactivée au sein de certaines cellules et elles peuvent donc exprimer le désordre partiellement.
113
Nommez deux désordres associés à des défauts dans des protéines structurelles.
Syndrome de Marfan
Syndrome de Ehler-Danlos
114
Quelle est la protéine défectueuse dans le syndrome de Marfan? Et le gène impliqué?
La fibrilline ; le gène FBN1.
115
Quels sont les trois tissus principalement affectés dans le syndrome de Marfan?
Le squelette, les yeux et le système cardiovasculaire
116
Nommez quatre caractéristiques cliniques du syndrome de Marfan.
Grande taille
Longs doigts
Subluxation bilatérale des lentilles
Prolapsus de la valve mitrale
Anévrysme de l'aorte
Dissection aortique
117
Quelle est la protéine défectueuse dans le syndrome de Ehler-Danlos?
Le collagène (plusieurs gènes différents impliqués selon la variante en question)
118
Nommez trois caractéristiques cliniques générales du syndrome de Ehler-Danlos.
Peau fragile hyperextensible (vulnérable au trauma)
Joints hypermobiles
Mauvaise guérison des plaies
Ruptures impliquant la cornée, le côlon ou les grosses artères
119
Dans quel syndrome retrouve-t-on la subluxation bilatérale des lentilles?
Syndrome de Marfan (quasi pathognomonique)
120
Quelle est la cause de l'hypercholestérolémie retrouvée dans le syndrome d'hypercholestérolémie familiale?
Altération du transport des LDL dans les cellules (soit par mutation du récepteur; par mutation de son ligand (ApoB) ; ou par mutation activatrice du PCSK9 qui augmente la dégradation des récepteurs à LDL)
121
Nommez quatre maladies de stockage lysosomale
1- Maladie de Tay-Sachs (Gm2 gangliosidose)
2 - Maladie de Niemann-Pick (types A et B ; type C)
3 - Maladie de Gaucher
4 - Mucopolysaccharidoses
122
Quelle est la conséquence d'un défaut dans la fonction des enzymes lysosomales?
Accumulation et stockage de substances complexes au sein des lysosomes et défauts dans l'autophagie menant à des lésions cellulaires.
123
Maladie de Tay-Sachs : quelle enzyme est impliquée et quel métabolite ne peut être digéré?
La sous-unité alpha de l'hexosaminidase lysosomale qui métabolise les gangliosides Gm2
124
Quel est le principal système touché dans la maladie de Tay-Sachs? Nommez deux conséquences cliniques de la maladie.
Le système nerveux central.
- Déficience intellectuelle
- Cécité
- Faiblesse motrice
- Mort à l'âge de 2 ou 3 ans
125
Maladies de Niemann-Pick types A et B : enzyme impliquée / métabolite non digéré ?
Sphingomyélinase / sphingomyéline (type de lipide)
126
Quels sont les systèmes impliqués dans les maladies de Niemann-Pick A et B (5).
Système nerveux central (type A seulement!!)
Foie
Rate
Moelle osseuse
Ganglions
127
Maladie de Niemann-Pick type C : métabolite accumulé? nommez deux conséquences cliniques.
Défaut dans le transport du cholestérol = cholestérol et gangliosides qui s'accumulent dans le SNC.
- Ataxie
- Dysarthrie
- Régression psychomotrice
128
Maladie de Gaucher : enzyme impliquée? métabolite qui s'accumule?
La glucocerebrosidase qui mène à l'accumulation de glucocerebroside
129
Quelle maladie est fortement associée à la maladie de Gaucher?
La maladie de Parkinson
130
Quelles cellules deviennent élargies dans la maladie de Gaucher ? (cellules de Gaucher)
Phagocytes
131
Où sont principalement retrouvées les cellules de Gaucher (3 organes minimum)?
Foie, rate, moelle osseuse, ganglions, amygdale, thymus et plaques de Peyer.
132
Mucopolysaccharidose : métabolite qui s'accumule?
Mucopolysaccharides (glycosaminoglycans) ; plusieurs enzymes différentes peuvent être impliquées
133
Mucopolysaccharidose : nommer 3 tissus qui peuvent être impliqués
Foie
Rate
Système nerveux central
Cornée
Coeur
Articulations
134
Mucopolysaccharidose : nommer 2 syndromes bien caractérisés et leurs caractéristiques globales.
Syndrome de Hurler : une des formes les plus sévères, avec opacification de la cornée, dépôts artériels coronaires et valvulaires dans l'enfance.
Syndrome de Hunter : transmission liée à l'X, pas d'opacification cornéenne, syndrome moins sévère.
135
Nommez les trois principaux sous-groupes de glycogénoses
Type hépatique
Type myopathique
Type autre (glycogénose généralisée - maladie de Pompe)
136
Maladie de Von Gierke :
- Quel type de glycogénose?
- Quelle enzyme est déficiente?
- Deux symptômes clés.
- Glycogénose de type hépatique
- Glucose-6-phosphatase
- Hépatomégalie, hypoglycémie.
137
Quel est le métabolite accumulé dans les glycogénoses?
Le glycogène normal ou anormal, surtout dans les muscles ou le foie, mais aussi dans tous les tissus.
138
Maladie de McArdle :
- Quel type de glycogénose?
- Quelle enzyme est déficiente?
- Un symptôme clé.
- Glycogénose de type myopathique
- Phosphorylase musculaire
- Crampes douloureuses après l'exercice
139
Maladie de Pompe :
- Quel type de glycogénose?
- Quelle enzyme est déficiente?
- Tissus affectés / évolution attendue.
- Type autre(« miscellanous type »)
- Alpha-glucosidase acide lysosomale
- tous les organes sont affectés, mais surtout le coeur (cardiomégalie massive et insuffisance cardiorespiratoire en 2 ans)
140
Nommez 4 désordres cytogénétiques impliquant des autosomes
Trisomie 21 (syndrome de Down)
Trisomie 18 (syndrome de Edwards)
Trisomie 13 (syndrome de Patau)
Syndrome de délétion du chromosome 22q11.2 (inclut le syndrome de DiGeorge et le syndrome vélocardiofacial)
141
Nommez 3 causes du syndrome de Down
Trisomie 21
Translocation du matériel d'un chromosome 21 sur un autre chromosome
Mosaïcisme
142
Nommez 5 caractéristiques cliniques du syndrome de Down
Risque élevé de leucémie
Replis épicanthique
Déficience intellectuelle
Profil facial aplati
Malformations cardiaques
Risque élevé d'infections
Développement prématuré de la maladie d'Alzheimer
Hypotonie
Pli simien
Hernie ombilicale
Sténose intestinale
Espace entre le 1er et 2e orteil
Peau du cou abondante
143
Nommez 3 caractéristiques du syndrome de Edwards
Déficience intellectuelle
Micrognatie
Occiput proéminent
Petit cou
Oreilles implantées basses
Doigts qui se superposent
Anomalies cardiaques
Malformations rénales
Abduction limitée des hanches
Pieds en « rocker-bottom »
144
Nommez 3 caractéristiques du syndrome de Patau
Microphtalmie
Fente palatine et labiale
Microcéphalie
Déficience intellectuelle
Anomalies cardiaques
Hernie ombilicale
Anomalies rénales
Pieds en « rocker-bottom »
145
Quels sont les deux syndromes associés au syndrome de délétion du chromosome 22q11.2 ?
Syndrome de DiGeorge
Syndrome velocardiofacial
146
Quelles sont les sites principaux affectés (3) par le syndrome de délétion du chromosome 22q11.2?
Visage
Coeur
Thymus
Parathyroïdes
147
Nommez 2 caractéristiques cliniques du syndrome de DiGeorge.
Hypoplasie thymique avec diminution de l'immunité reliée aux cellules T
Hypoplasie parathyroïdienne avec hypocalcémie
148
Nommez 2 caractéristiques cliniques du syndrome velocardiofacial.
Maladie cardiaque congénitale
Dysmorphisme facial
Retard développemental
149
Quels sont les 2 désordres des chromosomes sexuels les plus importants?
Le syndrome de Turner et le syndrome de Klinefelter
150
Quel est le caryotype d'une personne avec le syndrome de Klinefelter?
Un chromosome Y et deux chromosomes X ou plus
151
Vrai ou faux : le syndrome de Klinefelter est la cause la plus commune d'infertilité chez l'homme.
Vrai
152
Nommez 4 manifestations cliniques du syndrome de Klinefelter
Infertilité
Atrophie testiculaire
Faible pilosité
Gynécomastie
Aspect distinctif (corps allongé / longues jambes)
153
Quel est le caryotype d'une personne avec le syndrome de Turner?
Monosomie complète ou partielle du chromosome X
154
Nommez 3 causes génétiques du syndrome de Turner
Monosomie du chromosome X (45, X)
Mosaïcisme
Délétions impliquant le bras court du chromosome X
155
Nommez 4 caractéristiques cliniques du syndrome de Turner
Petite taille
Cou palmé
Cubitus valgus
Malformations cardiovasculaires
Aménorrhée
Manque de caractéristiques sexuelles secondaires
Ovaires fibrosés
156
Nommez 3 maladies causées par des séquences répétées de trinucléotides
Syndrome du X fragile
Syndrome de Huntington
Ataxie de Friedreich
Dystrophie myotonique
Ataxie spinocellulaire (types 1 à 6)
Atrophie musculaire spinobulbeuse (maladie de Kennedy)
Atrophie dentatorubral-pallidoluysienne (syndrome de Haw River)
157
Vrai ou faux : le syndrome du X fragile est la première cause de déficience intellectuelle génétique globalement.
Faux ; c'est la deuxième après le syndrome de Down. C'est cependant la première cause chez l'homme.
158
Quelles sont les deux maladies que peuvent développer les porteurs d'une pré-mutation au sein de FMR1? Par quel mécanisme?
L'ataxie et tremblement associés au syndrome du X fragile et l'insuffisance ovarienne primaire associée au syndrome du X fragile.
Par gain de fonction toxique de l'ARNm du FMR1.
159
Nommer une maladie associée aux gènes mitochondriaux.
La neuropathie héréditaire optique de Leber
160
Décrire ce qu'est une maladie liée à l'empreinte génomique (genomic imprinting)
L'empreinte implique un silençage de la transcription de la copie paternelle ou maternelle de certains gènes pendant la gamétogenèse. Pour de tels gènes, seulement une copie fonctionnelle existe chez l'individu. La perte de l'allèle fonctionnelle (non empreinte) par délétion donne naissance à des maladies.
