Chapitre 1

Question 1

Médicaments

Answer 1

Vaccin, protéines, anticorps, acide nucléique

Substances chimiques utilisées pour le traitement, la prévention ou le diagnostic d’une maladie
- Augmentent la qualité de vie
# Types
- Molécules Biologiques
%Masse moléculaire élevée (>2000)
% Manufacturée avec l’aide d’êtres vivants (Plantes, animaux, humains, cellules de bactéries et virus)
Petite- s molécules
% Masse moléculaire petite (<2000)
% Manufacturées avec l’aide d’êtres vivants
% Manufacturées avec l’aide de synthèse chimique

Question 2

L’industrie Pharmaceutique

Answer 2

Hautement régulée

Marché dans l’ordre de multi-milliard
# Hautement régulée
- Plus que n’importe quelle autre industrie
- Santé Canada, FDA
# Recherche intensive
# Haut risque
# Haut profit

Question 3

Compagnies Pharmaceutiques

Answer 3

• Investissent énormément au niveau de la recherche
• Découvrent et Développent des Nouvelles entités moléculaires
• Compagnies multinationales à grande échelle (100,000’s d’employés)
• Novartis, Merck, Pfizer, GlaxoSmithKline (GSK), Sanofi, AstraZeneca, Johnson & Johnson, Bristol-Myers Squibb

Question 4

Compagnies Pharmaceutiques Génériques

Answer 4

Manufacturent des produits non protégés par des brevets

Investissement en recherche limité
- Ne découvre pas de nouvelles entités moléculaires
- Prennent avantage des brevets (adaptation, contournage)
- Méthodes de manufacture et de formulation

Manufacturent des produits non protégés par des brevets
# Très large-Moyenne échelle (100,000’s d’employés)

Teva, Mylan, Novartis, Pfizer, Allergan, Apotex, Biovail (Valeant)

MY NOTES:
Utilisé produit déja inventé et on vent celui-ci. Leur investisement vont trouver facon de produire de manière moins chère que les MARK brands.

Question 5

Companies de Biotechnologies (Biotech)

Answer 5

• Établies pour prendre avantage de découvertes académiques récentes
• Investissent énormément au niveau de la recherche
• Souvent une plus petite échelle (10’s à 1000’s d’employés)
• Spécialise en peu de produits spécifiques
• Fusion d’entreprise (pour apporter produits au marché)

Question 6

Sociétés de recherche contractuelle (CRO)

Answer 6

Échelle petite-Moyenne (100’s to 10000’s d’employés)

Fournissent des services spécialisés pour l’industrie pharmaceutique
- Tests biologiques
- Synthèse chimique spécialisée
- Manufacture spécialisée (produits biologiques)
- Essais cliniques
# Échelle petite-Moyenne (100’s to 10000’s d’employés)
# IQVIA, Parexel, Convance, WuXi, Albany Molecular

MY NOTES:
sous contrat de compagnie pharmacaeutique

Question 7

Vente de Médicaments au Canada

Answer 7

Compendium des produits et spécialités pharmaceutiques

Milliers de produits sont sous licence pour la vente
- Multiples versions de différents produits
- Même médicament, différentes compagnies
- Même médicament, différente dose
- Même médicament, différente formulation (pilule, liquide)
- Combinaisons de médicaments
#Base de données sur les produits pharmaceutiques (Santé Canada)
- Données sur plus de 47,000 produits
#Compendium des produits et spécialités pharmaceutique
- Données sur plus de 2000 entités moléculaires
# À l’échelle mondiale, seulement environ 40 nouvelles entités moléculaires (médicaments innovateurs) sont approvées par année

Question 8

Entité moléculaire vs produit

Answer 8

Entité moléculaire
- Ingrédient pure
- Acétaminophène (formuler de différente facon doit etre formuler de manière SÉCURITAIRE)

Produit
- Matériel contenant l’entité moléculaire

Question 9

Nouvelles Entités moléculaires

Answer 9

approoval de plus de petites molécules

Question 10

Progression de project

Answer 10

Initiation et étude de faisabilité

• Enzyme, processus biologique, nouvelle drogue, nouvelle stratégie pour traiter une nouvelle maladie
  #2 Initiation et étude de faisabilité
• Pouvons-nous?
• Devrions-nous?
  #3 Découverte de médicament
• Découverte d’une nouvelle entité moléculaire
  #4 Développement (essaies sur animaux)
• Entité devient un produit
  #5 Essais cliniques
• Sécurité?
• Efficacité?
  #6 Mise au Marché
• Surveillance de sécurité (assurer qu’aucun problèmes)
• Découverte de Nouvelles applications (Pour trouver nouveaux marchés)

Question 11

Nouvelles Entités Moléculaires prennent en Moyenne 12 ans

Answer 11

Découverte
- 1 à 3 années
- Un médicament candidat est identifié
# Développement
- 1 à 2 années
- Le médicament candidat devient Drogue Nouvelle de Recherche (DNR)
# Essais cliniques
- 1 à 5 années
- Le médicament est testé chez les humains pour la sécurité et l’efficacité
- Une Présentation de Drogue Nouvelle est soumise
# Approbation par Santé Canada (soumet présentation de drogue nouvelle)
- 6 mois à 1.5 années
# Mise au Marché

Question 12

Médicament candidat

Answer 12

Structures confidentielles

Identifié après 1 à 3 années de recherche
- Synthèse et évaluation de plus de 5000 nouveaux composés
- Expression génétique et isolation de protéines
# Données confidentielles
# Structures confidentielles
# Aucune approbation nécessaire pour la plus par des tests
- Tests chez les animaux nécessite une évaluation d’étique
# Aucune approbation externe pour passer au développement

Question 13

Drogue Nouvelle de Recherche (DNR)

Answer 13

Données sur la pharmacologie et la toxicité chez les animaux

Application auprès de Santé Canada/FDA pour procéder aux essais cliniques
- Document publique
# Données sur la pharmacologie et la toxicité chez les animaux
- Assure la sécurité
- Validation de procédures cliniques
# Informations sur le processus de manufacture
- Profil de pureté
# Protocoles cliniques et informations sur les investigateurs
- Prévient les risques non nécessaires

Question 14

Présentation de Drogue Nouvelle (PDN)

Answer 14

Sécurité du médicament

Application auprès de Santé Canada/FDA pour entrer au marché
# Sécurité du médicament
# Efficacité du médicament
- Avantages vs risques?
# Étiquetage approprié
- Instructions pour l’utilisation
- Avertissements
# Méthodes de manufacture
- Reproductible
- Contrôles pour maintenir la qualité

Question 15

Présentation abrégée de drogue nouvelle (PADN)

Answer 15

Données sur la sécurité et l’efficacité chez les animaux et les humains non requises

Application auprès de Santé Canada pour la mise au marché de médicaments génériques
- Identité, dose, formulation, voie d’administration, performance, utilisation prévue
Données sur la sécurité et l’efficacité chez les animaux et les humains non requises
- Changement de formulation peut nécessiter une preuve de bioéquivalence (pas besoins de refaire essaies cliniques si on peut prouver que le médicament est pareille)

Question 16

Initiation de Projet

Answer 16

Analyse de marché

Compagnies visent des marchés, et non les maladies
- Chaque nouveau médicament coûte plus de $1 milliard pour développer
- Récupération des coûts R&D
# Analyse de marché
# Évaluation du marché compétitif
# Analyse de recherche initiale

Question 17

Analyse de marché

Answer 17

Type de clients potentiels

#Type de clients portentiels
# Nature de la maladie
- Met en danger la vie, qualité de vie, Mode de vie
- Maladie aiguë (court terme) vs chronique (long terme)
# Traitements actuels
- Coûts
- Efficacité
- Sécurité
- Aise d’utilisation (Notre traitement vs traitement existant)

Question 18

Évaluation du marché compétitif

Answer 18

Que font les autres compagnies?
# Chronologie de la mise au marché
- 1er médicament au marché = plus d’argent
- 2ième médicament au marché = moins de revenues total, mais moins de dépense R&D (profits)
- 3ième médicament au marché = moins de profits
- 4ième médicament au marché = difficulté de récupération des coûts de développement
# Avantages/désavantages?
- Sécurité/efficacité des traitements actuels
- Coûts des thérapies actuelles
- Aise d’utilisation

Question 19

Étude de faisabilité (biochimie)

Answer 19

Peut-on résoudre la problématique?
# La maladie est-elle bien comprise?
- Diagnostique
- Intervention médicamenteuse possible?
# Mécanisme de la maladie?
- Cibles?
# Outils biochimique disponibles?
- Méthodes pour testé le médicament?
- Modèles animaux? Faire un modèle de maladie pour tester nouveau traitement
# Existe-t-il des traitements? On développe l’idée principale
- Point de départ pour la recherche
- Preuve du principe
- Compétition ou brevets

Question 20

Études biochimiques

Answer 20

Méthodes d’évaluation du médicament

• Existe-t-il des données expérimentales?
  #Méthodes d’évaluation du médicament candidat
• Doit tester un médicament candidat
• Plusieurs méthodes sont développées (rapide, précision, pertinent dans un système biologique)
  # Développement de modèles animaux
• Imitation de la maladies dans un modèle animal (souris, rats, cochons, singes)

Question 21

Chimie Médicinale

Answer 21

Degré de spécificité?

Évaluation de l’activité
# Degré de spécificité?
- N’a pas d’activité dans d’autres tests
# Propriétés d’un “médicament”
- Est-il possible d’entrer dans le corps/circulation
# Opportunité de brevet
# Chimie possible
- Structure modifiable (route synthétique courte?, molécule complexe? )
- Routes synthétiques courtes

Question 22

Identification d’un composé tête-de-série

Answer 22

Plusieurs méthodes pour identifier un candidat
- Criblage à haut débit
- Conception rationnelle d’un médicament
- Produits naturels
- Chimie combinatoire? (sous méthode)
- Conception De-novo? (sous-méthode)

Question 23

Criblage à Haut Débit

Answer 23

Milliers de composés sont évalués
- Collections >500,000 composés
# Compagnies maintiennent de large collections
- Chaque composé synthétisé par la compagnie
- Collections acquises de laboratoires académiques
- Produits naturels
# Requiert des tests biologique facilement automatisés
# Robots modernes examinent >200,000 composés par semaine
- Composés démontrant de l’activité (“hits”) testés plus rigoureusement

Question 24

Évaluation du Criblage à Haut Débit

Answer 24

Tous les composes sont testés à la même dose
- Typiquement 30 mM
- Évaluation rapide : oui/non
# Composés évalués un à la fois
- Résultats claires pour chaque composé
# Bonne ronde de criblage génère environ 500 “hits”
# Hit (touches) – composé testant positif dans une ronde de criblage

Question 25

“Hit” à Candidat, considerer les faux positifs

Answer 25

Plupart des “hits” sont faux (> 99 %) La purification des composés ne se fait pas parfaitement
- Impureté aurait put causé
- Décomposition de substance avec temps
- Réactivité Qui a changé structure de molécule
+ Détergent
+ Réaction Redox
+ Bon électrophile ou nucléophile
- Interférence avec test
+ Hydrophobique (interaction avec protéine ou plastique)
+ Mesure/donnée du Test (couleur, fluorescence)
+ Solubilité
- Doit éliminer les fausse-touches rapidement

Question 26

Composés produisant une interférence dans l’ensembledes épreuves: Pan-Assay Interference Compounds (PAINS)

Answer 26

Composés bioactifs (multicibles)
- Démontrent de l’activité dans la plupart des tests biologiques (Soit un résultat+ dans la maj des testes ou – dans maj des testes)
# Certaines structures chimique réagissent non-spécifiquement avec des cibles biologiques (interférence avec les méthodes de l’analyse)
- Activité rédox
- Détergents
- acide/base fort/e
- Nucléophile/électrophile fort
- Photoréactif (réactif absorbe lumière et devient plus réactif)
- Chélateur
- Hautement lipophile (Intéragisse avec surfaces hydrophobe, réagit avec acides aminées)

Question 27

Composés produisant une interférence dans l’ensembledes épreuves: Pan-Assay Interference Compounds (PAINS)

Answer 27

Composés bioactifs (multicibles)
- Démontrent de l’activité dans la plupart des tests biologiques (Soit un résultat+ dans la maj des testes ou – dans maj des testes)
# Certaines structures chimique réagissent non-spécifiquement avec des cibles biologiques (interférence avec les méthodes de l’analyse)
- Activité rédox
- Détergents
- acide/base fort/e
- Nucléophile/électrophile fort
- Photoréactif (réactif absorbe lumière et devient plus réactif)
- Chélateur
- Hautement lipophile (Intéragisse avec surfaces hydrophobe, réagit avec acides aminées)

Question 28

Ré-évaluation des hits/touches

Answer 28

Ré-évaluation utilisant des échantillons purifiés (on a testé toutes composé originellement à la même concentration, maintenant on augmente qui pourrait activé un médicament)
# Évaluation à multiple concentrations
- Composés interagissent de façon dépendante à la concentration
- Dose-réponse (On veut être capable de changer la dose facilement)

Question 29

Évaluation avec d’autres méthodes d’analyse

Answer 29

Évaluation avec d’autres tests disponible
- Données déjà collectées pour le composé sont réexaminées
# Rejeter les composés multicibles (PAINS)

Question 30

Confirmation de la structure

Answer 30

On a éliminé toute les autres produits à se point

# Spectroscopie et Synthèse indépendante
# Plusieurs composés dans les collections sont très vieux
- Décomposition (entreposage)
- Incorrectement identifié (on a peut être faite une erreur)
# Synthétiser, purifier, confirmer la structure et ré-évaluer
# Évaluer une série de composés avec des structures similaires (devrait tous être actif)
- Composés dans la série devraient tous être actifs

Question 31

Touche-à-Candidat requiert

Answer 31

3 à 6 mois

Question 32

Médicaments développés via Criblage à Haut Débit

Answer 32

Nevirapine (VIH med)
# Gleevec (Cancer)
# Quinolones (antibiotique)

Observation: Pas beaucoup de
Stéréocentre, beaucoup aromatiques, structures facilement modifiable via chimie médicinale, groups non naturelle

Question 33

Produits naturels comme composé tête-de-série

Answer 33

Produits chimiques isolés de plantes, animaux, microbes, algues, éponges

Question 34

Métabolites secondaires

Answer 34

Métabolites secondaire non directement requis pour la vie (Primaire sont directement requis pour la vie)
# Produits par l’organisme pour un rôle secondaire
- Poisons pour la défense ou contre la prédation
- Couleurs, fragrances
- Hormones, phéromones
- Modifient l’environnement de l’organisme

Question 35

Recherche de Produits Naturels

Answer 35

Accumuler un large montant d’un organisme source
- Plante, animal, micro-organisme
Isoler et purifier les substances démontrant de l’activité biologique
# Déterminer la structure chimique
# Confirmer l’activité biologique
# Utiliser l’information à propos de l’organisme source pour aider la découverte
- Connaissances des populations locales (ethnobiologie)

Question 36

Produits Naturels Candidats

Answer 36

Isolés d’êtres vivants
- Pourrait nécessiter un large montant de matériel brut (tonnes)
# Souvent difficile d’entreprendre la modification de structure (SPR)
- Structures complexes
- Limité à la modification chimique du produit naturel
# Récemment, laboratoires académiques mènent la recherche

Question 37

Structures de Produits Naturels

Answer 37

• Pénicilline
• Taxol
• Digoxine

Observations:
- Beaucoup + de stéréocentre
- Arrangement de cycles attacher un a autre
- Beaucoup de stéréochimie spécifique difficile à répliquer

Question 38

Problèmes d’Approvisionnement

Answer 38

Doit être capable d’avoir millier de ces molécules, souvent relativement faible concentration de certaine molécule surtout si non nécessaire pour la vie

Question 39

Médicaments produit à l’échelle industrielle

Answer 39

• Plus de 20,000 tonnes de pénicilline par année (Facile à faire en usine)
• Doit être cultivable ou produit avec des méthodes compatibles à l’échelle industrielle compatible

Question 40

Spongistatine

Answer 40

400 kg d’éponge marine fournissent seulement 13.8 mg de spongistatine (pas un bon ratio, anticancéreu alors on cherche en le développé)
# Un des inhibiteurs de croissance de tumeurs les plus puissants découvert
# Essais de réisoler le compose échoués
- 13 tonnes d’éponge mouillée = 35 mg
# Éponge éteinte/disparue au
3ième essai (On a étteint cette éponge la même si elle aurait put changé pleins de vies)

Question 41

Conception rationnelle de médicament

Answer 41

Conception d’un candidat tête-de-série à partir d’une structure chimique connue
- Substrat d’enzyme
- Inhibiteur naturel
- Ligand pour un récepteur biologique
- Médicament connu
# Mécanisme d’action connu
# Conception pour des propriétés améliorées

Question 42

Captopril ressemble au venin de serpent

Answer 42

Réaliser que serpent capable de modifier un enzyme qui causait hyoertension. On savait que le venom était capable de déchirer. Ces 2 trucs ensemble fait un médicament

Question 43

Acyclovir ressemble à la guanine

Answer 43

On utilise nos connaissances du mécanisme pour faire un autre médicament

Question 44

Conception rationnelle de médicament

Answer 44

• Captopril
• Acyclovir
• Indinavir (VIH)

Question 45

Chimie combinatoire

Answer 45

Synthèse semi-aléatoire de grandes collections de composés similaires
- Synthèse robotique
# Test mixtures (académique)
# Test produits individuel impure (industrie)
# Sélection Darwinienne

Question 46

Recherche combinatoire

Answer 46

Produire une grande collection de molécules
# Structures contiennent un motif central commun et des modifications aléatoires (“membres”) modifications aléatoire
- Synthétisé en utilisant des réactions chimiques similaires
# Tester les composés en tant que mixture
# ”Déconvoluer” le résultat provenant de la mixture pour identifier les molécules démontrant les propriétés désirables

Question 47

Seulement un medicament découvert via cette méthode

Answer 47

Sorafenib (Le seul médicament trouvé via cette méthode), facilement faire des modifications à cette structure pour tester différentes possibilités de médicaments avec de la chimie simple. Complètement aléatoire
- Cancer du foie et des reins (rare)
- Chimie combinatoire utilisée pour identifier un motif central alternatif “candidat” après “Touche-à-Candidat”

Question 48

Conception De-novo

Answer 48

Utiliser un modèle computationnel (ordinateurs) pour concevoir d’un candidat (Est-ce qu’une certaine structure va être capable de se docker sur une autre structure
# Requiert la structure 3D d’une cible biologique
- Structure crystalline par diffusion de rayons X
- Structure RMN

Question 49

Conception de-novo

Answer 49

• Commence avec la structure d’une protéine
• Concevoir d’un modèle du site de liaison
• Concevoir d’une molécule qui se lie fortement à cette cavité

Question 50

Optimisation de médicament candidat

Answer 50

Chimie médicinale

#Relations Structure-Activité (RSA)
- Relations Structure-Propriétés (RSP) toutes propriétés évalué pas juste action de molécule
# Effectuer des petits changement à la structure et évaluer l’effet sur l’activité
- Identifier les parties de la molécule qui interagissent avec la cible biologique
- Optimiser le plus de propriétés possibles

Question 51

Une à la fois (RSA)

Answer 51

• Conception d’une nouvelle molécule base sur la structure du candidat
• Chimistes: synthèse de la molécule (structure)
• Biochimistes: évaluation de la molécule (activité)
• Chimiste utilisent les résultats pour déterminer la relation entre les modifications à la structure et le changement en activité
• Nouvelle ronde de conception

Question 52

Processus RSA

Answer 52

SHÉMA ON POWER POINT 57

My notes:
Faire modification a une structure et voire si sa mène à candidat, processus long. Condidat finale est peut être impossible dans millieu biologique
OPTIMISER une certaine molécule

Question 53

Relations Structure Propriétés (RSP)

Answer 53

Optimiser plusieurs propriétés simultanément
> Puissance (Degré de la réponse?) – Une haute réponse à une basse concentration
> Sélectivité (autres cibles?) – Augmenter la sélectivité de la molécule
> Solubilité (H2O)-
> Lipophilicité (solubilité dans les solvants non-polaires) – Doit être capable de traverser membrane cellulaire (donc solubilité avec eau et lipides)
> Stabilité chimique (temps et conditions)
> Réactivité Acido-basique
> Susceptibilité au métabolisme (comment rapidement et quel type) – Foie, reins, système digestid, quelle voie est-ce que notre médicament va être métaboliser
> Toxicité (nature et dose)
> Aise de la synthèse

Question 54

Processus RSP

Answer 54

Image de power point 59

Question 55

Focus sur les molécules qui peuvent entrer dans le corps/circulation

Answer 55

> Plus grand obstacle = Médicament entre dans le corps
Perte de temps/argent si on poursuit un compose “non similaire aux médicaments”
- Doit présenter des propriétés qui facilite sont utilisation
Certaines propriétés (grandeur…) sont bien corrélées avec la performance d’un médicament, optimisation simultanée de ces propriétés en même temps de l’optimisation de puissance
Requiert de l’analyse computationnelle avancée

Question 56

Focus sur les molécules qui peuvent entrer dans le corps/circulation

Answer 56

> Plus grand obstacle = Médicament entre dans le corps
Perte de temps/argent si on poursuit un compose “non similaire aux médicaments”
- Doit présenter des propriétés qui facilite sont utilisation
Certaines propriétés (grandeur…) sont bien corrélées avec la performance d’un médicament, optimisation simultanée de ces propriétés en même temps de l’optimisation de puissance
Requiert de l’analyse computationnelle avancée