Chapitre 1 Flashcards
Médicaments
Vaccin, protéines, anticorps, acide nucléique
Substances chimiques utilisées pour le traitement, la prévention ou le diagnostic d’une maladie
- Augmentent la qualité de vie
# Types
- Molécules Biologiques
%Masse moléculaire élevée (>2000)
% Manufacturée avec l’aide d’êtres vivants (Plantes, animaux, humains, cellules de bactéries et virus)
Petite- s molécules
% Masse moléculaire petite (<2000)
% Manufacturées avec l’aide d’êtres vivants
% Manufacturées avec l’aide de synthèse chimique
L’industrie Pharmaceutique
Hautement régulée
Marché dans l’ordre de multi-milliard
# Hautement régulée
- Plus que n’importe quelle autre industrie
- Santé Canada, FDA
# Recherche intensive
# Haut risque
# Haut profit
Compagnies Pharmaceutiques
- Investissent énormément au niveau de la recherche
- Découvrent et Développent des Nouvelles entités moléculaires
- Compagnies multinationales à grande échelle (100,000’s d’employés)
- Novartis, Merck, Pfizer, GlaxoSmithKline (GSK), Sanofi, AstraZeneca, Johnson & Johnson, Bristol-Myers Squibb
Compagnies Pharmaceutiques Génériques
Manufacturent des produits non protégés par des brevets
Investissement en recherche limité
- Ne découvre pas de nouvelles entités moléculaires
- Prennent avantage des brevets (adaptation, contournage)
- Méthodes de manufacture et de formulation
Manufacturent des produits non protégés par des brevets
# Très large-Moyenne échelle (100,000’s d’employés)
Teva, Mylan, Novartis, Pfizer, Allergan, Apotex, Biovail (Valeant)
MY NOTES:
Utilisé produit déja inventé et on vent celui-ci. Leur investisement vont trouver facon de produire de manière moins chère que les MARK brands.
Companies de Biotechnologies (Biotech)
- Établies pour prendre avantage de découvertes académiques récentes
- Investissent énormément au niveau de la recherche
- Souvent une plus petite échelle (10’s à 1000’s d’employés)
- Spécialise en peu de produits spécifiques
- Fusion d’entreprise (pour apporter produits au marché)
Sociétés de recherche contractuelle (CRO)
Échelle petite-Moyenne (100’s to 10000’s d’employés)
Fournissent des services spécialisés pour l’industrie pharmaceutique
- Tests biologiques
- Synthèse chimique spécialisée
- Manufacture spécialisée (produits biologiques)
- Essais cliniques
# Échelle petite-Moyenne (100’s to 10000’s d’employés)
# IQVIA, Parexel, Convance, WuXi, Albany Molecular
MY NOTES:
sous contrat de compagnie pharmacaeutique
Vente de Médicaments au Canada
Compendium des produits et spécialités pharmaceutiques
Milliers de produits sont sous licence pour la vente
- Multiples versions de différents produits
- Même médicament, différentes compagnies
- Même médicament, différente dose
- Même médicament, différente formulation (pilule, liquide)
- Combinaisons de médicaments
#Base de données sur les produits pharmaceutiques (Santé Canada)
- Données sur plus de 47,000 produits
#Compendium des produits et spécialités pharmaceutique
- Données sur plus de 2000 entités moléculaires
# À l’échelle mondiale, seulement environ 40 nouvelles entités moléculaires (médicaments innovateurs) sont approvées par année
Entité moléculaire vs produit
Entité moléculaire
- Ingrédient pure
- Acétaminophène (formuler de différente facon doit etre formuler de manière SÉCURITAIRE)
Produit
- Matériel contenant l’entité moléculaire
Nouvelles Entités moléculaires
approoval de plus de petites molécules
Progression de project
Initiation et étude de faisabilité
- Enzyme, processus biologique, nouvelle drogue, nouvelle stratégie pour traiter une nouvelle maladie
#2 Initiation et étude de faisabilité - Pouvons-nous?
- Devrions-nous?
#3 Découverte de médicament - Découverte d’une nouvelle entité moléculaire
#4 Développement (essaies sur animaux) - Entité devient un produit
#5 Essais cliniques - Sécurité?
- Efficacité?
#6 Mise au Marché - Surveillance de sécurité (assurer qu’aucun problèmes)
- Découverte de Nouvelles applications (Pour trouver nouveaux marchés)
Nouvelles Entités Moléculaires prennent en Moyenne 12 ans
Découverte
- 1 à 3 années
- Un médicament candidat est identifié
# Développement
- 1 à 2 années
- Le médicament candidat devient Drogue Nouvelle de Recherche (DNR)
# Essais cliniques
- 1 à 5 années
- Le médicament est testé chez les humains pour la sécurité et l’efficacité
- Une Présentation de Drogue Nouvelle est soumise
# Approbation par Santé Canada (soumet présentation de drogue nouvelle)
- 6 mois à 1.5 années
# Mise au Marché
Médicament candidat
Structures confidentielles
Identifié après 1 à 3 années de recherche
- Synthèse et évaluation de plus de 5000 nouveaux composés
- Expression génétique et isolation de protéines
# Données confidentielles
# Structures confidentielles
# Aucune approbation nécessaire pour la plus par des tests
- Tests chez les animaux nécessite une évaluation d’étique
# Aucune approbation externe pour passer au développement
Drogue Nouvelle de Recherche (DNR)
Données sur la pharmacologie et la toxicité chez les animaux
Application auprès de Santé Canada/FDA pour procéder aux essais cliniques
- Document publique
# Données sur la pharmacologie et la toxicité chez les animaux
- Assure la sécurité
- Validation de procédures cliniques
# Informations sur le processus de manufacture
- Profil de pureté
# Protocoles cliniques et informations sur les investigateurs
- Prévient les risques non nécessaires
Présentation de Drogue Nouvelle (PDN)
Sécurité du médicament
Application auprès de Santé Canada/FDA pour entrer au marché
# Sécurité du médicament
# Efficacité du médicament
- Avantages vs risques?
# Étiquetage approprié
- Instructions pour l’utilisation
- Avertissements
# Méthodes de manufacture
- Reproductible
- Contrôles pour maintenir la qualité
Présentation abrégée de drogue nouvelle (PADN)
Données sur la sécurité et l’efficacité chez les animaux et les humains non requises
Application auprès de Santé Canada pour la mise au marché de médicaments génériques
- Identité, dose, formulation, voie d’administration, performance, utilisation prévue
Données sur la sécurité et l’efficacité chez les animaux et les humains non requises
- Changement de formulation peut nécessiter une preuve de bioéquivalence (pas besoins de refaire essaies cliniques si on peut prouver que le médicament est pareille)
Initiation de Projet
Analyse de marché
Compagnies visent des marchés, et non les maladies
- Chaque nouveau médicament coûte plus de $1 milliard pour développer
- Récupération des coûts R&D
# Analyse de marché
# Évaluation du marché compétitif
# Analyse de recherche initiale
Analyse de marché
Type de clients potentiels
#Type de clients portentiels
# Nature de la maladie
- Met en danger la vie, qualité de vie, Mode de vie
- Maladie aiguë (court terme) vs chronique (long terme)
# Traitements actuels
- Coûts
- Efficacité
- Sécurité
- Aise d’utilisation (Notre traitement vs traitement existant)
Évaluation du marché compétitif
Que font les autres compagnies?
# Chronologie de la mise au marché
- 1er médicament au marché = plus d’argent
- 2ième médicament au marché = moins de revenues total, mais moins de dépense R&D (profits)
- 3ième médicament au marché = moins de profits
- 4ième médicament au marché = difficulté de récupération des coûts de développement
# Avantages/désavantages?
- Sécurité/efficacité des traitements actuels
- Coûts des thérapies actuelles
- Aise d’utilisation
Étude de faisabilité (biochimie)
Peut-on résoudre la problématique?
# La maladie est-elle bien comprise?
- Diagnostique
- Intervention médicamenteuse possible?
# Mécanisme de la maladie?
- Cibles?
# Outils biochimique disponibles?
- Méthodes pour testé le médicament?
- Modèles animaux? Faire un modèle de maladie pour tester nouveau traitement
# Existe-t-il des traitements? On développe l’idée principale
- Point de départ pour la recherche
- Preuve du principe
- Compétition ou brevets
Études biochimiques
Méthodes d’évaluation du médicament
- Existe-t-il des données expérimentales?
#Méthodes d’évaluation du médicament candidat - Doit tester un médicament candidat
- Plusieurs méthodes sont développées (rapide, précision, pertinent dans un système biologique)
# Développement de modèles animaux - Imitation de la maladies dans un modèle animal (souris, rats, cochons, singes)
Chimie Médicinale
Degré de spécificité?
Évaluation de l’activité
# Degré de spécificité?
- N’a pas d’activité dans d’autres tests
# Propriétés d’un “médicament”
- Est-il possible d’entrer dans le corps/circulation
# Opportunité de brevet
# Chimie possible
- Structure modifiable (route synthétique courte?, molécule complexe? )
- Routes synthétiques courtes
Identification d’un composé tête-de-série
Plusieurs méthodes pour identifier un candidat
- Criblage à haut débit
- Conception rationnelle d’un médicament
- Produits naturels
- Chimie combinatoire? (sous méthode)
- Conception De-novo? (sous-méthode)
Criblage à Haut Débit
Milliers de composés sont évalués
- Collections >500,000 composés
# Compagnies maintiennent de large collections
- Chaque composé synthétisé par la compagnie
- Collections acquises de laboratoires académiques
- Produits naturels
# Requiert des tests biologique facilement automatisés
# Robots modernes examinent >200,000 composés par semaine
- Composés démontrant de l’activité (“hits”) testés plus rigoureusement
Évaluation du Criblage à Haut Débit
Tous les composes sont testés à la même dose
- Typiquement 30 mM
- Évaluation rapide : oui/non
# Composés évalués un à la fois
- Résultats claires pour chaque composé
# Bonne ronde de criblage génère environ 500 “hits”
# Hit (touches) – composé testant positif dans une ronde de criblage
“Hit” à Candidat, considerer les faux positifs
Plupart des “hits” sont faux (> 99 %) La purification des composés ne se fait pas parfaitement
- Impureté aurait put causé
- Décomposition de substance avec temps
- Réactivité Qui a changé structure de molécule
+ Détergent
+ Réaction Redox
+ Bon électrophile ou nucléophile
- Interférence avec test
+ Hydrophobique (interaction avec protéine ou plastique)
+ Mesure/donnée du Test (couleur, fluorescence)
+ Solubilité
- Doit éliminer les fausse-touches rapidement
Composés produisant une interférence dans l’ensembledes épreuves: Pan-Assay Interference Compounds (PAINS)
Composés bioactifs (multicibles)
- Démontrent de l’activité dans la plupart des tests biologiques (Soit un résultat+ dans la maj des testes ou – dans maj des testes)
# Certaines structures chimique réagissent non-spécifiquement avec des cibles biologiques (interférence avec les méthodes de l’analyse)
- Activité rédox
- Détergents
- acide/base fort/e
- Nucléophile/électrophile fort
- Photoréactif (réactif absorbe lumière et devient plus réactif)
- Chélateur
- Hautement lipophile (Intéragisse avec surfaces hydrophobe, réagit avec acides aminées)
Composés produisant une interférence dans l’ensembledes épreuves: Pan-Assay Interference Compounds (PAINS)
Composés bioactifs (multicibles)
- Démontrent de l’activité dans la plupart des tests biologiques (Soit un résultat+ dans la maj des testes ou – dans maj des testes)
# Certaines structures chimique réagissent non-spécifiquement avec des cibles biologiques (interférence avec les méthodes de l’analyse)
- Activité rédox
- Détergents
- acide/base fort/e
- Nucléophile/électrophile fort
- Photoréactif (réactif absorbe lumière et devient plus réactif)
- Chélateur
- Hautement lipophile (Intéragisse avec surfaces hydrophobe, réagit avec acides aminées)
Ré-évaluation des hits/touches
Ré-évaluation utilisant des échantillons purifiés (on a testé toutes composé originellement à la même concentration, maintenant on augmente qui pourrait activé un médicament)
# Évaluation à multiple concentrations
- Composés interagissent de façon dépendante à la concentration
- Dose-réponse (On veut être capable de changer la dose facilement)
Évaluation avec d’autres méthodes d’analyse
Évaluation avec d’autres tests disponible
- Données déjà collectées pour le composé sont réexaminées
# Rejeter les composés multicibles (PAINS)
Confirmation de la structure
On a éliminé toute les autres produits à se point
# Spectroscopie et Synthèse indépendante
# Plusieurs composés dans les collections sont très vieux
- Décomposition (entreposage)
- Incorrectement identifié (on a peut être faite une erreur)
# Synthétiser, purifier, confirmer la structure et ré-évaluer
# Évaluer une série de composés avec des structures similaires (devrait tous être actif)
- Composés dans la série devraient tous être actifs
Touche-à-Candidat requiert
3 à 6 mois
Médicaments développés via Criblage à Haut Débit
Nevirapine (VIH med)
# Gleevec (Cancer)
# Quinolones (antibiotique)
Observation: Pas beaucoup de
Stéréocentre, beaucoup aromatiques, structures facilement modifiable via chimie médicinale, groups non naturelle
Produits naturels comme composé tête-de-série
Produits chimiques isolés de plantes, animaux, microbes, algues, éponges
Métabolites secondaires
Métabolites secondaire non directement requis pour la vie (Primaire sont directement requis pour la vie)
# Produits par l’organisme pour un rôle secondaire
- Poisons pour la défense ou contre la prédation
- Couleurs, fragrances
- Hormones, phéromones
- Modifient l’environnement de l’organisme
Recherche de Produits Naturels
Accumuler un large montant d’un organisme source
- Plante, animal, micro-organisme
Isoler et purifier les substances démontrant de l’activité biologique
# Déterminer la structure chimique
# Confirmer l’activité biologique
# Utiliser l’information à propos de l’organisme source pour aider la découverte
- Connaissances des populations locales (ethnobiologie)
Produits Naturels Candidats
Isolés d’êtres vivants
- Pourrait nécessiter un large montant de matériel brut (tonnes)
# Souvent difficile d’entreprendre la modification de structure (SPR)
- Structures complexes
- Limité à la modification chimique du produit naturel
# Récemment, laboratoires académiques mènent la recherche
Structures de Produits Naturels
- Pénicilline
- Taxol
- Digoxine
Observations:
- Beaucoup + de stéréocentre
- Arrangement de cycles attacher un a autre
- Beaucoup de stéréochimie spécifique difficile à répliquer
Problèmes d’Approvisionnement
Doit être capable d’avoir millier de ces molécules, souvent relativement faible concentration de certaine molécule surtout si non nécessaire pour la vie
Médicaments produit à l’échelle industrielle
- Plus de 20,000 tonnes de pénicilline par année (Facile à faire en usine)
- Doit être cultivable ou produit avec des méthodes compatibles à l’échelle industrielle compatible
Spongistatine
400 kg d’éponge marine fournissent seulement 13.8 mg de spongistatine (pas un bon ratio, anticancéreu alors on cherche en le développé)
# Un des inhibiteurs de croissance de tumeurs les plus puissants découvert
# Essais de réisoler le compose échoués
- 13 tonnes d’éponge mouillée = 35 mg
# Éponge éteinte/disparue au
3ième essai (On a étteint cette éponge la même si elle aurait put changé pleins de vies)
Conception rationnelle de médicament
Conception d’un candidat tête-de-série à partir d’une structure chimique connue
- Substrat d’enzyme
- Inhibiteur naturel
- Ligand pour un récepteur biologique
- Médicament connu
# Mécanisme d’action connu
# Conception pour des propriétés améliorées
Captopril ressemble au venin de serpent
Réaliser que serpent capable de modifier un enzyme qui causait hyoertension. On savait que le venom était capable de déchirer. Ces 2 trucs ensemble fait un médicament
Acyclovir ressemble à la guanine
On utilise nos connaissances du mécanisme pour faire un autre médicament
Conception rationnelle de médicament
- Captopril
- Acyclovir
- Indinavir (VIH)
Chimie combinatoire
Synthèse semi-aléatoire de grandes collections de composés similaires
- Synthèse robotique
# Test mixtures (académique)
# Test produits individuel impure (industrie)
# Sélection Darwinienne
Recherche combinatoire
Produire une grande collection de molécules
# Structures contiennent un motif central commun et des modifications aléatoires (“membres”) modifications aléatoire
- Synthétisé en utilisant des réactions chimiques similaires
# Tester les composés en tant que mixture
# ”Déconvoluer” le résultat provenant de la mixture pour identifier les molécules démontrant les propriétés désirables
Seulement un medicament découvert via cette méthode
Sorafenib (Le seul médicament trouvé via cette méthode), facilement faire des modifications à cette structure pour tester différentes possibilités de médicaments avec de la chimie simple. Complètement aléatoire
- Cancer du foie et des reins (rare)
- Chimie combinatoire utilisée pour identifier un motif central alternatif “candidat” après “Touche-à-Candidat”
Conception De-novo
Utiliser un modèle computationnel (ordinateurs) pour concevoir d’un candidat (Est-ce qu’une certaine structure va être capable de se docker sur une autre structure
# Requiert la structure 3D d’une cible biologique
- Structure crystalline par diffusion de rayons X
- Structure RMN
Conception de-novo
- Commence avec la structure d’une protéine
- Concevoir d’un modèle du site de liaison
- Concevoir d’une molécule qui se lie fortement à cette cavité
Optimisation de médicament candidat
Chimie médicinale
#Relations Structure-Activité (RSA)
- Relations Structure-Propriétés (RSP) toutes propriétés évalué pas juste action de molécule
# Effectuer des petits changement à la structure et évaluer l’effet sur l’activité
- Identifier les parties de la molécule qui interagissent avec la cible biologique
- Optimiser le plus de propriétés possibles
Une à la fois (RSA)
- Conception d’une nouvelle molécule base sur la structure du candidat
- Chimistes: synthèse de la molécule (structure)
- Biochimistes: évaluation de la molécule (activité)
- Chimiste utilisent les résultats pour déterminer la relation entre les modifications à la structure et le changement en activité
- Nouvelle ronde de conception
Processus RSA
SHÉMA ON POWER POINT 57
My notes:
Faire modification a une structure et voire si sa mène à candidat, processus long. Condidat finale est peut être impossible dans millieu biologique
OPTIMISER une certaine molécule
Relations Structure Propriétés (RSP)
Optimiser plusieurs propriétés simultanément
> Puissance (Degré de la réponse?) – Une haute réponse à une basse concentration
> Sélectivité (autres cibles?) – Augmenter la sélectivité de la molécule
> Solubilité (H2O)-
> Lipophilicité (solubilité dans les solvants non-polaires) – Doit être capable de traverser membrane cellulaire (donc solubilité avec eau et lipides)
> Stabilité chimique (temps et conditions)
> Réactivité Acido-basique
> Susceptibilité au métabolisme (comment rapidement et quel type) – Foie, reins, système digestid, quelle voie est-ce que notre médicament va être métaboliser
> Toxicité (nature et dose)
> Aise de la synthèse
Processus RSP
Image de power point 59
Focus sur les molécules qui peuvent entrer dans le corps/circulation
> Plus grand obstacle = Médicament entre dans le corps
Perte de temps/argent si on poursuit un compose “non similaire aux médicaments”
- Doit présenter des propriétés qui facilite sont utilisation
Certaines propriétés (grandeur…) sont bien corrélées avec la performance d’un médicament, optimisation simultanée de ces propriétés en même temps de l’optimisation de puissance
Requiert de l’analyse computationnelle avancée
Focus sur les molécules qui peuvent entrer dans le corps/circulation
> Plus grand obstacle = Médicament entre dans le corps
Perte de temps/argent si on poursuit un compose “non similaire aux médicaments”
- Doit présenter des propriétés qui facilite sont utilisation
Certaines propriétés (grandeur…) sont bien corrélées avec la performance d’un médicament, optimisation simultanée de ces propriétés en même temps de l’optimisation de puissance
Requiert de l’analyse computationnelle avancée
