BV und BÄ Flashcards
Womit beschäftigt sich die Biopharmazie?
=Lehre von den Wechselbeziehungen zwischen Arzneiform und therapeutischen Wirksamkeit
oder
=Lehre von den Einflüssen der physikalisch- chemischen Eigenschaften von Ast., ihrer Darreichungsform und der Applikationsart auf Rate und Ausmaß der Ast.-Aufnahme (Bioverfügbarkeit)
Warum brauchen wir eine Arzneiform?
- Dosiergenauigkeit des WS
- Applikation des WS erleichtern oder überhaupt erst ermöglichen
- Applikation angenehm sicher und zielgerichtet
- Compliance erhöhen
- WS schützen (z.B. vor Magensäure, Prodrugs, Formulierung, Salzbildung)
- NW vermeiden (Schleimhautschädigung)
- WS in der richtigen Menge über die richtige Zeitdauer an den Wirkort bringen
Wichtige Parameter für die AM-Entwicklung?
Mit -pharmakologischen Wirkprofil,
-pharmakologischen Daten,
-physikochemischen Daten und
+Therapieziel entscheidet man:
-Applikationsart und Ort (parenteral, peroral, pulmonal…) First Pass Effekt
-Chemische Form des WS (Säure, Base, Salz, Komplex, Prodrug)
-Physikalischer Zustand des WS (Kristallform, Partikelgröße)
-Applikationsform (Lösung, Emulsion, Suspension, Pulver, Granulat)
-Arzneiform
-Grund und HS (LM, Emulgatoren, Netzmittel)
-Herstellungstechnologie (optimales Verfahren, Bedingungen, Verpackung)
Kompetitive Ziele der AM-Entwicklung: Maximale chemische Stabilität bei idealer (ausreichender) Wasserlöslichkeit
Was versteht man unter physiologischer und pharmazeutischer Verfügbarkeit?
Physiologische Verfügbarkeit:
=Bioverfügbarkeit, die in Bezug auf Ausmaß und Geschwindigkeit der Resorption ein Optimum darstellt.
Pharmazeutische Verfügbarkeit:
=jener Teil der Ast.-Dosis, der aus einer Arzneiform freigesetzt wird (am Applikationsort) und für eine Absorption verfügbar ist.→wie viel löst sich aus AF
Welche Daten eines Ast. sollte man kennen, bevor man eine passende Zubereitung entwickelt? Begründung!
-Hydrophilie/Lipophilie (logP)
-Acidität/Basizität (pka)
-Löslichkeit
-Wirkort
-Verteilung (Vd)
-pharmakologisches Wirkprofil
➔ anschließend Entscheidung von AF, Applikationsort etc.
Welche Kriterien hinsichtlich der Applikation muss man bei der Ast. Entwicklung beachten?
Zeit
-Rascher Wirkungseintritt (kein Resorptionsschritt)
Ort -Topische Applikation (AS unmittelbar am Wirkort appliziert) -Systemische Applikation Art -AS-Eigenschaften -Zustand oder Alter des Patienten
AM-Interaktionen: Pharmakokinetische Interaktionen
- A: Resorption (pH- Verschiebung, Verweildauer, Komplexbildung)
- D: Verteilung (Plasmaeiweißbindung)
- M: Biotransformation (Enzyminduktion/inhibiton)
- E: Ausscheidung (tubuläre Sekretion, Rückresorption)
AM-Interaktionen: Pharmazeutische Interaktionen
Inkompatibilitäten und physikochemische Interaktionen
- pH-Effekt (starke Base im Magen nicht resorbierbar)
- Kation-Anion-Interaktionen (zB Kation Wst. + Anion Gelbildner→Bruch der Formulierung)
- Komplexbildung (→Ca + Antibiotika)
- Adsorption an HS
- Aussalzeffekte
- Adsorption an Verpackungsmaterialien
Pharmakologische Wechselwirkungen bei der Ausscheidung
NIERE:
Tubuläre Sekretion
-Konkurrenz um Carrier mit anderem Arzneistoff oder körpereigenem Stoff)
Tubuläre Rückresorption
-ph-Verschiebung: z.B. durch vegane Ernährung
-PH-Wert des Harns
-Säuren: Wenn PH Wert des Harns sinkt - Rückresorption steigt - Ausscheidungsrate sinkt (eher lipophiler Stoff)
-Basen: Wenn PH Wert des Harns steigt - Rückresorption steigt - Ausscheidungsrate sinkt
-Beispiel: Beschleunigung der Ausscheidung von ASS durch Alkalisierung des Harns
LEBER:
Durch Enzymhemmung kann die Metabolisierung des AS in eine hydrophile gehemmt werden→ weniger Ausscheidung (durch Nahrungsaufnahme kann die Ausscheidung verringert werden)
Bsp. (pharmakokinetisch, pharmakodynamisch, pharmakologisch Interaktionen)
- Enzyminduktion/inhibition
- Antibiotika + Ca → Komplexbildung
- Herzglykoside + Ca → Komplexbildung
- Paracetamol + Metoclopramid (PSM) steigt → schnellere Magenpassage
- Paracetamol + Propanthelin → Magenpassage sinkt
- Gyrasehemmer + Coffein → (Abbau von Coffein gehemmt)
- Eisenpräparate + Coffein → Gerbsäure bindet Fe → Komplex ausscheiden
- Grapefruitsaft + Schmerzmittel (Schlafmittel/Antihistaminika/Antihypertensiva: Wirkung verstärkt!!)
Besteht zwischen Bioverfügbarkeit und pharmakologischen Effekten ein Zusammenhang? Warum und bzw. warum nicht?
Zusammenhang zwischen Plasmaspiegel und Wirkung:
- zwischen Arzneistoffkonzentration im Blut und therapeutischem besteht für die meisten Arzneistoffe keine lineare Abhängigkeit
- die Bioverfügbarkeit des applizierten Arzneistoffes charakterisiert pharmakologischen Wirkungen
- Bioverfügbarkeitsstudien dienen (lediglich) der Ermittlung der Verteilung unter physiologischen Bedingungen inklusive der anschließenden Resorption
Welche Arzneistoffeigenschaften wirken sich auf die Bioverfügbarkeit aus?
Physikalisch‐chemische Eigenschaften
- Löslichkeit
- pKa
- Verteilungskoeffizient
- Formulierung
- HS
- Verarbeitungsverfahren
- Typ der Arzneiform (Tablette, Kapsel, Lösung…)
- pharmakokinetische Eigenschaften
- Metabolisierung
- FPE
AUC Bestimmungsmethoden
• Trapezregel (wenn Kel, ka, Dosis nicht eruiert werden)
- Blutspiegelkurve nach i.v. Injektion (nur Elimination)
- Blutspiegelkurve nach p.o. Gabe (Resorption+Elimination)
- AUC am „Ende“ wird extrapoliert
- AUC = [(ci-1 + ci) * (ti-ti-1)]/2
• Parameter der Bateman Funktion bekannt
-wird integriert und Berechnung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve
Analyse der Bateman-Funktion?
-Beschreibt Aufnahme und Elimination eines Arzneistoffs in Abhängigkeit der Zeit
-Annahme: Verteilung des Stoffes in 1 Kompartiment und Aufnahme und Elimination erfolgt Reaktion 1. Ordnung
-Die Aufnahme und Elimination ist von der Stoffkonzentration c und von der Diffusionskonstanten abhängig
→aktive Prozesse, untersch. Verteilung und Anreicherung bleiben unberücksichtigt
-Die Bateman-Funktion wird verwendet um den Zeitpunkt der maximalen Stoffkonzentration abzuschätzen
c=c0 x (ka/ka-ke) x (e^-ket - e^-kat)
Definition absolute BV
Jener Anteil einer extravasal applizierten AS-Dosis, der im Vergleich zur Gesamtdosis den Blutkreislauf erreicht.
Beschreibt das Ausmaß (nicht die Geschwindigkeit) mit der der WS aus einer Arzneiform im Vergleich zu einem i.v. verabreichten Standard systemisch verfügbar ist
fabs = AUCtest/AUCi.v. *100%
Definition relative BV
Beschreibt das Ausmaß und die Geschwindigkeit mit der der WS aus der Arzneiform im Vergleich zum Referenzpräparat systemisch verfügbar ist.
frel = AUCtest/AUCref *100%
Therapeutische Äquivalenz
Wirkstoffgleiche AM sind dann als therapeutisch äquivalent zu bezeichnen, wenn sie die gleiche klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit besitzen (innerhalb gewisser Grenzen identisches Wirksamkeit und UAW-Profil)
Pharmazeutische Äquivalenz
2 AM sind pharm. Äquivalent, wenn sie die gleiche Menge der gleichen aktiven Substanz in der gleichen Qualität in der gleichen Darreichungsform enthalten, die auf die gleiche Weise verabreicht wird, d.h. keine wesentlichen Unterschiede in: Identität, WS-Gehalt,
Bioäquivalenz
2 wirkstoffgleiche Präparate sind bioäquivalent wenn sie sich bei gleicher Dosierung nicht oder nur innerhalb tolerierbarer Grenzen in ihrer Bioverfügbarkeit unterscheiden (gleicher WS, gleiche Dosis, gleiche BV)
2 Präparate sind in jedem Fall therapeutisch äquivalent und austauschbar wenn:
- Bioäquivalent und pharmazeutisch äquivalent
- Entsprechend deklariert sind und nach GMP-Richtlinien produziert werden
- In Bezug auf die äußeren Merkmale vergleichbar sind
Graphen mit relativer Bioverfügbarkeit und Grenzen bei 80-125% gegeben, wie beurteilen Sie die verschiedenen Fälle, wie werden die Grenzen festgelegt, woher kommt der Bereich, Durchführung
Berechnung der rel. Bioverfügbarkeiten: West-Lake-Grenzen AUC = 80-125%
-Cmax Intensität der Wirkung, NW-Risiko sollte ebenfalls zwischen 80-125% liegen
frel= AUC = 80-125% (Westlake Grenzen)
Vorraussetzung eines Genericums
-Fall A: Bioäquivalenz bewiesen (Gesamter Vertrauensbereich liegt im Bereich von 80 ‐ 125 %)
-Fall E: Bioinäquivalenz (Vertrauensbereich liegt vollständig außerhalb der Akzeptanzgrenzen)
-Fall B, C und D: Bioäquivalenz nicht bewiesen (Vertrauensbereich überschreitet die Grenzen von 80 % und / oder 125 %)
Gründe nicht bewiesen:
-Es liegt tatsächlich Bioäquivalenz vor
-ungenügendes Versuchsdesign (zB zu geringe Probandenanzahl) ist Nachweis der tatsächlich vorliegender Bioäquivalenz nicht möglich
-in speziellen Fällen z.B. geringe therapeutische Breite kann das Intervall verringert werden
Bioäquivalenzstudien- wann notwendig, worauf achten?
Nur notwendig wenn Resorptionsschritt notwendig
Absolute Bioverfügbarkeit: Bei neuen Arzneistoffen immer
Relative Bioverfügbarkeit: immer bei Nachahmepräparate, pharmazeutische Alternativen
Immer:
- Bioverfügbarkeitsproblemarzneistoffen (z.B. Antiarrhythmika, Antikoagulantien,Herzglykoside, Neuroleptika)
-Kritische Arzneiformen und Applikationswegen -> nur wenn Ast systemisch wirken soll
-Perorale Zubereitungen mit modifizierter Wirkstofffreisetzung: Retardarzneimittel magensaftresistent, überzogene Arzneiformen, orale therapeutische Systeme
-Arzneiformen zur rektalen und vaginalen Anwendung: kleine Resorptionsfläche, wenig Flüssigkeitsvolumen
-Arzneimittel zur Resorption über die Haut (hohe Resorptionsbarriere) insbes. Transdermale Therapeutische Systeme
-Präparate zur Resorption über die Mund‐, Nasen‐, und Lungenschleimhaut
-Depotformen zur intramuskulären oder subkutanen Applikation (Resorptionsschritt erforderlich, wässrige Lösungen sind ausgenommen)
-Implantate
-Bestimmten Indikationsgebieten
Bei den Bioäquivalenzstudien muss auf folgendes geachtet werden:
korrektes Studiendesign bezüglich
- Versuchsplan
- Auswahl der Probanden
- Applikationsplan
- Messzeitpunkte und Analytik
- Auswertung der Ergebnisse
- BÄentscheidung
Versuchsplan
- auf der Basis der physikalisch- chemischen und pharmakokinetischen Daten des Arzneistoffes
- Minimierung von Versuchsfehlern (adäquates Studiendesign, passende Analytik, ausreichende pharmazeutische Qualiät der Proben)
- sorgfältige Aufzeichnungen zu Test- und Referenzpräparaten, Arzneistoff, Chargennummern, applizierte Dosis, Arzneiform, Hilfsstoffe etc.
Auswahl der Probanden
- gesunde Versuchspersonen-> 12 meist bis 20 Personen
- Alter zwischen 18 und 55 Jahren
- keine akuten oder chronischen Erkrankungen
- kein erhebliches Über- oder Untergewicht
