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BPH AF > BV und BÄ > Flashcards

BV und BÄ Flashcards

1
Q

Womit beschäftigt sich die Biopharmazie?

A

=Lehre von den Wechselbeziehungen zwischen Arzneiform und therapeutischen Wirksamkeit
oder
=Lehre von den Einflüssen der physikalisch- chemischen Eigenschaften von Ast., ihrer Darreichungsform und der Applikationsart auf Rate und Ausmaß der Ast.-Aufnahme (Bioverfügbarkeit)

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2
Q

Warum brauchen wir eine Arzneiform?

A
  • Dosiergenauigkeit des WS
  • Applikation des WS erleichtern oder überhaupt erst ermöglichen
  • Applikation angenehm sicher und zielgerichtet
    • Compliance erhöhen
  • WS schützen (z.B. vor Magensäure, Prodrugs, Formulierung, Salzbildung)
  • NW vermeiden (Schleimhautschädigung)
  • WS in der richtigen Menge über die richtige Zeitdauer an den Wirkort bringen
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3
Q

Wichtige Parameter für die AM-Entwicklung?

A

Mit -pharmakologischen Wirkprofil,
-pharmakologischen Daten,
-physikochemischen Daten und
+Therapieziel entscheidet man:
-Applikationsart und Ort (parenteral, peroral, pulmonal…)  First Pass Effekt
-Chemische Form des WS (Säure, Base, Salz, Komplex, Prodrug)
-Physikalischer Zustand des WS (Kristallform, Partikelgröße)
-Applikationsform (Lösung, Emulsion, Suspension, Pulver, Granulat)
-Arzneiform
-Grund und HS (LM, Emulgatoren, Netzmittel)
-Herstellungstechnologie (optimales Verfahren, Bedingungen, Verpackung)

Kompetitive Ziele der AM-Entwicklung: Maximale chemische Stabilität bei idealer (ausreichender) Wasserlöslichkeit

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4
Q

Was versteht man unter physiologischer und pharmazeutischer Verfügbarkeit?

A

Physiologische Verfügbarkeit:
=Bioverfügbarkeit, die in Bezug auf Ausmaß und Geschwindigkeit der Resorption ein Optimum darstellt.

Pharmazeutische Verfügbarkeit:
=jener Teil der Ast.-Dosis, der aus einer Arzneiform freigesetzt wird (am Applikationsort) und für eine Absorption verfügbar ist.→wie viel löst sich aus AF

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5
Q

Welche Daten eines Ast. sollte man kennen, bevor man eine passende Zubereitung entwickelt? Begründung!

A

-Hydrophilie/Lipophilie (logP)
-Acidität/Basizität (pka)
-Löslichkeit
-Wirkort
-Verteilung (Vd)
-pharmakologisches Wirkprofil
➔ anschließend Entscheidung von AF, Applikationsort etc.

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6
Q

Welche Kriterien hinsichtlich der Applikation muss man bei der Ast. Entwicklung beachten?

A

Zeit
-Rascher Wirkungseintritt (kein Resorptionsschritt)

Ort
-Topische Applikation (AS unmittelbar am Wirkort appliziert) 
-Systemische Applikation
Art
-AS-Eigenschaften
-Zustand oder Alter des Patienten
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7
Q

AM-Interaktionen: Pharmakokinetische Interaktionen

A
  • A: Resorption (pH- Verschiebung, Verweildauer, Komplexbildung)
  • D: Verteilung (Plasmaeiweißbindung)
  • M: Biotransformation (Enzyminduktion/inhibiton)
  • E: Ausscheidung (tubuläre Sekretion, Rückresorption)
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8
Q

AM-Interaktionen: Pharmazeutische Interaktionen

A

Inkompatibilitäten und physikochemische Interaktionen

  • pH-Effekt (starke Base im Magen nicht resorbierbar)
  • Kation-Anion-Interaktionen (zB Kation Wst. + Anion Gelbildner→Bruch der Formulierung)
  • Komplexbildung (→Ca + Antibiotika)
  • Adsorption an HS
  • Aussalzeffekte
  • Adsorption an Verpackungsmaterialien
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9
Q

Pharmakologische Wechselwirkungen bei der Ausscheidung

A

NIERE:
 Tubuläre Sekretion
-Konkurrenz um Carrier mit anderem Arzneistoff oder körpereigenem Stoff)
 Tubuläre Rückresorption
-ph-Verschiebung: z.B. durch vegane Ernährung
-PH-Wert des Harns
-Säuren: Wenn PH Wert des Harns sinkt - Rückresorption steigt - Ausscheidungsrate sinkt (eher lipophiler Stoff)
-Basen: Wenn PH Wert des Harns steigt - Rückresorption steigt - Ausscheidungsrate sinkt
-Beispiel: Beschleunigung der Ausscheidung von ASS durch Alkalisierung des Harns
LEBER:
Durch Enzymhemmung kann die Metabolisierung des AS in eine hydrophile gehemmt werden→ weniger Ausscheidung (durch Nahrungsaufnahme kann die Ausscheidung verringert werden)

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10
Q

Bsp. (pharmakokinetisch, pharmakodynamisch, pharmakologisch Interaktionen)

A
  • Enzyminduktion/inhibition
  • Antibiotika + Ca → Komplexbildung
  • Herzglykoside + Ca → Komplexbildung
  • Paracetamol + Metoclopramid (PSM) steigt → schnellere Magenpassage
  • Paracetamol + Propanthelin → Magenpassage sinkt
  • Gyrasehemmer + Coffein → (Abbau von Coffein gehemmt)
  • Eisenpräparate + Coffein → Gerbsäure bindet Fe → Komplex ausscheiden
  • Grapefruitsaft + Schmerzmittel (Schlafmittel/Antihistaminika/Antihypertensiva: Wirkung verstärkt!!)
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11
Q

Besteht zwischen Bioverfügbarkeit und pharmakologischen Effekten ein Zusammenhang? Warum und bzw. warum nicht?

A

Zusammenhang zwischen Plasmaspiegel und Wirkung:

  • zwischen Arzneistoffkonzentration im Blut und therapeutischem besteht für die meisten Arzneistoffe keine lineare Abhängigkeit
  • die Bioverfügbarkeit des applizierten Arzneistoffes charakterisiert pharmakologischen Wirkungen
  • Bioverfügbarkeitsstudien dienen (lediglich) der Ermittlung der Verteilung unter physiologischen Bedingungen inklusive der anschließenden Resorption
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12
Q

Welche Arzneistoffeigenschaften wirken sich auf die Bioverfügbarkeit aus?

A

Physikalisch‐chemische Eigenschaften

  • Löslichkeit
    • pKa
    • Verteilungskoeffizient
  • Formulierung
  • HS
  • Verarbeitungsverfahren
  • Typ der Arzneiform (Tablette, Kapsel, Lösung…)
  • pharmakokinetische Eigenschaften
    • Metabolisierung
    • FPE
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13
Q

AUC Bestimmungsmethoden

A

• Trapezregel (wenn Kel, ka, Dosis nicht eruiert werden)

  • Blutspiegelkurve nach i.v. Injektion (nur Elimination)
  • Blutspiegelkurve nach p.o. Gabe (Resorption+Elimination)
  • AUC am „Ende“ wird extrapoliert
  • AUC = [(ci-1 + ci) * (ti-ti-1)]/2

• Parameter der Bateman Funktion bekannt
-wird integriert und Berechnung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve

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14
Q

Analyse der Bateman-Funktion?

A

-Beschreibt Aufnahme und Elimination eines Arzneistoffs in Abhängigkeit der Zeit
-Annahme: Verteilung des Stoffes in 1 Kompartiment und Aufnahme und Elimination erfolgt Reaktion 1. Ordnung
-Die Aufnahme und Elimination ist von der Stoffkonzentration c und von der Diffusionskonstanten abhängig
→aktive Prozesse, untersch. Verteilung und Anreicherung bleiben unberücksichtigt
-Die Bateman-Funktion wird verwendet um den Zeitpunkt der maximalen Stoffkonzentration abzuschätzen

c=c0 x (ka/ka-ke) x (e^-ket - e^-kat)

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15
Q

Definition absolute BV

A

Jener Anteil einer extravasal applizierten AS-Dosis, der im Vergleich zur Gesamtdosis den Blutkreislauf erreicht.
Beschreibt das Ausmaß (nicht die Geschwindigkeit) mit der der WS aus einer Arzneiform im Vergleich zu einem i.v. verabreichten Standard systemisch verfügbar ist
fabs = AUCtest/AUCi.v. *100%

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16
Q

Definition relative BV

A

Beschreibt das Ausmaß und die Geschwindigkeit mit der der WS aus der Arzneiform im Vergleich zum Referenzpräparat systemisch verfügbar ist.
frel = AUCtest/AUCref *100%

17
Q

Therapeutische Äquivalenz

A

Wirkstoffgleiche AM sind dann als therapeutisch äquivalent zu bezeichnen, wenn sie die gleiche klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit besitzen (innerhalb gewisser Grenzen identisches Wirksamkeit und UAW-Profil)

18
Q

Pharmazeutische Äquivalenz

A

2 AM sind pharm. Äquivalent, wenn sie die gleiche Menge der gleichen aktiven Substanz in der gleichen Qualität in der gleichen Darreichungsform enthalten, die auf die gleiche Weise verabreicht wird, d.h. keine wesentlichen Unterschiede in: Identität, WS-Gehalt,

19
Q

Bioäquivalenz

A

2 wirkstoffgleiche Präparate sind bioäquivalent wenn sie sich bei gleicher Dosierung nicht oder nur innerhalb tolerierbarer Grenzen in ihrer Bioverfügbarkeit unterscheiden (gleicher WS, gleiche Dosis, gleiche BV)

2 Präparate sind in jedem Fall therapeutisch äquivalent und austauschbar wenn:

  • Bioäquivalent und pharmazeutisch äquivalent
  • Entsprechend deklariert sind und nach GMP-Richtlinien produziert werden
  • In Bezug auf die äußeren Merkmale vergleichbar sind
20
Q

Graphen mit relativer Bioverfügbarkeit und Grenzen bei 80-125% gegeben, wie beurteilen Sie die verschiedenen Fälle, wie werden die Grenzen festgelegt, woher kommt der Bereich, Durchführung

A

Berechnung der rel. Bioverfügbarkeiten: West-Lake-Grenzen AUC = 80-125%
-Cmax  Intensität der Wirkung, NW-Risiko sollte ebenfalls zwischen 80-125% liegen

frel= AUC = 80-125% (Westlake Grenzen)

Vorraussetzung eines Genericums
-Fall A: Bioäquivalenz bewiesen (Gesamter Vertrauensbereich liegt im Bereich von 80 ‐ 125 %)
-Fall E: Bioinäquivalenz (Vertrauensbereich liegt vollständig außerhalb der Akzeptanzgrenzen)
-Fall B, C und D: Bioäquivalenz nicht bewiesen (Vertrauensbereich überschreitet die Grenzen von 80 % und / oder 125 %)
Gründe nicht bewiesen:
-Es liegt tatsächlich Bioäquivalenz vor
-ungenügendes Versuchsdesign (zB zu geringe Probandenanzahl) ist Nachweis der tatsächlich vorliegender Bioäquivalenz nicht möglich
-in speziellen Fällen z.B. geringe therapeutische Breite kann das Intervall verringert werden

21
Q

Bioäquivalenzstudien- wann notwendig, worauf achten?

A

Nur notwendig wenn Resorptionsschritt notwendig
Absolute Bioverfügbarkeit: Bei neuen Arzneistoffen immer
Relative Bioverfügbarkeit: immer bei Nachahmepräparate, pharmazeutische Alternativen
Immer:
- Bioverfügbarkeitsproblemarzneistoffen (z.B. Antiarrhythmika, Antikoagulantien,Herzglykoside, Neuroleptika)
-Kritische Arzneiformen und Applikationswegen -> nur wenn Ast systemisch wirken soll
-Perorale Zubereitungen mit modifizierter Wirkstofffreisetzung: Retardarzneimittel magensaftresistent, überzogene Arzneiformen, orale therapeutische Systeme
-Arzneiformen zur rektalen und vaginalen Anwendung: kleine Resorptionsfläche, wenig Flüssigkeitsvolumen
-Arzneimittel zur Resorption über die Haut (hohe Resorptionsbarriere) insbes. Transdermale Therapeutische Systeme
-Präparate zur Resorption über die Mund‐, Nasen‐, und Lungenschleimhaut
-Depotformen zur intramuskulären oder subkutanen Applikation (Resorptionsschritt erforderlich, wässrige Lösungen sind ausgenommen)
-Implantate
-Bestimmten Indikationsgebieten

22
Q

Bei den Bioäquivalenzstudien muss auf folgendes geachtet werden:
korrektes Studiendesign bezüglich

A
  • Versuchsplan
  • Auswahl der Probanden
  • Applikationsplan
  • Messzeitpunkte und Analytik
  • Auswertung der Ergebnisse
  • BÄentscheidung
23
Q

Versuchsplan

A
  • auf der Basis der physikalisch- chemischen und pharmakokinetischen Daten des Arzneistoffes
  • Minimierung von Versuchsfehlern (adäquates Studiendesign, passende Analytik, ausreichende pharmazeutische Qualiät der Proben)
  • sorgfältige Aufzeichnungen zu Test- und Referenzpräparaten, Arzneistoff, Chargennummern, applizierte Dosis, Arzneiform, Hilfsstoffe etc.
24
Q

Auswahl der Probanden

A
  • gesunde Versuchspersonen-> 12 meist bis 20 Personen
  • Alter zwischen 18 und 55 Jahren
  • keine akuten oder chronischen Erkrankungen
  • kein erhebliches Über- oder Untergewicht
25
Q

Applikationsplan

A
  • häufig nach Crossover- Design
  • standardisierte Applikationsbedingungen: Einnahmezeitpunkt, Nahrungs- und Flüssigkeitszufuhr körperliche Aktivität der Testpersonen
  • Auswaschphase: bei single- dose Prüfungen müssen die Applikationsintervalle eine vollständige Elimination des Ast gewährleisten (5-6 HWZ)
26
Q

Messzeitpunkte, Analytik

A
  • Analysenmethode: selektiv, richtig und präzise (meist mittels HPLC)
  • Messzeitpunkt: Konzentrations- Zeit - Kurve muss gut beschreibbar sein (13- 15 Messpunkte), Blutentnahme am Beginn in kürzeren Abständen
  • Terminaler Flächenanteil: keine Analysenwerte nach dem letzten Messpunkt (clast), AUClast soll < 20 % sein und muss extrapoliert werden
27
Q

Auswertung der Ergebnisse

A

erfolgt nach Mittelwert, 90 % Vertrauensbereich, Standardabweichung oder anderen geeigneten statistischen Analysen wie Varianzanalyse

28
Q

Bioäquivalenzentscheidung

A
  • frel = AUC = 80-125 %
  • Die Bioäquivalenzprüfungen müssen nach den „Richtlinien für die Untersuchung der Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz“ durchgeführt werden
29
Q

Bewertung der Zielgrößen cmax bei Bioäquivalenzentscheidungen

A

-Intensität der Wirkung
-Nebenwirkungsrisiko
- zwischen 80 und 125% liegen.
in speziellen Fällen (z.B. geringe therapeut. Breite) kann Intervall verringert werden -> auch breitere Bioäquivalenzbereiche möglich (75-133%), wenn bei Wechsel des Präparats keine Beeinträchtigung der Sicherheit oder therapeutischer Effekt zu erwarten ist) -> wenn Akzeptanz Grenzen therapeutisch vertretbar
 Relativer Blutspiegelmaximalwert: Quotient der cmax von Test und Referenz

30
Q

Bewertung der Zielgrößen und tmax bei Bioäquivalenzentscheidungen

A

-Zeit bis zum Wirkungseintritt
-nur gefordert, wenn schnelle Freisetzung klinisch relevant ist oder nachteilige Effekte möglich sind
 Relative Blutspiegelmaximalzeit: Quotient der tmax von Test und Referenz.

31
Q

Problemstoffe bezüglich Bioverfügbarkeit

A

Aus pharmakodynamischer Sicht:

  • Geringe therapeutische Breite, steile Dosis-Wirkungs-Beziehung
  • Risiko schwerwiegender NW

Aus pharmakokinetischer Sicht:

  • zeigen eine nicht lineare (dosisabhängige) Kinetik
  • Einem hohen first-pass-Effekt unterliegen (Propanolol)
  • Eine geringe Resorptionsquote aufweisen oder Resorptionsfenster aufweisen (Riboflavin)
  • Schnell eliminiert werden und daher schnell freigesetzt und resorbiert werden (Erythromycin)

Aus physikalisch-chemischer Sicht:

  • Eine schlechte Löslichkeit aufweisen
  • Eine geringe ALG besitzen
  • Schlecht benetzbar sind oder die Partikelgröße kritisch ist
  • Am Resorptionsort, bei physiologischen Bedingungen chemisch nicht stabil sind (saurer Mageninhalt)
  • In verschiedenen Kristallformen vorliegen können
32
Q

Generika
Vor- und Nachteile
Beratung Sicherheit

A

= Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff, gleichem Wirkstoffgehalt und gleicher Darreichungsform wie bereits ein zugelassenes Arzneimittel, dem Originalpräparat, dessen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bereits nachgewiesen wurde.
Sie sind mit dem Originalpräparat austauschbar!
Vorteil: Entwicklungskosten fallen weg, billiger!
Nachteil: andere Form, Farbe, Verpackung → Compliance-Vermeidung eines häufigen Präparatwechsels (v.a. Indikationen, die eine besonders gute Einstellung der Patienten & eine konstante medikamentöse Therapie erfordern, sowie bei Stoffen mit enger therapeutischer Breite)
Sicherheit:
-Vermeidung eines häufigen Präparatwechsels
-Auswahl von therapeutisch gleichwertigen Präparaten
-Sorgsame Umstellung bei kritischen Darreichungsformen
-Berücksichtigung von Faktoren, die für die Compliance der Patienten von Bedeutung sind.
-Generikamarkt nimmt zu, Akzeptanz bei Ärzten und Patienten nimmt zu

33
Q

Nennen und erklären Sie die verschiedenen Möglichkeiten der Arzneimittelsubstitution

A

1.) Substitution durch Generika (AUT IDEM)
Abgabe von Folgepräparaten verschiedener Hersteller mit identischem WS anstelle des verschriebenen Präparates
2.) Pharmazeutische Substitution (AUT IDEM, erweitert)
Abgabe einer pharmazeutischen Alternative (unterschiedliche Salzform, Kristallform, Adduktform, Darreichungsform, Dosis)
3.) Therapeutische Substitution (AUT SIMILE)
In Deutschland nur unter strengen Bedingungen erlaubt
Abgabe einer therapeutischen Alternative (nur nach Absprache mit dem Arzt) -> kann auch anderen WS enthalten

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