Carcinogênese

Question 1

Conceito de Carcinogênese

Answer 1

É o processo de transformação neoplásica maligna; formação de câncer; transformação de uma uma célula normal em mutante.

Question 2

Formação do câncer

Answer 2

Primeiro, se inicia com a exposição de células normais a agentes carcinógenos, sejam eles extrínsecos ou intrínsecos. Existem particularidades para cada neoplasia, contudo, algumas características são comuns aos diferentes tipos de câncer.

Question 3

A carcinogênese depende de quais fenômenos?

Answer 3

Genéticos e epigenéticos.

Question 4

Processo da carcinogênese

Answer 4

O processo é complexo e multifásico. Envolve a transformação de uma célula normal em mutada e o modelo é a carcinogênese química.

Question 5

Quais as características dos clones de células?

Answer 5

São capazes de se multiplicar automaticamente, invadir tecidos vizinhos e gerar metástases.

Question 6

Na fase pré clínica existem 3 etapas. Caracterize cada uma.

Answer 6

1- Iniciação: etapa das mutações;
2- Promoção: multiplicação da célula mutada;
3- Crescimento tumoral: ocorre ativação de oncogenes, inativação de genes supressores tumorais e alteração de genes que regulam a apoptose;

Question 7

O que ocorre na fase clínica?

Answer 7

Ocorre a progressão tumoral, que leva à Neoplasia/Câncer;

Question 8

Progressão tumoral

Answer 8

É a expressão de produtos gênicos alterados e perda de reguladores, o que configura a expansão dos clones e mutações adicionais.

Question 9

Quais atributos de malignidade temos na Neoplasia/Câncer?

Answer 9

Crescimento excessivo, invasividade, escape imunológico, invasão local e metástases.

Question 10

As mutações na carcinogênese podem ocorrer de forma:

Answer 10

1- Espontânea (rara)
2- Adquirida (+ comum)
3- Herdada (<10%)

Question 11

Quais são os principais alvos dos agentes carcinogênicos?

Answer 11

1- Célula de reserva ou basais dos epitélios;
2- Células Tronco;
3- Células em G0;

Question 12

A mutação (primeira etapa da carcinogênese), pode ser adquirida através do contato com agentes carcinógenos. Sendo assim, cite quais são esses agentes e exemplifique-os.

Answer 12

1- Agentes físicos: radiações ionizantes, raios ultravioleta;
2- Agentes biológicos: vírus e bactérias;
3- Agentes químicos: hidrocarbonetos aromáticos, corantes Azo, estrógeno e asbesto;

Question 13

Agentes carcinogênicos físicos

Answer 13

As radiações eletromagnéticas (X e Gama) e as partículas (alfam beta, prótons e nêutrons) provocam lesão direta no DNA, determinando mutação e formação de radicais livres, ativação de vírus oncóticos latentes e ativação de proto-oncogenes e oncogenes.

Question 14

Radiação ionizante (raios x)

Answer 14

É dose dependente, ou seja, quanto mais exposição maior é o risco. Tem efeito cumulativo e irreversível.

Question 15

Raios ultravioleta

Answer 15

Derivado do sol e leva a maior incidência de câncer de pele. O grau do riso depende do tipo de raio UV, da intensidade de exposição e da quantidade do manto protetor de melanina.

Question 16

Traumatismo crônico

Answer 16

Os agentes físicos originam traumatismo crônico que poderia funcionar como um promotor de
irritação crônica. Ex.: irritação crônica por bordas pontiagudas de dentes fraturados, dentaduras mal
adaptadas ou piercings aumenta a chance de câncer da cavidade oral. A irritação prolongada atuaria como
um agente promotor, promovendo uma inflamação crônica (mediadores químicos) e estimulando a
proliferação celular.

Question 17

Agentes carcinógenos biológicos

Answer 17

Podem ser vírus DNA oncogênicos (HPV), vírus RNA oncogênicos (HTLV-1), bactérias como a Helicobacter pylori, e vermes como o Schistosoma haematobium;

Question 18

Sobre Vírus DNA Oncogênico

Answer 18

Nos vírus DNA oncogênicos, o DNA viral é diretamente inserido no DNA da célula hospedeira (é mutagênese insercional), de modo que o HPV se manifesta com verrugas malignas e benignas, o EBV é um vírus da família dos Herpes que determina mononucleose infecciosa e tem relação com linfoma de Burkitt e carcinoma nasofaríngeo, e o HBV é o vírus da hepatite B.

Question 19

Sobre Vírus RNA oncogênicos

Answer 19

são retrovírus, que possuem uma enzima transcriptase reversa que utiliza o RNA do vírus como modelo para a transcrição de uma cópia de DNA em células novas, formando um provírus, que é a cópia do DNA viral inserido no genoma da célula hospedeira.
O HTLV-1 (Human T lymphotropic vírus type 1) é semelhante ao vírus da AIDS, apresentando tropismo por células T CD4+. A transmissão ocorre pela via sexual, por hemo-derivados ou amamentação. Esse vírus é associado à uma forma de leucemia/linfoma de células T.

Question 20

HTLV-1

Answer 20

Esporádico nos EUA e endêmico em certas partes do Japão e Bacia do Caribe, Am. Central e do Sul. Além da leucemia, o vírus está associado a um distúrbio neurológico desmielinizantes, assim como também à uveíte e artrite nas áreas endêmicas.

Question 21

Subtipos de HPV (Papiloma vírus humano)

Answer 21

Subtipos 1,2,4 e 7 : Papilomas escamosos - verrugosas
Subtipos 6 - 11: baixo risco - colo uterino
Subtipos 16-18: Alto risco- relação com câncer cervical
Subtipos 31,33,35,51 : Alto risco para câncer de colo uterino, porém, em menor frequência

Question 22

Potencial oncogênico do vírus

Answer 22

O potencial oncogênico do HPV é relacionado com produtos gênicos virais que agem para transformar e imortalizar as células (proteínas E6 e E7). O HPV produz as proteínas E6 e E7, de forma que E6 se liga com p53 (responsável por induzir apoptose na agressão do genoma), induzindo a degradação de p53 e RB por interação com proteínas virais. A ptn E7 se liga com RB (responsável pelo freio do ciclo celular), induzindo degradação de p53 e Rb e consequentemente haverá bloqueio da apoptose e remoção da restrição à proliferação celular.

Question 23

Vírus Epstein-Barr (EBV)

Answer 23

é um vírus da família do herpes que infecta células epiteliais da orofaringe e os linfócitos B. Em pessoas normais a infecção pelo EBV pode ser controlada pela resposta imunológica ou até causar mononucleose infecciosa. Em pacientes imunossuprimidos, como os africanos com malária crônica e outros cofatores, ou em aidéticos, pode provocar carcinogênese. O EBV infecta células B ou da orofaringe.

Question 24

Vírus Epstein-Barr (EBV)

Answer 24

Em pacientes com resposta imune normal, o EBV dá infecção latente tipo mononucleose. Já em aidéticos ou em tratamento imunossupressor, o EBV se manifesta na forma africana do Linfoma de Burkitt, que é um tumor dos linfócitos B, que é o tumor mais comum da infância, na África Central e na Nova Guiné, onde mais de 90% desses tumores têm genoma EBV. Ainda em pacientes aidéticos ou em tratamento imunossupressor, o EBV pode determinar câncer nasofaríngeo, linfoma de Burkitt em imunossuprimidos ou ainda Doença de Hodgkin.

Question 25

Vírus da Hepatite B (HBV)

Answer 25

existe importante associação entre infecção pelo HBV e câncer de fígado. O HBV é endêmico nos países do Oriente e na África; do mesmo modo, estas áreas apresentam maior incidência de carcinoma hepatocelular. Ex.: na Tailândia pessoas infectadas com HBV têm risco 200x superior de desenvolver câncer do fígado, em comparação com indivíduos não infectados na mesma área. Em praticamente todos os casos de câncer de céls hepáticas relacionados ao HBV, o DNA viral está totalmente integrado ao genoma da célula hospedeira. O genoma do HBV não codifica qualquer oncoproteína e os tumores poderiam se desenvolver através de mutagênese de inserção.

Question 26

Cite agentes carcinógenos químicos

Answer 26

1- Alquilantes: Ciclofosfamida
2- HC aromáticos: Benzopireno (elemento da fumaça do cigarro- risco de câncer no esôfago, pulmão e bexiga)
3- Corantes Az: Betanaftilamina, corante de anilina
4- Carcinógenos de ocorrência natural: Aflotoxina B (produzida por um fungo da casca do amendoim, o Aspergillus Flavus - hepatocarcinógena)
5- Nitrosamidas e amidas: são produtos da ingestão de nitritos e nitratos e determinam risco de câncer do Trato gastrointestinal
6- Asbesto: Silicato cristalino. Sua forma anfíbola tem maior risco de câncer de pulmão e pleura (associado ao fumo, o risco é potencializado)
7- Estrógeno: associado ao câncer de endométrio e de mama

Question 27

Como é a metabolização dos carcinógenos químicos?

Answer 27

A maioria dos carcinógenos químicos requer uma ativação metabólica para conversão na forma final dos carcinógenos (pró-carcinógenos) e é metabolizada pela monooxigenase dependente do citocromo P-450, mas os genes que codificam estas enzimas são bastante polimórficos, porque a atividade dessas enzimas apresenta variações em indivíduos diferentes).
• A suscetibilidade à carcinogênese química é regulada, em parte, pelos polimorfismos dos genes que codificam estas enzimas.

Question 28

Exemplo 1 de polimorfismo dos genes que codificam as enzimas

Answer 28

o produto do gene P-450, CYP1A1, metaboliza hidrocarbonetos aromáticos policíclicos como o benzopireno. Aproximadamente 10% da população branca apresenta uma forma altamente induzível desta enzima, que é associada com maior risco de câncer de pulmão em fumantes. As pessoas que fumam pouco, mas que são portadoras do genótipo susceptível CYP1A1, apresentam risco 7x maior de desenvolver câncer de pulmão em comparação com os fumantes sem o genótipo permissivo.

Question 29

Exemplo 2 de polimorfismo dos genes que codificam as enzimas

Answer 29

a enzima Glutationa-S-transferase, envolvida na detoxificação dos hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, também é polimórfica. Aproximadamente 50% dos brancos têm este lócus inteiramente deletado, logo, estes indivíduos apresentam risco superior de contrair câncer de pulmão e bexiga, se forem expostos à fumaça do tabaco.

Question 30

Alvos moleculares dos carcinógenos químicos

Answer 30

70-90% dos agentes químicos que avaliam mutagênese são positivos para o teste AMES (que avalia poder mutagênico), que usa a capacidade de um agente químico para induzir mutação na bactéria Salmonella typhurium.
• A maioria, mas não todos, dos agentes químicos que são mutagênicos in vitro são carcinogênicos in vivo, pois a mutação é somente a primeira etapa.

Question 31

Alvos moleculares dos carcinógenos químicos

Answer 31

A presença de alguns tipos de lesão de DNA nos tumores humanos pode fornecer pistas moleculares de sua causa, de modo que cada carcinógeno produz uma “impressão digital” que pode ligar agentes químicos específicos com seus efeitos de mutação. Ex.: estudo das mutações de p53 nos carcinomas hepatocelulares.
• As mutações em p53 estão presentes na maioria dos cânceres hepatocelulares e nas áreas em que existe relação com a Aflotoxina B. 90% destas mutações se apresentam da mesma forma: uma transversão no códon 249, G:C-T:A, chamada mutação 249ser.