Chapitre 5 Flashcards
À quoi sert la communication cellulaire ?
Modifier le comportement des cellules en réponse à l’environnement.
Répondre et intégrer les signaux intra/extra cellulaires de la croissance, division, différenciation des cellules
Pourquoi les organismes unicellulaires utilisent la communication cellulaire ?
Détecter le quorum, réguler la croissance, la motilité, la production d’antibiotiques, …
Quelles sont les composantes d’une voie de signalisation intracellulaire typique ?
Les molécules de signal extracellulaire
Les récepteurs protéiques
Les protéines de signalisation intracellulaire
Les protéines effectrice
Quels sont les 4 modes de signalisation cellulaire ?
1 Signalisation contact-dépendant (courte ou longue)
2 Signalisation paracrine (cellules voisines)
3 Signalisation endocrine (longue)
4 Signalisation synaptique (longue, spécifique à la cellule cible)
Qu’est ce que la signalisation autocrine ?
Cas particulier de la signalisation paracrine. La cellule produit un signal extracellulaire qui vient activer ses propres récepteurs. Fréquent chez les cellules cancéreuses, qui s’autoactivent.
Quelles sont les cellules spécialisées des modes de communication ?
Neurone -> signalisation synaptiques
Cellules endocriniennes -> signalisation endocrine
Comment les hormones sont elles transportées dans le corps ?
Par la circulation sanguine
Quels types de molécules peuvent faire du signal extracellulaire ?
Protéines, peptides, acides aminés, nucléotides, stéroïdes, rétinoïdes, dérivés d’acide gras, gaz dissout.
Comment les molécules signales sont elles libérées dans l’espaces intercellulaires ?
Exocytose
Diffusion
Clivage Protéolytique
Restent attachées (protéines membranaires)
À quel type de récepteurs se lient les molécules de signal hydrophobes ?
À des récepteurs situés dans la cellules : dans le cytosol ou sur le noyau.
Pourquoi est ce que les molécules hydrophiles se lient exclusivement à des récepteurs de surface ?
Parce qu’elles ne peuvent diffuser dans la membrane.
De quelles façons (2) les molécules signales peuvent-elles influer les comportements cellulaires ?
Stimuler ou inhiber
Vrai ou Faux. Lorsqu’une cellule reçoit plusieurs signaux en même temps, elle en intègre un seul à la fois.
FAUX. Les signaux sont variés et sont tous intégré en même temps via des récepteurs spécifiques. Les molécules signales peuvent se combiner et influencer les réponses attendues = multiplications des comportements cellulaires possibles.
Donner un exemple d’une molécule de signal qui entraînent différentes réponses selon la cellule cible.
L’Acétylcholine. Dans les cellules du cœur, elle induit un ralentissement du rythme cardiaque, dans les cellules des glandes salivaires, la sécrétion et dans les cellules striées squelettiques, la contraction.
Cette variété est grâce à des récepteurs différents et/ou des molécules de signalisation et protéines effectrices différentes.
Quelles sont les 3 classes de récepteurs protéiques de surface ?
1 Les récepteurs couplés aux canaux ioniques
2 Les récepteurs couplés aux protéines G
3 Les récepteurs couplés aux enzymes
**certains récepteurs sont atypiques en n’entrent pas dans ces classes
Quelle sorte de molécules signales sont utilisées avec des récepteurs couplés aux canaux ioniques ?
Les neurotransmetteurs. Ils provoquent l’ouverture ou la fermeture des canaux.
Quels types de cellules utilisent les canaux ioniques ?
Les cellules électriquement excitables -> nerveuses et musculaires.
Quelle classe de récepteur permet de réguler l’activité d’une protéine membranaire qui relaie ensuite le signal dans la cellule ?
Les récepteurs couplés à une protéine G. La protéine trimérique est un intermédiaire entre le récepteur activé et la protéine cible.
Sur quelle sorte de protéine cible les récepteurs couplés à une protéine G agissent-ils ?
Enzyme ou un canal ionique.
Vrai ou Faux -> L’activité enzymatique d’un récepteur couplé aux enzymes est intracellulaire.
Vrai
Quelle classe de récepteurs contient généralement un seul domaine transmembranaire ?
Récepteurs couplés aux enzymes
Quels sont les 2 modes d’action des récepteurs couplés aux enzymes ?
Ils agissent eux-mêmes comme une enzyme grâce à un de leur domaine OU ils sont associés à une enzyme qui s’active lors de la liaison de la molécule signale.
Quelle classe de récepteur est souvent dimérisée suite à la liaison de la molécule signale ?
Les récepteurs couplés aux enzymes. La dimérisation permet leur activation.
Quels sont les 2 types de molécules de signalisation intra cellulaire ?
Les seconds messagers, qui sont des agents chimiques (Ca2+, AMPc, diacylglycérol)
Les protéines de signalisation, qui alternent entre un état inactif et un état actif (interrupteurs/commutateurs).
Quelle est la modification post-traductionnelle qui permet d’activer OU d’inactiver les commutateurs moléculaires ?
La phosphorylation par une protéine kinase.
Quelles sont les protéines qui régulent la phosphorylation ?
Les kinases : sérine/thréonine kinase et la tyrosine kinase.
Les phosphatases
Quels sont les 2 types de commutateurs moléculaires
Les protéines activées/inactivées par la phosphorylation
Les protéines fixant le GTP
Quelle forme du GTP active les protéines commutatrices ?
Le GTP.
Quelles sont les 2 types de protéines liant le GTP ?
Les protéines G (trimériques)
Les petites GTPases monomériques
Quels sont les 2 protéines régulant les protéines à GTP ?
GAP -> active l’Activité GTPase intrinsèque à la protéine pour hydrolyser le GTP en GDP
GEF -> favorisent la libération du GDP pour permettre au GTP de se lier pour réactiver la protéine
Quel est l’effet de deux signaux inhibiteurs de suite dans une voie sur la protéine effectrice ?
Elle est activée
Quelles sont les stratégies qui permettent d’éviter que les voies de signalisation se croisent, et donc comment avoir de la spécificité et de la précision dans la réponse à un signal ?
1 - L’affinité entre le récepteur et la molécule signale est très grande. L’affinité entre les molécules de signalisation est maintenue grâce à la reconnaissance de motifs spécifiques
2- La cellule doit recevoir un niveau seuil de signal pour activer la réponse
3- Formation de complexes des signalisation
Quels sont les 3 types de complexes de signalisation ?
1 - Préformés sur l’échafaudage
2- Assemblés sur récepteur activé
3- Assemblés sur des sites d’arrimage de phosphoinositidines
Quel est le rôle d’une protéine d’échafaudage et où est elle située ?
Maintenir les composantes d’un complexes de signalisation à proximité pour augmenter l’efficacité et la sélectivité de l’activation de la voie de signalisation. Lie le récepteur et les composantes intracellulaires.
Vrai ou Faux. Le complexe de signalisation assemblés sur un récepteur activé reste associé lorsque le signal disparaît.
Faux. Il se forme transitoirement seulement lorsque le signal est présent.
Quelle modification du récepteur couplé aux enzymes permet souvent aux protéines de signalisation de s’y arrimer ?
La phosphorylation, crée des sites d’arrimage pour les protéines. Souvent de l’autophosphorylation.
Quelle protéine permet l’hyperphosphorylation de phosphoinositides présent dans la membrane ?
Le domaine kinase du récepteur activé par une molécule signal.
Quelles protéines viennent se lier sur les phosphoinositides phosphorylés ?
Les protéines de signalisation intracellulaire du complexe. Les sites phosphorylés sont des sites d’arrimage.
Qu’est ce qu’un domaine d’interaction modulaire ?
Un motif particulier d’une protéine ou lipide qui est reconnu et porté par une protéine de signalisation. Le domaine d’une protéine se lie à celui d’une autre protéine/lipide.
Quelles formes peut prendre un motif ?
Une séquence d’acide aminé, une phosphorylation ou une ubiquination.
Quels sont les domaines vus dans le cours et à quoi se lient-ils ?
- Domaine d’homologie Src 2 (SH2) -> tyrosines-P
- Domaines de fixation aux phosphotyrosines PTB -> tyrosines-P
- Domaine d’homologie Src 3 (SH3) -> séquences d’a.a. riches en proline
- Domaine d’homologie à la pleckstrine (PH) -> PIP de la membrane
Qu’est ce qu’un adaptateur ?
Une protéine de signalisation comportant au moins 2 domaines d’interaction. C’est un intermédiaire entre deux molécules de signalisation.
Quels sont les types de réseaux formés par les protéines de signalisation dans les voies ?
- Linéaires
- Ramifiés
- 3D (combinaison des 2 réseaux du dessus)
Quel type de récepteur est le récepteur à l’insuline ?
Récepteur couplé à une enzyme, de par son domaine tyrosine kinase. Le récepteur s’autophosphoryle lorsqu’activé.
Quel domaine reconnaît les phosphotyrosines du récepteur de l’insuline ?
Le domaine PTB de la protéine d’amarrage IRS1.
Quelle est l’autre domaine de la protéine IRS1 (PTB et …) ?
Le domaine PH qui se lie à un PIP de la membrane.
Qui effectue la phosphorylation d’IRS1 ?
Le récepteur à l’insuline activé.
Quel domaine lie une des tyrosines phosphorylées d’IRS1 ?
Le domaine SH2 de la protéine adaptatrice GRB2.
Quelles sont les 3 protéines auxquelles se lie Grb2
La phosphotyrosine d’IRS1 par son domaine SH2
Le domaine riche en proline de la protéine SOS par son domaine SH3
Le domaine riche en proline d’une protéine d’échafaudage par son deuxième domaine SH3.
Quelles sont les 2 voies parallèles activées lors de l’activation du récepteur à l’insuline ?
Par la protéine SOS, qui relaie le signal avec GEF SOS pour activer une GTPase monomérique.
Par la protéine d’échafaudage recrutée sur Grb2, qui recrute à son tour plusieurs autres protéines de signalisation,
Qu’est ce qui peut faire varier le temps de réponse ?
Les types de voie de signalisation (signalisation synaptique vs signalisation endocrinienne)
Qu’est ce qui fait varier la sensibilité des cellules ?
- Le type de signal
- Le nombre de récepteur et/ou leur affinité pour le signal
Quel mécanisme de signalisation permet d’augmenter la sensibilité d’une cellule à un signal ?
L’amplification en activant plusieurs protéines de signalisation/une grande quantité de seconds messagers.
Qu’est ce qu’une gamme dynamique ?
Une caractéristique de la réponse. Détermine la fenêtre de concentration de signal où une cellule est sensible.
Qu’est ce que la persistance ?
Une caractéristique de la réponse. Détermine si la réponse est courte ou longue après la fin du signal. Elle est influencée par les boucles de rétroaction positive/négatives.
Qu’est ce que le traitement du signal ?
Une caractéristique de la réponse. La façon dont le signal est transformé en une réponse complexe qui peut être abrupte ou oscillante. Incorpore souvent les boucles de rétroaction.
Qu’est ce que l’intégration du signal ?
Une caractéristique de la réponse. La façon avec laquelle des signaux différents s’influent entre eux pour former des réponses complexes. Par exemple, les facteurs de survie cellulaire.
Qu’est ce qu’un détecteur de coïncidence ?
Une protéine de signalisation qui n’est active que si plusieurs signaux spécifiques sont présents.
Qu’est ce que la coordination de réponse ?
Une caractéristique de la réponse. Détermine le nombre d’effets entraînés par un seul signal. C’est le concept de réseaux permis par des effecteurs multiples.
Qu’est ce qui distingue une réponse lente d’une réponse rapide ?
Une réponse lente requiert l’expression de gène et la synthèse de nouvelles protéines. Une réponse courte requiert la modification de l’activité de protéines déjà existantes (souvent phosphorylation)
Qu’est ce que caractérise un effet transitoire ?
La réponse cesse progressivement quand le signal (molécule) disparait.
Qu’est ce qui régule la vitesse à laquelle une cellule répond à l’arrêt du signal ?
La stabilité des molécules de signalisation synthétisées lors de l’activation de la voie. Si elle est peu stable (demi-vie courte), l’effet se modifie rapidement. Si elle est plus stable (demi-vie longue), l’effet prend plus de temps à disparaître.
Quels sont les 2 types de réponses observées lorsqu’on augmente la concentration de molécule signale ?
Une réponse progressive, qui augmentent régulièrement proportionnellement à la force du signal.
Une réponse discontinue, qui se produit seulement au-delà d’un certain seuil.
Quels sont les 2 types de réponse discontinue ?
La réponse sigmoïdale -> La réponse augmente rapidement au delà d’un certain seuil. Elle permet de réduire les réponses non-spécifiques
La réponse abrupte (tout ou rien) ->L’effet maximum est atteint dès la concentration seuil.
Quel est l’effet d’une boucle de rétrocontrôle positif ? Expliquer
Une activité tout ou rien est favorisée, qui persiste dans le temps, car les protéines de la voie peuvent s’auto-activer.
Quel est l’effet d’une boucle de rétrocontrôle négatif ? Expliquer
La réponse se manifeste en cycle, selon que la protéine ciblée est activé en amont ou auto-inhibée en aval. Si le temps de réponse est court, la réponse reste basse durant le signal et s’éteint rapidement ensuite. Si le temps de réponse est plus long, la réponse sera oscillante, car la protéine de contrôle aura le temps de redevenir active complétement = réponse normale.
Quel est le principe de désensibilisation ?
Une exposition prolongée à un signal diminue la réponse cellulaire à ce signal, sous le principe d’un rétrocontrôle négatif qui agit à retardement.
Quelles sont les méthodes de désensibilisation ?
Séquestration des récepteurs (temporaire)
Inactivation du récepteur via kinase ou phosphatase
Régulation négative du récepteur (dégradation)
Inactivation de la protéine de signalisation*
Production d’une protéine inhibitrice de la voie*
*modification des voies de signalisation connexes.
Quels sont les récepteurs des signaux du monde extérieur (vue, odorat, goût) ?
Les récepteurs couplés aux protéines G
Quelle est la structure typique d’un récepteur couplé aux protéines G ?
Chaîne polypeptidique qui passe 7 fois dans la membrane. Utilisation d’une protéine G (liée ou à proximité) spécifiques à certains récepteurs.
Quelles sont les trois sous-unités de la protéine G et quels sont leur(s) rôle(s) ?
Ga : contient le domaine GTPase (RAS) et le domaine de liaison du GDP (AH). Active les voies de signalisation en aval.
Gb : Lie Gy
Gby :Active les voies de signalisation en aval
En absence de GEF spécifique à l’unité Ga, qu’est ce qui favorise l’échange du GDP pour du GTP ?
Le récepteur activé.
Qu’est ce qui provoque la dissociation des trois unités de la protéine G ?
La liaison du GTP au Ga.
Vrai ou Faux. La protéine G possède un GAP.
FAUX. Une protéine RGS agit pour cette fonction.
Quelles sont les 3 façons de désensibiliser un récepteur couplé aux protéines G ?
Séquestrer les récepteurs (temporaire) via endocytose
Détruire les récepteurs via les lysosomes
Inactiver les récepteurs en les empêchant d’interagir avec la protéine G.
Quelle modification post-traductionnelle utilisent tous les mécanismes de désensibilisation des récepteurs couplés aux protéines G ?
La phosphorylation des récepteurs par des kinases, souvent activées elle-même par le récepteur actif. Le récepteur lie en suite la protéine arrestine.
Comme fonction l’arrestine ?
Elle empêche la liaison de la protéine G
Elle est un adaptateur dans la machinerie d’endocytose
Quelle est la classe la plus importante des récepteurs couplés à une enzyme ?
Les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) = phosphorylation de résidus tyrosine qui crée un site d’amarrage pour SH2 spécifiques et PTB.
Quel est le type de molécule extracellulaire qui active les récepteurs à activité tyrosine kinase ?
Les protéines
Quelles sont les étapes suite à l’activation d’un récepteur tyrosine kinase par son ligand ?
La dimérisation du récepteur
La trans (dimère) ou l’auto (lui-même) phosphorylation qui permet l’activation complète
La phosphorylation qui permet la création de sites d’amarrage pour le complexe de signalisation.
Comment les récepteurs tyrosine kinase sont-ils régulés ?
La protéine c-Cbl se lie via son site SH2 et ubiquitine le récepteur pour causer l’endocytose et la dégradation du récepteur.
Pourquoi est-il important de réguler les récepteurs tyrosine kinase ?
La réponse qu’ils induisent est souvent en lien avec la croissance cellulaire. Sans régulation, il pourrait y avoir une croissance incontrôlée reliée aux processus tumoraux.
Qu’est ce que les Ras et les Rho ?
Les Ras sont une superfamille de protéines GTPases monomériques. Ils relaient les signaux des RTK en lien avec la prolifération et la différenciation cellulaire.
Les Rho sont aussi des GTPases qui relaient les signaux des RTK, en lien avec le cytosquelette.
Quelle est la conséquence d’une mutation qui rend une Ras hyperactive ?
Possiblement le cancer, car elle entraîne une prolifération et division incontrôlée.
Où est situé Ras et comment est il activé ?
Ras possède un domaine lipidique (ancré dans la membrane) et est un commutateur : actif (GTP) et inactif (GDP).
Il est activé via Ras-GEF qui est recruté directement ou indirectement sur le RTK activé.
Quelle est la caractéristique de l’activation d’une Ras ?
Une activation courte et rapide.
Comme les Ras sont elles régulées ?
Des phosphatases tyrosines spécifiques inactivent le récepteur TK et les Ras-GAP inactivent les Ras en hydrolysant le GTP.
Par quel mécanisme les Ras peuvent-elles créer une réponse de longue durée dans la cellule malgré une activation très courte ?
Un module le trois kinases -> mitogen-activated protein kinase (MAPK). Cette voie relaie le signal spécifiquement jusqu’au noyau (par exemple).
Quelles sont les 3 kinases de la voie MAPK ?
MAP kinase -> agit sur les protéines effectrices
MAP kinase kinase -> active MAP kinase
MAP kinase kinase kinase -> reçoit le signal et active MAP kinase kinase.
Quels gènes sont activés par la voie MAPK ?
Les gènes de prolifération et du cycle cellulaire.
Comment le signal de Ras est-il inhibé dans la cellule ?
Par des phosphatases.
Quelles molécules signales activent le module RAF-MEK-ERK ?
Les facteurs de croissance
Quelles molécules signales activent les modules p38 et JNK ?
Les facteurs de stress.
Comment éviter les réactions croisées des voies MPAK et assurer la spécificité de ces voies ?
L’utilisation de protéines d’échafaudage. elle permet d’utiliser par exemple la même MAPKKK mais des MAPKK et MAPK différentes.
Quels sont les 3 membres les mieux connus de la famille des Rho GTPases ?
RAC, RHO et CDC42.
Comment les Rho GTPases sont-ils régulés ?
Par des RhoGEFs et des RhoGAPs.
Quels sont les phénomènes cellulaires impliquant l’utilisation des Rho ?
Les dynamiques de l’actine et des microtubules :
La polarité
La motricité
L’adhésion
La migration cellulaire (dans l’embryon et dans les métastases).
Décrit les étapes du mécanisme permettant la migration du cône neural dans l’embryon.
La molécule signal ephrine A1 (les cellules adjacentes) active le RTK Eph4A sur la membrane de l’axon se développant.
RTK activé et phosphorylé recrute une tyrosine kinase.
La tyrosine kinase phosphoryle et active RhoGEF ephexin (lié au récepteur)
RhoGEF ephexin active RhoA qui provoque l’effondrement du cône de croissance par remodelage du cytosquelette.
Où est située la PI 3-kinase ?
Une enzyme de la membrane plasmique.
Comment la PI 3-kinase est elle activée ?
Par les récepteurs tyrosine kinase et par les récepteurs couplés aux protéines G.
Quel rôle joue la PI 3-kinase ?
Le maintient de la survie et de la croissance cellulaire. la modification de sa voie peut provoquer le cancer en arrêtant l’apoptose et en causant une croissance excessive.
Quel est le substrat de la PI 3-Kinase ?
Le carbone 3 du cycle inositol des phosphoinositides membranaires. La phosphorylation du PIP2 en PIP3 est la plus importante => crée des sites d’amarrage PH.
Vrai ou Faux. La phosphorylation du cycle inositol par la PI 3-Kinase est irréversible.
Faux. Elle est réversible via une phosphatase -> PTEN. Son inactivation contribue à la création d’une cellule tumorale.
Quelle voie connue utilise la PI 3-Kinase ?
La voie de l’insuline. La PI 3-Kinase est recrutée sur le RTK pour former PIP3, qui est un site d’amarrage pour les kinases AKT et PDK1.
Comment la voie de PI 3 kinase dans la réponse à un facteur de croissance de type insuline (IGF) fonctionne-t-elle ?
AKT est activée sur la membrane par PDK1 ce qui induit un changement de conformation et son détachement. AKT va ensuite inhibé Bad en le phosphorylant, ce qui libère les inhibiteurs des signaux apoptotiques. La cellule peut donc continuer sa croissance.
Quel est le ligand dans la voie Notch et sur quelles cellules est-il exprimé ?
Delta, exprimé sur la cellule nerveuse.
Quand s’effectue la première protéolyse de Notch ?
Lors de sa biosynthèse dans le trans-golgi. Les 2 domaines obtenus se rassemblent en hétérodimère présent à la surface cellulaire.
Quels sont les effets de la liaison de Notch avec son ligand ?
La liaison de Delta induit 2 coupures sur Notch -> le domaine extracellulaire (protéase extracellulaire) et le domaine intracellulaire via une coupure dans la région transmembranaire. Le domaine cytoplasmique migre au noyau pour activer l’expression génique de ne pas devenir une neurone.
Pourquoi la voie Notch ne peut-elle être activé qu’une seule fois ?
Parce que le récepteur est brisé lors de son activation.
Qu’est ce que les Wnt ?
Une famille de protéines signal atypiques. Elles présentent une chaîne d’acide gras qui favorise leur liaison aux cellules.
Quelles sont les 2 voies de signalisation activées par les protéines Wnt?
La voie canonique -> Wnt/b-caténine
La voie de la polarité planaire
Elles sont impliquées dans le développement embryonnaire et lorsque mutée dans les cancer.
Quelle réponse est contrôlée par la voie canonique ?
La présence de B-caténine dans le cytoplasme.
Comment fonctionne la voie canonique en absence de Wnt ?
La B-caténine est dans un complexe de dégradation où elle est phosphorylée par CK1 et par GSK3, ce qui entraine son ubiquitinylation et sa dégradation par le protéasome. Le complexe est stabilisé par APC et AXIN.
À quel(s) récepteur(s) se lie Wnt ?
Aux corécepteurs Frizzeld et LRP.
Quels sont les effets de la liaison de Wnt ?
Les récepteurs activés recrute Dishevelled.
LRP est phosphorylé par CK1 et GSK3, ce qui permet à l’AXIN de s’y lier et d’être inactivée//dégradée, ce qui empêche le complexe de dégradation de se former.
La B-caténine peut s’accumuler dans le cytoplasme. Dans le noyau, elle déplace le répresseur Groucho en se liant au régulateur transcriptionnel LEF1/TCF, ce qui permet la transcription des gènes cibles.
