Bloqueadores Neuromusculares Flashcards
Temos 2 tipos de receptores colinérgicos envolvidos com a transmissão neuromuscular.
Receptores Nicotínicos Pré-Sinápticos (Neuronais)-> Ficam no neurônio
Receptores Nicotínicos Pós-Sinápticos-> Ficam na placa terminal, no músculo
Receptores Nicotínicos Pré-Sinápticos
São responsáveis por uma retroalimentação (feedback) positiva para liberação de ACh na fenda sináptica.
Eles podem ser:
- heteropentamérico: cinco subunidades do tipo α e β
- homopentaméricos: cinco subunidades somente do tipo α7
A calmodulinaé uma proteína ligante de Ca, importante em uma variedade de funções celulares. Não é quem ancora o receptor na placa motora.
Com o impulso nervoso, são liberadas na fenda moléculas deagrina, a qual, por meio de uma cinase proteica específica para músculos denominadaMuSK,promove o agrupamento de receptores nicotínicos musculares nas cristas da membrana pós-sináptica.Outro elemento que merece destaque é arapsina, uma proteína citoplasmática que também participa do processo de agrupamento dos receptores.
Existem 2 isoformas de receptores nicotínicos pós-juncionais:
O receptor maduro (juncional) é composto pelas subunidades α, α1, β1, δ eɛ
O receptor imaturo (extrajuncional ou fetal) é composto pelas subunidades α, α1, β1, δ eγ
Pegou a dica para lembrar? γ = “γmaturo”
Ou se preferir…
α=αntes sinapse
γ=γoung
ɛ=ɛlder
Durante um potencial de ação na junção neuromuscular, a despolarização é resultante do influxo de sódio que abre canais de cálcio e que por sua vez causa a liberação de acetilcolina. A quantidade de acetilcolina liberada é influenciada pela concentração de cálcio ionizado no líquido extracelular. Se o cálcio não estiver presente a despolarização elétrica não produzirá liberação do transmissor.
Durante o potencial de ação, o influxo neuronal de sódio despolariza a célula e abre canais de cálcio voltagem dependentes, cuja entrada causa a liberação de acetilcolina. O neurônio também contémcanais de potássioativados por cálcio, cuja função érepolarizaro neurônio e assim limitar a entrada de cálcio no nervo.A corrente de cálcio pode ser prolongada por bloqueadores dos canais de potássio(4-aminopiridinae tetraetilamônio), que retardam ou impedem o efluxo de potássio
Apesar do influxo de cálcio ser esperado após estímulos normais do neurônio motor,no estímulo tetânico o cálcio se acumulaporque nãoconsegueser excretado tão rapidamente quanto o nervo é estimulado.Esse acúmulo temporário faz com queum estímulonesse período causeliberação de mais acetilcolina que o normal.Essaquantidade anormalmente grande de acetilcolinapode ser suficiente paraantagonizar(temporariamente)um bloqueio neuromusculareexplica porque essa técnica pode evocar contrações em situações que não há movimento após estímulos do TOF,isto éafacilitação pós-tetânica
A síndrome miastênica de Eaton-Lambert, que não deve ser confundida com miastenia gravis, é uma doença autoimune na qual anticorpos são direcionados contra os canais de cálcio nas terminações nervosas. Nessa síndrome, a diminuição da função do canal de cálcio causa diminuição da liberaçãode acetilcolina, o que resulta em fraqueza muscular.Tais pacientes apresentam sensibilidade aumentada aos relaxantes despolarizantes e não despolarizantes
Concentrações acima das normais decátions inorgânicos bivalentes(magnésio,cádmio e manganês) são capazes de bloquear a entrada de cálcio através canais P (os principais canais de cálcio da junção neuromuscular), com prejuízo da liberação de acetilcolina. Esse mecanismo está por trás da típica fraqueza muscular e potencialização do efeito dos relaxantes musculares na mãe e no feto quando o sulfato de magnésio é administrado para tratar a pré-eclâmpsia
Os corpos celulares dos neurônios motores superiores estão localizados nocórtex cerebral.Já os neurônios motores inferiores (2º neurônio motor), tem seus corpos celulares
Já os neurônios motores inferiores, 2º neurônio motor, têm corpos celulares nocorno anterior da medula espinal.
Os receptores da placa motora sãonicotínicos, não muscarínicos
A acetilcolina é rapidamente hidrolisada pelaacetilcolinesterase! Os anticolinesterásicos (ex: neostigmina) inibem a enzima acetilcolinesterase e previnem sua eliminação
O íon descrito pelo Miller como indispensável à liberação de acetilcolina é o cálcio, pois na sua ausência, a despolarização elétrica do neurônio não é capaz de induzir a liberação da acetilcolina. O sódio, por sua vez, é realmente necessário para sua ação, mas não por “ligá-la às proteínas da membrana sináptica”. O que acontece é que, após a ligação da acetilcolina a seu receptor na placa motora (no músculo), a abertura de canais de sódio e seu influxo para dentro da célula muscular propiciam sua despolarização!
Quando ocorre a despolarização do nervo, canais de Ca2+ voltagem dependentes se abrem e as vesículas (quanta) que contêm acetilcolina são liberadas por exocitose para a fenda sináptica.Cada quanta contém de 5.000 a 10.000 moléculas de acetilcolinae sua liberação pode ser antagonizada por hipocalcemia e hipermagnesemia. Canais de K+na membrana do neurônio terminal repolarização esta célula, encerrando o influxo de sódio e, portanto, modulando a liberação desses quantas.
Durante o potencial de ação, o influxo neuronal de sódio despolariza a célula e abre canais de cálcio voltagem dependentes, íon cuja entrada causa a liberação de acetilcolina.Sem a presença do cálcio não acontece liberação de acetilcolina,nem mesmo quando ocorre a despolarização elétrica do neurônio. O neurônio também contém canais de potássio ativados por cálcio, cuja função é repolarizar o neurônio e assim limitar a entrada de cálcio no nervo.A corrente de cálcio pode ser prolongada por bloqueadores dos
A acetilcolina é sintetizada no neurônio pré-juncional, através daacetilação dacolina, sob a ação da colina-acetiltransferase e da acetilcoenzima-A. A maior parte da colina usada como substrato vem da degradação da própria acetilcolina na fenda sináptica. Uma menor parte vem da dieta e da síntese hepática
a acetilcolina é hidrolisada pela acetilcolinesterase acetato e colina, que como vimos é reciclada após ser recaptada pelo terminal nervoso reutilizada para síntese de mais acetilcolina
Os fármacos anticolinesterásicos impedem a inativação da acetilcolina pela enzima colinesterase, mantendo sua ação nos receptores nicotínicos e muscarínicos. Os mais utilizados são aneostigmina, piridostigmina, fisostigmina e edrofônio. Esses fármacos são utilizados para a reversão do bloqueio neuromuscular, pois a acetilcolina presente em excesso na junção neuromuscular tem efeito de antagonismo competitivo em relação aos bloqueadores adespolarizantes. Seu efeito adverso principal é a bradicardia
A situação clínica de tetraplegia cursa com o fenômeno da imobilidade e denervação muscular.
O fenômeno da denervação causa aproliferação de receptores imaturosem detrimento de receptores nicotínicos maduros. Essa maior expressão de receptores jovens também é verdadeira em cenários de inflamação sistêmica.
Há resistência a fármacos bloqueadores neuromusculares adespolarizantes abaixo do nível da lesão. Em pacientes com hemiplegia, o lado afetado tem bloqueio menos intenso e a recuperação é mais rápida do que no lado não afetado. No entanto, o lado aparentemente normal também demonstra alguma resistência a drogas não despolarizantes.
As mudanças na composição das subunidades (γ versus ɛ) nos receptores nicotínicos resultam em certas alterações nas características eletrofisiológicas (funcionais), farmacológicas e metabólicas.Os receptores maduros são metabolicamente estáveis, com uma meia-vida de aproximadamente 2 semanas, ao passo que os receptores imaturos apresentam meia-vida metabólica de menos de 24 horas.
Os receptores imaturos apresentam menor condutância unitária por canal e um tempo médio de abertura de canal entre duas e dez vezes maior que o dos receptores maduros. As alterações na composição das subunidades também podem afetar a sensibilidade e/ou a afinidade do receptor para ligantes específicos.Os fármacos despolarizantes agonistas, como a succinilcolina e a acetilcolina, despolarizam mais facilmente receptores imaturos, doses de um décimo a um centésimo daquela necessária para os receptores maduros podem causar despolarização.
A potência dos relaxantes não despolarizantes está reduzida, como demonstrado pela resistência dos não despolarizantes documentada em pacientes com queimaduras, desnervação e imobilização. No entanto, investigações recentes descrevem que aresistência aos não despolarizantes deve-se mais provavelmente à expressão dos AChRs α7 na área juncional.
Em relação ao potássio, o que pode ocorrer nessas situações do uso de bloqueadores neuromusculares como a succinilcolina no paciente denervado é uma despolarização em massa do maior número de receptores imaturos suprarregulados, o que vai resultar em grande efluxo de K+ intracelular para a circulação, resultando em hiperpotassemia.Uma vez ativados pela succinilcolina, esses canais permanecem abertos por mais tempo que o receptor normal, permitindo maior liberação de potássio. A condutância unitária desses canais imaturos, entretanto, encontra-se reduzida e não é a causa do aumento de potássio.
RECEPTOR NICOTÍNICO MUSCULAR PRÉ-JUNCIONAL
Existem diversos tipos receptores nicotínicos de acetilcolina. O receptor clássico está presente na região pós-sináptica da junção neuromuscular (ou seja, na célulamuscular), ao passo que os receptores dosubtipo neuronal podem estar situados nas áreas pré e pós-sinápticas.
O subtipo neuronal pré-juncional é uma estrutura heteromérica(mais de um tipo de subunidade) formada apenas pelas subunidadesαeβ. Já os receptores contendo tambémsubunidadesγ,δe ɛ são encontrados apenas no músculo.
O receptor nicotínico pré-juncional faz parte de um sistema defeedback positivo. Ao detectar acetilcolina, ele provoca liberação de mais acetilcolina, permitindo que o músculo continue a se contrair. Acredita-se que afadigaobservada durante o bloqueio neuromuscular com drogas não despolarizantes, ao se realizar a sequência de quatro estímulos (train-of-four ou TOF), ocorra devido àperda desse feedback positivo, uma vez que esta classe de fármaco, além de bloquear os receptores no músculo, afeta também a forma pré-juncional. O subtipo de receptor neuronal nicotínico de acetilcolina envolvido neste fenômeno é subtipoα3β2.
A succinilcolina nem ativa nem inibe o receptorα3β2 pré-sináptico em concentrações clinicamente relevantes, o que pode explicar a ausência de fadiga quando este fármaco é utilizado.
Estímulo simples:Consiste na aplicação de estímulos únicos, de intensidade supramáxima, em uma frequência de 0,1 Hz (1 estímulo a cada 10 segundos) a 1 Hz (1 estímulo por segundo). A resposta é uma contração simples.
Estímulo tetânico:Consiste na aplicação de estímulos em alta frequência (30-100 Hz). A frequência de 50 Hz com duração de 5 segundos é a mais fisiológica e a que mais se aproxima da frequência desenvolvida por um esforço voluntário máximo. Por isso, a maioria dos aparelhos utiliza essa frequência. Frequências maiores de que 50 Hz podem causar fadiga mesmo na ausência de bloqueio. O intervalo entre dois estímulos tetânicos não deve ser menor do que 2 minutos, pois esse é o tempo que o músculo leva para se recuperar.
Sequência de quatro estímulos:Consiste na aplicação de quatro estímulos supramáximos em uma frequência de 2 Hz. São utilizados quatro estímulos, porque na presença de bloqueio adespolarizante parcial, a quarta resposta é a que mais diminui. Após, ocorre estabilização das respostas. Avalia-se a amplitude da quarta resposta em relação à primeira: T4/T1. O intervalo entre cada sequência não deve ser inferior a 10 segundos. O TOF em geral refere-se à relação T4/T1 e pode variar entre 0 e 1
Estimulação com dupla salva de tétanos:Consiste na aplicação de duas salvas de três estímulos na fre- quência de 50 Hz, separadas por um intervalo de 750 milissegundos. Cada salva é percebida como uma contração única. A resposta consiste, portanto, em duas contrações.A estimulação com dupla salva foi desenvolvida com o fim específico de permitir a detecção visual ou tátil de peque- nos graus de bloqueio residual, sem necessidade de instrumentos de medida.Na ausência de bloqueio neuromuscular, a resposta consiste em duas contrações de igual intensidade. Na presença de bloqueio adespolarizante parcial, a segunda contração é mais fraca do que a primeira (fadiga).
ESTÍMULO SUPRAMÁXIMO DE ONDA QUADRADA DE 0,1 A 0,2 MS
A estimulação tetânica consiste na entrega de estímulos elétricos de alta frequência, com formato de onda quadrada e duração de 0,1-0,2 ms (30-200 Hz). O padrão mais comumente usado na prática clínica é a estimulação de 50 Hz por 5 segundos.No início da estimulação tetânica, grandes quantidades de acetilcolina são liberadas pelo terminal nervoso pré-sináptico. À medida que as reservas vão acabando, a taxa de liberação de acetilcolina cai, até que um equilíbrio entre liberação e síntese seja alcançado.
Apesar dessa queda na liberação, a resposta muscular à estimulação tetânica é preservada, em situações de transmissão neuromuscular normal, porque a quantidade de acetilcolina liberada é muitas vezes maior do que a quantidade necessária para evocar uma resposta muscular (esta é a famosamargem de segurança da junção neuromuscular).
Durante um bloqueio adespolarizante, observamos uma contração muscular forte e sustentada, seguida de esvaecimento progressivo da intensidade de contração durante o estímulo tetânico (fading) e também pós tetânico.
Durante um bloqueio despolarizante, a resposta muscular à estimulação tetânica de 50 Hz por 5 segundos é mantida. Em contraste, durante um bloqueio de fase II, após a injeção de succinilcolina em doses excessivas o esvaecimento (fading) será observado na contagem pós tetânica, à semelhança do que vemos com o bloqueio adespolarizante.
Ofadingé considerado um evento pré-sináptico. Além do tradicional bloqueio pós-sináptico nos receptores de acetilcolina, os bloqueadores adespolarizantes também podem bloquearreceptores de acetilcolina do subtipo neuronal pré-sináptico, prejudicando a mobilização de acetilcolina para dentro da fenda sináptica. Embora o grau de fading dependa principalmente do grau de bloqueio neuromuscular,também depende da frequência (Hz) e duração (segundos) do estímulo, bem como a frequência (intervalo) em que os estímulos tetânicos são aplicados. A menos que essas variáveis sejam mantidas constantes, os resultados de diferentes estudos usando estimulação tetânica não podem ser comparados.
Aplicação clínica: Tradicionalmente, a estimulação tetânica era usada para avaliar o bloqueio neuromuscular residual, tendo sensibilidade de cerca de 70%, mas especificidade é de apenas cerca de 50%. Além disso, quando a anestesia é mantida com anestésicos voláteis, pode haver fading tetânico mesmo sem a administração prévia de um BNM não despolarizante. Portanto, esse teste tem valor limitado para avaliar a recuperação neuromuscular. Para completar, a estimulação tetânica é muito dolorosa, o que limita seu uso em pacientes não anestesiados.Por todas essas razões, a estimulação tetânica tem pouco ou nenhum uso na anestesia clínica hoje em dia, exceto como componente para odouble burste para acontagem pós-tetânica.
Primeiramente, considerando a prática clínica, quando falamos de bloqueio despolarizante só há uma possibilidade…Succinilcolina. Não usamos outro na prática clínica.
A Succinilcolina éestruturalmentesemelhante à Acetilcolina, estão ela acaba “imitando” a ação do agonista fisiológico. ASuccinilcolinaatua como agonista nos receptores nicotínicose causa umbloqueio não competitivo.
Vamos entender melhor…
A Succinilcolina se liga ao receptor, o canal iônico se abre, e isso gera um gera um potencial de ação no músculo e consequentemente uma contração da fibra muscular (que é aquela famosa fasciculação que observamos na prática clínica). Por isso ela é um BNM DESpolarizante, porque ela DESpolariza o músculo.
Mas se a ligação e o efeito são iguais aos da ACh, onde está a diferença que gera o bloqueio ???
A diferença está no metabolismo. Lembra que a ACh é metabolizada por uma enzima muito famosa? A Acetilcolinesterase…
Pois bem, aSuccinilcolina não é metabolizada por essa enzima. Dessa forma ela permanece ocupando o receptor sem ser incomodada!
Percebeu o que aconteceu? A placa motora ficou despolarizada por um tempo prolongado, pois não houve o metabolismo do agonista (nesse caso a Succinilcolina). Os canais de sódio da membrana muscular perijuncional se acomodam a essa situação e se fecham! Opotencial de ação desaparece e a membrana muscular retorna ao seu estado de repouso, resultando em relaxamento muscular.Só poderá ocorrer nova contração, indicando o final do relaxamento, quando o BNMD tiver saído da placa motora e esta também se repolarizar.
Para relembrar… A Succinilcolinapossui uma curta duração de ação porque é hidrolisada pelapseudocolinesterase(também chamada de colinesterase plasmática ou butirilcolinesterase), uma enzima produzida no fígado.
Quando analisamos o bloqueio despolarizante podemos observar as seguintes características:
Fasciculação muscular precedendo o início do bloqueio-> você já entendeu o motivo na explicação acima.
Ausência de fadiga(em baixas ou altas frequências de estimulação)
Lembre-se que temos receptores pré-sinápticos de ACh e eles também são ocupados pela Succinilcolina. Esses receptores quando estimulados ativam o processo de mobilização da ACh.
Essa é a explicação para a não ocorrência de fadiga, pois a quantidade de ACh liberada não diminui.
Então a fadiga depende da ação pré-sináptica dos BNMs- da quantidade de ACh liberada. Como a Succinilcolina ativa o processo de mobilização e liberação de ACh, não ocorre fadiga - o que é diferente do que acontece com os BNMAd que reduzema liberação de ACh levando à fadiga.
Ausência de potenciação pós-tetânica
Como os receptorespós-sinápticos estão ocupados pela Succinilcolina, se você fizer umestímulo tetânicoaresposta será reduzida de maneira uniforme. Entenda melhor…
Oprocesso de mobilização de ACh está ativado pela ação pré-sináptica da Succinilcolina (já entendeu isso, certo?). O bloqueionão tem característica competitiva, então não adianta nada fazer um estímulo tetânico intenso. Se você fizer é fato que vai aumentar a quantidade de ACh liberada na fenda sináptica, mas ela não desloca a Succinilcolina do receptor, pois elas não competem, simples assim. Então nos estímulos subsequentes ao tétano não haverá uma resposta de intensidade maior.
Se você olhar para o seu monitor de bloqueio neuromuscular a amplitude da resposta dependerá de uma coisa apenas… dependerá da quantidade de receptores pós-sinápticos bloqueados. Quanto maior a quantidade de receptores bloqueados, menor a resposta.
A queda da relação T4/T1 é característica dos BNM Não Despolarizantes.
Na sequência de quatro estímulos (TOF) aplicamos 4 estímulos sequenciais de 2Hz. Quando você injeta o BNM no paciente ele vai progressivamente reduzindo a força conforme os receptores são ocupados.
No paciente não bloqueado(azul na imagem abaixo)todas as respostas terão a mesma amplitude, então T4/T1 = 1
No paciente que recebe a Succinilcolina(amarelo na imagem abaixo)a amplitude estará reduzida, mas todas iguais. Portanto T4/T1 = 1
No paciente que recebe um BNM NÃO despolarizante(vermelho na imagem abaixo)as respostas são diminuídas de maneira desigual, sendo a primeira maior que a quarta. Portanto a relação vai caindo progressivamente até o desaparecimento das quatro respostas T4/T1 < 1
Não ocorre facilitação pós-tetânica com os BNM Despolarizantes,
Não há aumento da resposta muscular a estímulos de baixa ou alta frequência, independe se é um estímulo simples ou tétano.
Após o estímulo tetânico a resposta é mantida com amplitude reduzida, sem facilitaçã
O bloqueio despolarizante não induz a potencialização pós-tetânica nem a facilitação da TNM por se tratar de fenômenopré-sináptico.
Por meio daestimulação tetânica e do TOFevidenciam-se propriedades pré e pós-sinápticas dos agentesadespolarizantesna junção NM: bloqueio da mobilização de Ach dentro do neurônio terminal e dos receptores nicotínicos da placa mioneural, respectivamente. Por outro lado, a fadiga observada após estes estímulos é um fenômeno essencialmente pré-juncional
Bloqueio de fase I
Devido à sua semelhança estrutural com a acetilcolina, a interação dasuccinilcolinacom os receptores pós-juncionais cria uma despolarização inicial, causando contrações desorganizadas de unidades motoras (fasciculações). As membranas permanecem despolarizadas, não respondendo a estímulos adicionais, e o músculo fica paralisado até que a succinilcolina se difunda dos receptores para permitir a repolarização. Essa sequência de eventos é conhecida como bloqueio de fase I. Caracteriza-se porfasciculações, diminuição da resposta contrátil ao estímulo elétrico único (single twitch), ausência de fadiga ao estímulo tetânico,fadiga mínima ou imperceptível ao TOF, ausência de facilitação pós-tetânica,potencialização do bloqueio na presença de anticolinesterásicos(ex: neostigmina) erecuperação rápida.
Bloqueio de fase II
Quando háexposição prolongadada junção neuromuscular à succinilcolina, os receptores sofrem umaalteração conformacionalque resulta em um bloqueio de fase II, assemelhando-se a um bloqueio neuromuscular não despolarizante. Esse tipo de bloqueio é caracterizado poracentuadafadiga ao estímulo tetânico e ao TOF(>50% de esvaecimento), potencialização pós-tetânica presente,tempo de recuperação prolongadoem pelo menos 50% dos pacientes e, segundo o Longnecker e o Morgan,possibilidade de reversão com anticolinesterásicos,depois de aguardar os níveis plasmáticos de succinilcolina diminuírem(aguardar pelo menos 10 minutos).
Para guardar: O surgimento do bloqueio de fase II depende da dose e da duração da exposição à succinilcolina!
Bloqueio de fase I
Devido à sua semelhança estrutural com a acetilcolina, a interação dasuccinilcolinacom os receptores pós-juncionais cria uma despolarização inicial, causando contrações desorganizadas de unidades motoras (fasciculações). As membranas permanecem despolarizadas, não respondendo a estímulos adicionais, e o músculo fica paralisado até que a succinilcolina se difunda dos receptores para permitir a repolarização. Essa sequência de eventos é conhecida como bloqueio de fase I. Caracteriza-se porfasciculações, diminuição da resposta contrátil ao estímulo elétrico único (single twitch), ausência de fadiga ao estímulo tetânico,fadiga mínima ou imperceptível ao TOF, ausência de facilitação pós-tetânica,potencialização do bloqueio na presença de anticolinesterásicos(ex: neostigmina) erecuperação rápida.
Bloqueio de fase II
Quando háexposição prolongadada junção neuromuscular à succinilcolina, os receptores sofrem umaalteração conformacionalque resulta em um bloqueio de fase II, assemelhando-se a um bloqueio neuromuscular não despolarizante. Esse tipo de bloqueio é caracterizado poracentuadafadiga ao estímulo tetânico e ao TOF(>50% de esvaecimento), potencialização pós-tetânica presente,tempo de recuperação prolongadoem pelo menos 50% dos pacientes e, segundo o Longnecker e o Morgan,possibilidade de reversão com anticolinesterásicos,depois de aguardar os níveis plasmáticos de succinilcolina diminuírem(aguardar pelo menos 10 minutos).
Para guardar: O surgimento do bloqueio de fase II depende da dose e da duração da exposição à succinilcolina!
RELAÇÃO DE T4/T1 > 0,9 CORRELACIONA-SE COM RETORNO DA FUNÇÃO DOS MÚSCULOS FARÍNGEOS
Durante a recuperação do bloqueio neuromuscular, valor de T4/T1> 0,7 sugere que o paciente não desenvolverá dificuldade respiratória importante, não sendo suficiente para prevenir aspiração do conteúdo gástrico ou obstrução de vias aéreas.A dificuldade de deglutição desaparece apenas com relação T4/T1 maior ou igual a 0,9.
Estímulo simples
estímulos supramáximos emitidos à frequência de 0,1 Hz a 1 Hz, sendo 0,1 Hz o mais comum. A resposta ao estímulo simplessó começa a diminuir quando 75% a 80% dos receptores nicotínicos pós-sinápticos estão ocupados pela bloqueador adespolarizante,e desaparece completamente quando há ocupação de 90% a 98%. Assim, não é capaz de detectar bloqueio residual, por exemplo, sendo uma má estratégia para determinar a profundidade do bloqueio
Estimulação tetânica
É a emissão de estímulos supramáximos durando 0,1 ms a 0,2 ms e com frequências extremamente rápidas, entre 30 Hz a 200 Hz. Quando a frequência de estímulo é maior que50Hz por 5s (padrão mais utilizado), o consumo de acetilcolina pode superar sua síntese e liberação,ocorrendo fadiga caso haja bloqueio neuromuscularadespolarizantesubtotal(a contração ocorre, mas não se sustenta). Esse método pode ser usado para evidenciar a presença de bloqueio neuromuscular, mas não é possível medir ou estimar o grau do bloqueio.
Contagem pós tetânica (CPT)
Logo após a estimulação tetânicaexiste aumento da intensidade de contração secundário a novos estímulos simples, isso é chamado de potencialização pós-tetânica e decorre tanto de um aumento intrínseco da contração muscular como dafacilitaçãona liberação de acetilcolina. Essa facilitação perdura por cerca de 60 segundos após o tétano e depende da intensidade do bloqueio neuromuscular: quanto mais profundo, menor a facilitação.
Após 3 segundos do término de um ET de 50 Hz por 5 segundos, o monitor emite um ES de 1 Hz continuamente e conta-se o número de contrações musculares evocadas.A contagem pós-tetânica só é possível em graus profundos de bloqueio, quando não há resposta ao TOF, ou seja, permite somente avaliar a profundidade de um bloqueio intenso ou profundo, não servindo para investigar bloqueio neuromuscular residual (alternativa B falsa). Quanto menor este número mais intenso é o bloqueio, sendo o inverso verdadeiro. A CPT fornece apenas o número de contrações perceptíveis, permitindo estimar o tempo restante para que o bloqueio se torne mensurável ao TOF.Adquire importância em operações em que movimentos bruscos não podem ocorrer, como cirurgias oftalmológicas, microcirurgias e cirurgia robótica
Sequência de quatro estímulos ou train-of-four (TOF)
É o padrão de monitorização de maior utilidade na prática clínica. Quatro estímulos supramáximos de 0,1 ms a 0,2 ms são disparados em intervalos de 0,5 segundo, o que corresponde a uma frequência de 2 Hz.
Na presença de um bloqueio não despolarizante subtotal, essa estimulação resulta em contrações musculares progressivamente menores em amplitude (fadiga). O grau de fadiga é diretamente proporcional ao grau do bloqueio.
Após a administração do bloqueador adespolarizante, a amplitude do quarto estímulo(T4) começa a diminuir quando 70% a 75% dos receptores foram ocupados, ao passo que o primeiro estímulo (T1) não se altera até que a relação T4/T1 caia abaixo de 0,7. Observe a tabela a baixo, que correlaciona o grau de bloqueio com o desaparecimento da resposta a cada estímulo do TOF.
Assim, podemos perceber que quando apenas T1 e T2 estão presentes, conforme proposto na letra D, esperamos que 85% dos receptores ainda estejam bloqueados (alternativa D falsa). É importante, por fim, ter em mente que o encontro de TOF = 0,90 pode corresponder ainda a 50% dos receptores ocupados pelo bloqueador e que o retorno da função motora se deve em grande parte à enorme margem de segurança da junção neuromuscular.
O receptor nicotínico pré-juncional faz parte de um sistema defeedback positivo. Ao detectar acetilcolina, ele provoca liberação de mais acetilcolina, permitindo que o músculo continue a se contrair. Acredita-se que afadigaobservada durante o bloqueio neuromuscular com drogas não despolarizantes ocorra devido àperda desse feedback positivo, uma vez que esta classe de fármaco, além de bloquear os receptores no músculo, afeta também a forma pré-juncional. O subtipo de receptor neuronal nicotínico de acetilcolina envolvido neste fenômeno é subtipoα3β2.
A succinilcolina nem ativa nem inibe o receptorα3β2 pré-sináptico em concentrações clinicamente relevantes, o que pode explicar a ausência de fadiga quando este fármaco é utilizado.
B - Fadiga após estimulação tetânica
Vamos entender de uma vez por todas os bloqueios de Fase I e Fase II. Vem comigo nessa análise…
Esses bloqueios podem ser observados durante o uso de bloqueador muscular DESpolarizante (basicamente a Succinilcolina).
A Succinilcolina simula a ação da Acetilcolina, atuando como agonista nos receptores e produzindo umbloqueio não competitivo.Ela gera um potencial de ação no músculos e ocorre uma contração da fibra muscular, que é aquelafasciculaçãoque observamos clinicamente. Como aSuccinilcolinanão é metabolizada pela acetilcolinesteraseda fenda sináptica, ela permanece ocupando o receptor. Com isso, a placa motora permanece despolarizada por um tempo prolongado, os canais de sódio da membrana muscular perijuncional se acomodam a essa situação e se fecham. O potencial de ação desaparece e a membrana muscular retorna ao seu estado de repouso, resultando em relaxamento muscular. Agora você já entendeu como a Succinilcolina causa relaxamento muscular. Vamos seguir nosso raciocínio…
Quando usamos a Succinilcolina em doses moderadas (0,5-1,5 mg/kg) em pacientes com atividade normal da colinesterase plasmática temos umbloqueio neuromuscular despolarizante típico.Esse bloqueio é chamado deBLOQUEIO DE FASE I.
Bloqueio de Fase I -> Não ocorre fadiga e nem facilitação pós-tetânica (FPT)
Vamos entender a fadiga…
Entendafadigacomo umdeclínio gradual na resposta.A fadiga é um fenômeno que ocorre normalmente com os BNM NÃO-despolarizantes (BNMnd). Quando o BNMnd atua nos receptores pré-sinápticos ele prejudica a mobilização da Ach, resultando em diminuição gradual na quantidade de Ach liberada pelo impulso nervoso. Isso associado ao bloqueio de receptores pós-sinápticos, é a responsávelpela fadiga.
A Succinilcolina também atua emreceptores pré-sinápticos,porém ela ATIVA o processo de mobilização de ACh. Esse fenômeno impede que ocorra fadiga, poisa quantidade de ACh liberada não diminui!Devido ao bloqueio dos receptores pós-sinápticos, a resposta ao estímulo tetânico será diminuída de maneira uniforme. A amplitude dessa diminuição depende donúmero de receptores pós-sinápticos bloqueados. Quanto maior a quantidade de receptores bloqueados, menor a resposta.
Vamos entender a FPT …
Otétano é um estímulo de alta frequênciaque ativa/acelera a mobilização de ACh no terminal nervoso. Acabei de te dizer que o BNMnd atuando no receptor pré-sináptico causa prejuízo à mobilização da Ach. Quando realizamos o estímulo tetânico nesse contexto, o tétanoantagoniza a ação pré-sináptica do BNMnd, pois ele ativa o processo de mobilização da Ach. É o que isso implica clinicamente?
Vamos lá, essa ativação do mecanismo de mobilização da ACh gerada pelo tétano permanece por um curto período após cessar a estimulação tetânica.Qualquer estímulo aplicado nesse período vai liberar uma quantidade de ACh maior do que a normal, pois o processo de mobilização está ativado. Essa maior quantidade de ACh liberada desloca o BNMnd do receptor, gerando uma resposta de maior intensidade. Essa é a chamada facilitação ou potenciação pós-tetânica.
Quando usamos a Succinilcolina o processo de mobilização da ACh permanece ativado. Como esse bloqueio não tem característica competitiva,o aumento na ACh não desloca a Succinilcolina. Dessa forma, estímulos subsequentes ao tétano não terão uma resposta de maior intensidade.
Bloqueio de Fase II -> Ocorre fadiga e FPT
Esse tipo de bloqueio, também chamado conhecido comoDessensibilização ou Paralisia Prolongada, é na verdade uma complicação que pode ocorrer com o uso da Succinilcolina.
Ele pode ocorrer quando a succinilcolina é administrada de forma contínua por mais de 60 minutos ou em doses mais altas (dose total acima de 3-5mg/kg), ou mesmo quando ela permanece na junção neuromuscular por um tempo prolongado. Quando isso ocorre obloqueio adquire as características de um bloqueio não-despolarizante (fadiga e FPT), e a recuperação pode levar mais de 30 minutos.
Nesse caso a placa motora repolariza-se e teoricamente estaria outra vez responsiva à ACh. Entretanto,o receptor sofre alterações transitórias que o tornam insensível ao neurotransmissor natural (daí o termodessensibilização).
Quando esse bloqueio está bem estabelecido (Fadiga, FPT e TOF < 0,4) a reversão pode ser obtida com anticolinesterásicos. No entanto, se for usado um anticolinesterásico na transição entre fase I e II pode ocorrer potencialização do bloqueio. Na dúvida, a melhor opção é ventilar o paciente até que ocorra a recuperação espontânea.
Fadiga e facilitação pós-tetânica são a base para a avaliação de todos os padrões de estimulação aplicados na prática clínica (ou seja, TOF, DBS e estimulação PTC).
É importante perceber que durante obloqueio neuromuscular despolarizante de fase I(ocasionado pelo uso de doses habituais de succinilcolina)não ocorreu fadiga nem facilitação pós-tetânica. Assim, os padrões de estimulação usualmente aplicados não permitem a avaliação do bloqueio neuromuscular despolarizante.
Após a estimulação TOF, todas as quatro respostas são reduzidas no mesmo grau.Assim, independentemente do grau de bloqueio neuromuscular despolarizante, a relação TOF permanece 1 e a contagem TOF é 4 ou 0.
Características clínicas do bloqueio da fase II:
1. fadiga após estimulação tetânica
2. taquifilaxia
É(são) característica(s) do bloqueio neuromuscular não-despolarizante:
1- diminuição da amplitude de T1 para T4
2- facilitação pós-tetânica
3- reversão pela neostigmina
4- ser competitivo
O DE95 de qualquer droga é considerada como a dose efetiva de uma droga em 95% dos indivíduos. ENTRETANTO, para bloqueadores neuromusculares é diferente. Nesses casos, a DE95 é a dose de bloqueador que causa uma redução de 95% da intensidade de contração medida ao estímulo elétrico único (single twitch) - não confundir com bloqueio de 95% dos receptores de acetilcolina, são coisas diferentes; devido à existência de receptores de acetilcolina em excesso na parte muscular da junção, o grau de perda de força não varia linearmente como o número de receptores bloqueados. Por fim, a dose habitual de intubação fica entre 2-3x a DE95. A dose que produz 95% bloqueio dos músculos laríngeos é quase duas vezes maior do que para o músculo adutor do polegar.
O início e a intensidade do bloqueio variam entre os grupos musculares. Isso pode ser devido a diferenças no fluxo sanguíneo, distância da circulação central ou diferenças na composição das fibras musculares. Além disso, a sensibilidade relativa de um grupo muscular pode depender da escolha do relaxante muscular. Em geral, diafragma, mandíbula, laringe e músculos faciais (orbicularis oculi) respondem e se recuperam do relaxamento muscular mais cedo do que o polegar.
Por outro lado, maiores concentrações são necessárias para bloquear o diafragma, de modo que contrações persistentes deste músculo podem estar presentes mesmo que haja paralisia do adutor do polegar (TOF 0%, 1-4 contas). A musculatura glótica também é bastante resistente ao bloqueio, como muitas vezes é confirmado durante a laringoscopia.A contagem pós tetânica deve ser de 3 ou menos se for necessário um bloqueio profundo; entre 6 e 10 contas o retorno da primeira resposta ao TOF é iminente. Como a estimulação tetânica não deve ser realizada com maior frequência do que a cada 6 minutos, esse padrão de estimulação não pode ser aplicado continuamente.
O metabolismo transforma, de uma maneira geral, fármacos ativos, lipossolúveis, em metabólitos hidrossolúveis e farmacologicamente inativos. O metabolismo pode ser dividido em reações de fase I, que incluem oxidação, redução e hidrólise, as quais aumentam a polaridade dos fármacos, permitindo sua excreção ou preparando-os para as reações de fase II, que são caracterizadas por reações de conjugação nas quais os fármacos ou seus metabólitos ligam-se através de uma ligação covalente a uma molécula polar endógena (carboidrato ou aminoácido), que torna o fármaco mais solúvel em água, facilitando sua subsequente excreção
Remifentanil, succinilcolina, esmolol e anestésicos locais tipo amino-éster são metabolizados no plasma e tecidos através de hidrólise do tipo éster
. Cerca de 85% da dose de pancurônio é excretada de forma inalterada pelos rins. O restante (10% a 15%) é excretado por via biliar após metabolização hepática por desacetilação, resultando em metabólitos ativos
Ao contrário dos AL amino-ésteres que são metabolizados por hidrólise (reação de fase I), as amino-amidas são metabolizadas de forma mais lenta e complexa. A primeira etapa na metabolização é a conversão da base em ácido aminocarboxílico. O metabolismo completo inclui hidroxilação e N-desalquilação do ácido aminocarboxílico
O Dantrolene causa intensa potencialização do bloqueio por interferência no mecanismo contrátil do músculo. O fármaco diminui a liberação de cálcio pelo retículo sarcoplasmático da fibra muscular, prejudicando a interação actina-miosina necessária para a contração. Em outras palavras, usou dantrolene com bloqueador neuromuscular? Você terá um bloqueio mais intenso.
Muitos fármacos usados na cirurgia podem alterar a farmacodinâmica e/ou a farmacocinética dos BNMs. Essas interações medicamentosas podem resultar em resistência ao bloqueio ou mesmo em aumento da potência do bloqueio. Vamos conhecer algumas interações importantes que podem aparecer na sua prova…
-> ANESTÉSICOS INALATÓRIOS:aumentam a potência dos BNMs. Você precisará de menos BNM para alcançar determinado efeito.O grau de potencialização é diferente entre os inalatórios: Desflurano > Sevoflurano > Isoflurano > Halotano > Óxido Nitroso.
-> MAGNÉSIO: potencializa os BNM, que podem ter a sua duração muito aumentada.
-> ANTICONVULSIVANTES: os pacientes que fazem uso crônico de anticonvulsivantes, como Fenitoína eCarbamazepina, são mais resistentes ao bloqueio, sendo necessário aumentar a dose dos BNM.
-> LÍTIO: O lítio prolonga o efeito dos BNMAs e da succinilcolina.
para que ocorra diminuição na contração, há necessidade de que pelo menos 75% dos receptores colinérgicos da placa motora estejam ocupados por um antagonista de competição.
Essa e uma definição importante que você deve saber! Quando aplicamos um estímulo simples com o monitor da junção neuromuscular, desencadearemos uma contração muscular única e simples. Com esse estímulo conseguimos medir a intensidade do bloqueio entre 75% dos receptores bloqueados e 95% dos receptores bloqueados. Entenda melhor…
A amplitude da resposta após o estímulo é expressa como porcentagem em relação a uma resposta-controle (Tc), que é obtida no paciente não bloqueado (T1/Tc). Portanto, deve existir um controle antes da injeção do BNM! Quanto mais intenso o bloqueio, menor a resposta.
Até que 75% dos receptores estejam bloqueados, a resposta é de 100% do controle (T1/Tc = 100%). Somente a partir daí, é que o índice começa a diminuir. Quando 95% ou mais receptores estiverem bloqueados o índice fica zerado (T1/Tc = 0%) e não há contração muscular.
Metabolismo da Succinilcolina
A Succinilcolina é rapidamente metabolizada pelapseudocolinesterasePLASMÁTICA. Quem é metabolizada pela acetilcolinesterase na placa motora é a Acetilcolina.
- Bloqueios de Fase I e Fase II
Os bloqueios de fase I e II podem ser observados durante o uso de bloqueador muscular DESpolarizante (Succinilcolina). Vamos entender isso…
A Succinilcolina simula a ação da Acetilcolina, atuando como agonista nos receptores e produzindo umbloqueio não competitivo. Ela gera um potencial de ação no músculos, ocorre uma contração da fibra muscular(fasciculação). Mas como a Succinilcolinanão é metabolizada pela acetilcolinesteraseda fenda sináptica, ela permanece ocupando o receptor. Com isso, a placa motora permanece despolarizada por um tempo prolongado, os canais de sódio da membrana muscular perijuncional se acomodam a essa situação e se fecham. O potencial de ação desaparece e a membrana muscular retorna ao seu estado de repouso, resultando em relaxamento muscular.
Quando usamos a Succinilcolina em doses moderadas (0,5-1,5 mg/kg) em pacientes com atividade normal da colinesterase plasmática temos umbloqueio neuromuscular despolarizante típico.Esse bloqueio é chamado deBLOQUEIO DE FASE I.
Bloqueio de Fase I -> Não ocorre fadiga e nem facilitação pós-tetânica (FPT)
Vamos entender a fadiga…
Entenda fadiga como umdeclínio gradual na resposta. A fadiga é um fenômeno que ocorre normalmente com os BNM NÃO-despolarizantes (BNMnd). Quando o BNMnd atua nos receptores pré-sinápticos ele prejudica a mobilização da Ach, resultando em diminuição gradual na quantidade de Ach liberada pelo impulso nervoso. Isso associado ao bloqueio de receptores pós-sinápticos, é a responsávelpela fadiga.
A Succinilcolina também atua emreceptores pré-sinápticos,porém ela ATIVA o processo de mobilização de ACh. Esse fenômeno impede que ocorra fadiga, poisa quantidade de ACh liberada não diminui!Devido ao bloqueio dos receptores pós-sinápticos, a resposta ao estímulo tetânico será diminuída de maneira uniforme. A amplitude dessa diminuição depende donúmero de receptores pós-sinápticos bloqueados. Quanto maior a quantidade de receptores bloqueados, menor a resposta.
Vamos entender a FPT …
O tétano é um estímulo de alta frequência que ativa/acelera a mobilização de ACh no terminal nervoso. Acabei de te dizer que o BNMnd atuando no receptor pré-sináptico causa prejuízo à mobilização da Ach. Quando realizamos o estímulo tetânico nesse contexto, o tétanoantagoniza a ação pré-sináptica do BNMnd, pois ele ativa o processo de mobilização da Ach. É o que isso implica clinicamente?
Vamos lá, essa ativação do mecanismo de mobilização da ACh gerada pelo tétano permanece por um curto período após cessar a estimulação tetânica.Qualquer estímulo aplicado nesse período vai liberar uma quantidade de ACh maior do que a normal, pois o processo de mobilização está ativado. Essa maior quantidade de ACh liberada desloca o BNMnd do receptor, gerando uma resposta de maior intensidade. Essa é a chamada facilitação ou potenciação pós-tetânica.
Quando usamos a Succinilcolina o processo de mobilização da ACh permanece ativado. Como esse bloqueio não tem característica competitiva, o aumento na ACh não desloca a Succinilcolina. Dessa forma, estímulos subsequentes ao tétano não terão uma resposta de maior intensidade.
Bloqueio de Fase II -> Ocorre fadiga e FPT
Esse tipo de bloqueio, também chamado conhecido como Dessensibilização ou Paralisia Prolongada, é na verdade uma complicação que pode ocorrer com o uso da Succinilcolina.
Ele pode ocorrer quando a succinilcolina é administrada de forma contínua por mais de 60 minutos ou em doses mais altas (dose total acima de 3-5mg/kg), ou mesmo quando ela permanece na junção neuromuscular por um tempo prolongado. Quando isso ocorre obloqueio adquire as características de um bloqueio não-despolarizante (fadiga e FPT), e a recuperação pode levar mais de 30 minutos.
Nesse caso a placa motora repolariza-se e teoricamente estaria outra vez responsiva à ACh. Entretanto, o receptor sofre alterações transitórias que o tornam insensível ao neurotransmissor natural (daí o termodessensibilização).
Quando esse bloqueio está bem estabelecido (Fadiga, FPT e TOF < 0,4) a reversão pode ser obtida com anticolinesterásicos. No entanto, se for usado um anticolinesterásico na transição entre fase I e II pode ocorrer potencialização do bloqueio. Na dúvida, a melhor opção é ventilar o paciente até que ocorra a recuperação espontânea.
Lembre-se que osmúsculos do nosso corpo apresentam sensibilidade diferente aos Bloqueadores Neuromusculares.Alguns músculos são mais sensíveis e são bloqueados primeiro, outros são menos sensíveis e só são bloqueados quando uma grande quantidade de receptores é ocupada pelo BNM.
Essa diferença também acontece quando falamos da recuperação do bloqueio.Quanto mais resistente é o músculo ao bloqueio, mais rápido ele se recupera. Quanto mais sensível é o músculo ao bloqueio, mais lentamente ele se recupera.
ODiafragmaestá entre osmais resistentes de todos os músculos (logo ele é o que recupera sua força de contração primeiro).Já podemos excluir a letra A logo de cara.
Os demais grupamentos musculares apresentados podem confundir um pouco (parede abdominal, laringe, genioglosso). Afinal de contas, quem é mais sensível ao bloqueio (e consequentemente demora mais para se recuperar)??
Guarde isso…Os mais sensíveis são os músculos envolvidos com a deglutição, faringe e proteção das vias aéreas.
E com isso eu quero te dizer que:ao final da cirurgia o paciente játerá recuperado a contração do diafragma, ou seja, ele já ventila adequadamente. Além disso ele já apresentará uma resposta satisfatória no TOF avaliado no adutor do polegar, mas não se engane, ele pode não terrecuperado a capacidade de proteger as vias aéreas contra aspiração e/ou obstrução. E o motivo você já entendeu…Esses músculos relacionados à proteção de via aérea e deglutição são os que mais demoram para se recuperar do bloqueio.
Mas para você que já está há muito tempo sem estudar anatomia, a gente lembra para você aqui… Afinal de contas,quem é esse “genioglosso”??
O músculo genioglosso é um dos mais relevantes clinicamente para o anestesiologista. Ele faz parte da músculatura extrínseca da língua e auxilia na sua fixação. Ele conecta a língua à mandíbula (daí vem o o nome,Genio/MandíbulaeGlosso/Língua). Veja ele na imagem abaixo:
Osreceptores imaturos extrajuncionaispodem reaparecer logoapós a desnervação motora superior e inferior e em certos estados patológicos (p. ex., queimaduras, sepse, imobilização, terapia relaxante prolongada ou botulismo, perda de atividade elétrica muscular). A estimulação de um músculo desnervado com um estímulo elétrico externo pode evitar o aparecimento de receptores imaturos.Nos estados patológicos enumerados anteriormente,se o processo for grave e prolongado, então receptores extrajuncionais são expressados em toda a superfície do músculo, inclusive na área perijuncional.
Os fármacos despolarizantes agonistas, como a succinilcolina e a acetilcolina, despolarizam mais facilmente receptores imaturos, sendo que doses de um décimo a um centésimo daquela necessária para os receptores maduros podem causar despolarização.A potência dos relaxantes não despolarizantes também reduzida, como demonstrado pela resistência dos não despolarizantes documentada em pacientes comqueimaduras, desnervação e imobilização. Investigações recentes descrevem que a resistência aos não despolarizantes deve-se mais provavelmente àexpressão dos AChRs α7 na área juncional, pois apresentam menor afinidade por eles. Isso sugere que o motivo da necessidade de doses maiores não seria simplesmente o maior número de receptores que o BNM adespolarizante precisaria ocupar.
Oiodeto de ecotiofato é um anticolinesterásico organofosforado irreversívelque é usado clinicamente, disponível como gotas tópicas para o tratamento de glaucoma. Sua principal vantagem sobre os outros agentes tópicos é suaduração de ação prolongada.Uma vez que este composto químico também inativa a colinesterase plasmática, pode prolongar a ação da succinilcolina.Embora a prudência determine a descontinuação do ecotiofato por uma semana antes da cirurgia, existem vários relatos de casos de anestesia realizada com sucesso em condições de emergência e sem descontinuação do ecotiofato.
Amenor densidade de receptores colinérgicos em fibras musculares lentas, como nos músculosperiféricos, explica a menor margem de segurança da transmissão neuromuscular nesses grupamentos, quandocomparada com as fibras mais rápidas dos adutores da laringe.
A t1/2Ke0 dos bloqueadores neuromusculares é menornos adutores da laringe. No entanto, esta característica confere início de ação mais rápido do bloqueador nestasfibras, ainda que elas sejam mais resistentes à ação destes fármacos.
Odown regulationde receptores ocorre quando eles sãoexpostos em excesso aosagonistas. No caso da junção neuromuscular, oagonista seria a acetilcolina (Ach)e a alternativa onde teríamos um excesso desse neurotransmissor seria aintoxicação por organofosforados, que iriam inibir a acetilcolinesterase e aumentar muito a quantidade de Ach disponível, gerando down regulation.Gabarito, letra D.
Queimadura, denervação e atrofia muscularcausariam o contrário, o fenômeno deup-regulation.Haveria menos Ach interagindo com os receptores e estes iriam proliferar, na tentativa de manter a função fisiológica com menos agonista disponível.
qual das condições abaixo predispõe a maior susceptibilidade da junção neuromuscular a fármacos.
Veja bem, o principal receptor da junção neuromuscular é o receptor de acetilcolina pós-juncional (embora não seja o único). Trata-se de um canal iônico permeável a sódio, cálcio e potássio, cuja abertura é precipitada pelo contato com acetilcolina. Agora pense…quanto menos receptores, menor o influxo desses íons e menor a capacidade de despolarização da célula. Por outro lado, quanto menos receptores, menor a quantidade de droga necessária para ocupar todos eles e, por exemplo, impedir a transmissão neuromuscular.
Na prática
Amiastenia gravisé uma doença autoimune comautoanticorpos contra a subunidade α do receptor nicotínico de acetilcolina do músculo esquelético. Os receptores neuronais não são afetados. A diminuição dos receptores na membrana muscular pós-sináptica leva a redução da amplitude do potencial de placa terminal, que pode cair abaixo do limiar necessário para a geração do potencial de ação da fibra muscular. O resultado final é a falha na transmissão neuromuscular. Subtipos menos comuns de miastenia gravistem autoanticorpos contra outras partes da placa terminal do músculo pós-sináptico (ex: anti-musk).
Em pacientes miastênicos os bloqueadores não despolarizantes são problemáticos, pois devido ao baixo número de receptores os pacientes apresentam maior sensibilidade aos seus efeitos. A introdução do sugamadex para reversão rápida do bloqueio neuromuscular profundo pelo rocurônio facilitou consideravelmente o manejo anestésico desses pacientes.
A succinilcolina também não é livre de dificuldades: Pacientes miastênicos que não tomam inibidores da acetilcolinesterase apresentarão resistência à succinilcolina, pois esta inicialmente depende da ativação do receptor pós juncional para exercer sua ação. No entanto, a dose padrão de succinilcolina para indução de sequência rápida (1,5 mg/kg) é normalmente adequada para esses pacientes. Em contrapartida, pacientes em uso de inibidores da acetilcolinesterase terão efeito prolongado da succinilcolina porque a colinesterase plasmática, responsável pela hidrólise e inativação deste agente, também é inibida. Por fim, pacientes miastênicos são mais propensos a desenvolver bloqueio de fase II com doses repetidas de succinilcolina.
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O mecanismo pelo qual os anestésicos inalatórios potencializam a ação dos bloqueadores neuromusculares não despolarizantes é:inibição pós-sináptica dos receptores colinérgicos nicotínicos
os homens são 25 a 30% mais sensíveis que as mulheres ao vecurônio e ao rocurôni
no paciente obeso, a dose do rocurônio deve ser calculada com base no peso ideal
os músculos adutores laríngeos são mais resistentes aos DBNMs não despolarizantes do que os músculos mais periféricos, como o adutor do polegar. Aconcentração no compartimento de efeito que produzia 50% do bloqueio máximo era significativamente maior nos músculos adutores laríngeos (1,5 μg/mL) do que no adutor do polegar (0,8 μg/mL).Evidências convincentes indicam que a CE50 para quase todos os fármacos é 50% a 100% mais alta no diafragma ou na laringe do que no adutor do polegar.
A succinilcolina é o único DBNM com rápido início de efeito e duração de ação ultracurta. A DE95 (aquela que causa uma supressão média de 95% da resposta neuromuscular) da succinilcolina é de 0,51 a 0,63 mg/kg.Usando técnicas de dose-resposta cumulativas, Kopman et al. estimaram que sua potência é muitíssimo maior e tem uma DE95 abaixo de 0,3 mg/kg.
A velocidade do início da ação é inversamente proporcional à potência dos bloqueadores neuromusculares não despolarizantes.Com exceção do atracúrio, a potência molar é altamente preditiva da taxa de início do efeito de um agente. O rocurônio tem uma potência molar (DE95 ≈ 0,54 μM/kg), que é aproximadamente 13% daquela do vecurônio e 9% daquela do cisatracúrio. Seu início de efeito é mais rápido do que qualquer dos relaxantes musculares mencionados.
A margem de segurança autonômica de um bloqueador neuromuscular pode ser calculada a partir da relação DE50 do efeito autonômico/DE95 do bloqueio neuromuscular.
O sulfato de magnésio, dado para tratamento de pré-eclâmpsia e toxemia da eclâmpsia, potencializa o bloqueio neuromuscular induzido por DBNMs não despolarizantes. Depois de uma dose de 40 mg/kg de sulfato de magnésio, a DE50 do vecurônio se reduziu 25%, o tempo até o início doefeito caiu quase à metade, e o tempo de recuperação quase dobrou. A recuperação induzida pela neostigmina também se atenua nos pacientes tratados com magnésio. Os mecanismos subjacentes à potencialização do bloqueio não despolarizante pelo magnésio provavelmente envolvem efeitos pré-juncionais e pós-juncionais. Altas concentrações de magnésio inibem os canais de Ca2+ nas terminações nervosas pré-sinápticas que desencadeiam a liberação de acetilcolina. Além do mais, os íons magnésio têm efeito inibitório sobre os potenciais pós-juncionais e causam diminuição da excitabilidade das membranas das fibras musculares. Nos pacientes que estão recebendo magnésio, a dose de DBNMs não despolarizantes precisa ser reduzida e cuidadosamente titulada usando-se um estimulador de nervo para garantir a recuperação adequada da função neuromuscular ao final da cirurgia.
A colinesterase plasmática:hidroliza o mivacúrio e os anestésicos locais do tipo éster (procaína, tetracaína)
A cirrose hepática aumenta, de forma clinicamente significativa, a duração do efeito do(a):- pancurônio
2- vecurônio
3- rocurônio
Contagem pós tetânica.
O diafragma está entre os músculos mais resistentes tanto a drogas bloqueadoras neuromusculares despolarizantes, quanto não despolarizantes. Em geral, o diafragma requer 1,4 a 2,0 vezes mais relaxante muscular do que o músculo adutor do polegar para um grau idêntico de bloqueio.
Na maioria dos procedimentos, uma ou duas respostas à estimulação em sequência de quatro estímulos (TOF) serão suficientes para permitir boas condições à equipe cirúrgica. Mas, pelo explicitado acima, para evitar movimentos involuntários diafragmáticos, é necessário um nível mais profundo de bloqueio neuromuscular (ou seja, 1-5 respostas na contagem pós-tetânica).
Também de significância clínica é que o tempo de início é normalmente mais curto para o diafragma do que para o músculo adutor do polegar, e o diafragma se recupera da paralisia mais rapidamente do que os músculos periféricos.
O fármaco é um relaxante muscular despolarizante! Perceba que há redução da amplitude da resposta motora,sem fadiga, como demonstrado na sequência 2.
A sequência 3 representa fadiga após estimulação pós-tetânica quepode ser atribuída a bloqueio fase II secundário a exposição prolongada do receptor nicotínico muscular ao fármacodespolarizante, com consequente mudança conformacional do receptor nicotínico muscular.
O bloqueio fase II secaracteriza por se assemelhar ao bloqueio neuromuscular adespolarizante.
Homem de 25 anos e 70 Kg será submetido a laparotomia exploradora por trauma abdominal. Foi realizada indução da anestesia geral em sequência rápida com administração de succinilcolina 70 mg. Após 1 minuto, apresenta relação T4/T1 de 0,95 na monitorização neuromuscular com a sequência de 4 estímulos. Qual é a conduta mais adequada neste momento?
intubar o paciente
O estimulador ideal do nervo para avaliação do bloqueio neuromuscular deve apresentar:
todos os padrões de estimulação, termômetro para avaliar a temperatura do músculo estudado, alarme de queda da corrente, estímulo monofásico e regular
O estímulo deve produzir um formato de onda monofásico e retangular e o comprimento de pulso não deve exceder 0,2 a 0,3 mseg. Um pulso excedendo 0,5 mseg pode estimular diretamente o músculo ou provocar deflagrações repetitivas. A estimulação em uma corrente constante é preferível ao estímulo em uma voltagem constante porque a corrente é o determinante da estimulação nervosa. Além do mais, por questões de segurança, o estimulador nervoso deve funcionar a bateria, incluir um verificador de bateria e ser capaz de gerar 60 a 70 mA, mas não mais do que 80 mA.A polaridade dos eletrodos deve estar indicada e o aparelho deve ser capaz de gerar os seguintes modos de estimulação: SQE (tanto em uma sequência única como em um modo repetitivo, com a SQE sendo administrada a cada 10 a 20 segundos), estímulo simples na frequência de 0,1 e 1,0 Hz e estimulação tetânica a 50 Hz. Além disso, o estimulador deve possuir um sistema de tempo constante embutido para facilitar a CPT.
Idealmente, o estimulador nervoso deve possuir um sistema de alerta embutido ou um mostrador do nível de corre
Ao final de uma anestesia geral com a utilização de rocurônio, a monitorização do bloqueio neuromuscular (BNM) apresenta contagem na sequência de quatro estímulos (TOF count) igual a ZERO. Qual dos seguintes testes deve ser realizado a seguir para melhor avaliação do bloqueio neuromuscular profundo?
B
Contagem pós-tetânica (PTC).
Pessoal, quando falamos em bloqueio profundo que não responde a TOF, temos que imediatamente pensar: CONTAGEM POS TETANICA!
É assim que é cobrado nas provas.
A CPT – contagem pos tetânica – nada mais é do que o que seu próprio nome diz: A contagem de contrações após haver falha em um estimulo simples de 5 segundos. Então, começa um novo estimulo continuopara tentar deflagrar contrações.Quanto menor o numero de contrações, mais intenso o bloqueio.Ficou simples ne?
E que tal um dado extra? Já foi cobrado! Para detectar bloqueio residual, o método de monitorização com melhor sensibilidade é a Dupla salva – Double burst estimulation!
Na ausência de bloqueio, a resposta ao DB são duas contrações musculares curtas de mesma amplitude ou intensidade. Na vigência de um bloqueio adespolarizante parcial, a segunda contração é mais fraca que a primeira,denotando a fadiga.
Critério que melhor detecta ausência de bloqueio neuromuscular residual para extubar paciente em plano anestésico. Considere a avaliação visual da resposta evocada à neuroestimulação:
Ausência de fadiga ao tétano de 100 Hz por 5 segundos
Quando revertemos um BNM, o objetivo é bem simples… restabelecer a força muscular para que o paciente seja capaz de ventilar adequadamente e também proteger a via aérea.
A extubaçãosó deve ser realizada quando aforça muscularjá tiverretornado e os efeitos residuais dos BNMs tenham sido completamente revertidos. Até aí tudo bem, mascomo avaliar a reversão do BNM?
Temos basicamente 3 formas de avaliar a recuperação da força muscular do paciente:
Testes Clínicos- são testes que avaliam a força muscular ou variáveis ventilatórias.
Avaliação Subjetiva(qualitativa) - basicamente você estimula o nervo e avalia sentindo ou visualizando a contração muscular (não precisa nem dizer o tanto que isso é avaliador dependente…)
Avaliação Objetiva(quantitativa) - aqui você estimula o nervo e mede quantitativamente, por meio de números, qual foi a resposta do músculo (mecanomiografia ou aceleromiografia).
TESTES CLÍNICOS
Esse aqui eu tenho certeza que você já fez ou viu alguém fazendo…“Maria, aperta minha mão”… “Sr. Jose, abre os olhos, levanta a perna”…
Ou então me diz aí… Você já não extubou um paciente apenas por ver que já tinha drive ventilatório e um volume corrente adequado?
Pois bem, esses são os testes clínicos:testes de força muscular e respiratórios.
Para realizar esses testes o paciente deve estar consciente e cooperativo. Sabe qual é o problema? Se o paciente não conseguir seguir os comandos, ou seja, se ele “não passar” no teste, é bem provável que exista bloqueio residual. Porém não se engane, quando o paciente passa no teste,o bloqueio residual não pode ser descartado!São testes com sensibilidade muito baixa!
Os testes respiratórios, como capacidade vital e força inspiratória, até podem ser bons indicadores, mas além de requererem instrumentos de medida, os resultados podem ser alterados por outros fármacos depressores da ventilação. Já o famoso volume corrente não é um bom parâmetro de recuperação,porque elevolta ao normal bem antes do retorno total da força muscular.Nenhum dos testes clínicos disponíveis apresenta correlação positiva com o TOF ≥ 0,9 (padrão-ouro de recuperação) ou exclui a possibilidade de bloqueio neuromuscular residual.
AVALIAÇÃO SUBJETIVA (qualitativa)
Aqui você vaiestimular um nervodo paciente eobservar qual foi a resposta muscularque ocorreu. Vai observar como? Vai observar de modotátil ou visual(sentindo pelo toque ou vendo a contração muscular).
Existem algumas formas de você estimular o nervo para avaliar subjetivamente a força muscular:
TOF
DBS
Tétano 50Hz
Tétano 100Hz
Em todas as formas de estimulação avaliamos qual foi o número de respostas e também a ocorrência de fadiga. Saiba que mesmo anestesistas muito experientes falham observar adequadamente essas respostas. Vamos analisar rapidamente cada uma dessas formas de estimulação:
TOF:É aplicada a sequência de quatro estímulos e é realizada umaanálise visual/tátil do número de respostas e da fadiga após a estimulação do nervo ulnar. A fadiga em geral não é observada com valor do TOF > 0,4. Clinicamente é útil apenas para determinar o momento da reversão do bloqueio. Ou seja,com TOF entre 0,4 e 0,9 o anestesista não consegue detectar o bloqueio residual.
DBS:É aplicada umadupla salva de tétanose da mesma maneira é realizada um avaliação visual/tátil da fadiga no polegar. A fadiga em geral não é detectada quando o valor do TOF > 0,6. Nesse caso já reduzimos a área cega do anestesista, poiscom o DBS ele não consegue detectar o bloqueio residual entre 0,6 e 0,9.
Tétano de 50 Hz:É feita uma avaliação visual/tátil da fadiga após um estímulo tetânico de 50Hz por 5 segundos. A área cega do anestesista é a mesma que com o TOF… Ele não detecta bloqueio residual entre TOF 0,4 e 0,9.
Tétano de 100 Hz:É feita uma avaliação visual/tátil da fadiga após um estímulo tetânico de 100Hz por 5 segundos. Esse aqui é a melhor opção dentro da avaliação subjetiva, pois a área cega é menor. Quando a resposta ao tétano é sustentada, o valor do TOF correspondente é >0,8-0,9.
AVALIAÇÃO OBJETIVA (quantitativa)
Aqui estamos falando do atual padrão ouro para avaliar a recuperação do bloqueio neuromuscular. Nos testesobjetivosé realizada uma estimulação de um nervo periférico e é feita a avaliação da resposta muscular evocada com aparelhos específicos. É aplicada uma sequência de quatro estímulos e avaliada a relação da quarta resposta em relação à primeira (T4/T1).
Para considerar uma recuperação completa do bloqueio, devemos ter um TOF≥ 0,9.
Guarde isso…A avaliação quantitativa com um TOF ≥ 0,9 é o único teste que garante completa recuperação do bloqueio neuromuscular.
Em um paciente em plano anestésico, considerando os testes subjetivos/qualitativos, qual é o melhor para detectar que não há BNM residual, permitindo que você extube o paciente?
Perceba que o pacientenão estádesperto… e isso é importante, porque estímulos como o tétano não podem ser aplicados no paciente acordado.
BNM residual é igual T4/T1 <0,9 - guarde isso!
Alternativa A- T4/T1 da sequência de quatro estímulos = 0,9 -Errada!
Avaliando apenas visualmente o anestesista não consegue identificar fadiga com TOF > 0,4. Entre 0,4 e 0,9 temos uma área cega para esses testes.
Alternativa B- Doble burst= 0,9 -Errada!
Apesar de melhor que o TOF,o DBS ele não consegue detectar o bloqueio residual entre 0,6 e 0,9. A área cega é menor, mas ainda ruim.
Alternativa C- Ausência de fadiga ao tétano de 50 Hz por 3 segundos -Errada!
A área cega é a mesma que a do TOF (entre 0,4 e 0,9)
Alternativa D- Ausência de fadiga ao tétano de 100 Hz por 5 segundos -Correta!
Como já explicamos, essa aqui é a melhor opção dentro da avaliação subjetiva, pois a área cega é menor. Quando a resposta ao tétano é sustentada, o valor do TOF correspondente é >0,8-0,9
Monitorização tátil mais adequada para avaliação do bloqueio neuromuscular residual:
Double burst stimulation (DBS)
Os monitores neuromusculares qualitativos, ou, mais precisamente, os estimuladores de nervos periféricos, transmitem um estímulo elétrico ao nervo periférico, e a resposta à estimulação do nervo é avaliada subjetivamente pelos médicos, seja visualmente ou pelo tato (colocando uma mão sobre o polegar para detectar a contração muscular após estimulação do nervo ulnar) . Na prática clínica, são utilizados três padrões de estimulação nervosa para avaliar o bloqueio residual de pacientes: a estimulação por TOF, a estimulação tetânica e a estimulação por dupla salva ou double-burst. A estimulação por TOF consiste na aplicação de quatro estímulos supramáximos a cada 0,5 segundos, a estimulação tetânica é composta por uma série de estímulos extremamente rápidos (geralmente 50 ou 100 Hz) geralmente aplicados por mais de 5 segundos e a estimulação por dupla salva ou double-burst consiste na aplicação de duas rajadas curtas de estímulos tetânicos de 50 Hz separados por 750 ms. A presença de fadiga frente a esses padrões de estimulação nervosa indica umarecuperação neuromuscular incompleta.
Paciente vítima de perfuração ocular, em jejum de 10h previamente ao acidente, será submetido a anestesia geral. No momento da intubação, idealmente, como deve estar a monitorização da junção neuromuscular? (SQE = sequência de quatro estímulos; CPT = contagem pós-tetânica).
CPT = 0
A succinilcolina pode causar aumento da pressão intraocular (PIO). O aumento da PIO se desenvolve depois de 1 minuto da injeção, chega ao máximo em 2 a 4 minutos e desaparece em 6 minutos.De primordial importância para minimizar a chance de aumento da PIO é assegurar que o paciente esteja bem anestesiado e que não esteja fazendo esforço nem tossindo. Como existe um DBNM não despolarizante com curto início do efeito, o rocurônio, é possível realizar uma indução de anestesia em sequência rápida e entubação endotraqueal sem administrar succinilcolina. Finalmente, caso a anestesia do paciente se torne superficial demais durante a cirurgia intraocular, não se deve dar succinilcolina para imobilizar o paciente. Em vez disso, deve-se pedir ao cirurgião para fazer uma pausa enquanto se aprofunda a anestesia. Se necessário, a profundidade do bloqueio neuromuscular também pode ser aumentada com DBNMs não despolarizantes.
Qual a opção à monitorização da função neuromuscular, quando o uso do nervo ulnar está impedido:
fibular
Um paciente tem a cirurgia suspensa logo após a indução anestésica. Neste momento é realizado avaliação do bloqueio neuromuscular através de um estimulador de nervos periféricos. Julgue as condutas a serem tomadas a partir desta monitorização.
) Se a razão da sequência de 4 estímulos (TOF) for igual a 1 podemos estar diante de um bloqueio neuromuscular por succinilcolina. V ou F
Verdadeiro
Um paciente tem a cirurgia suspensa logo após a indução anestésica. Neste momento é realizado avaliação do bloqueio neuromuscular através de um estimulador de nervos periféricos. Julgue as condutas a serem tomadas a partir desta monitorização.
Se o paciente NÃO apresenta resposta a estimulação o melhor método de avaliação do bloqueio passa a ser a dupla salva (double burst stimulation), isto é, uma sequência de dois tétanos.
V ou F?
Falso
Um paciente tem a cirurgia suspensa logo após a indução anestésica. Neste momento é realizado avaliação do bloqueio neuromuscular através de um estimulador de nervos periféricos. Julgue as condutas a serem tomadas a partir desta monitorização.
Caso o paciente apresente apenas uma resposta muscular visível ao TOF podemos reverter imediatamente o bloqueio com neostigmina. V ou F?
Falso
Um paciente tem a cirurgia suspensa logo após a indução anestésica. Neste momento é realizado avaliação do bloqueio neuromuscular através de um estimulador de nervos periféricos. Julgue as condutas a serem tomadas a partir desta monitorização.
Se o anestesista utilizou o cisatracúrio na indução podemos proceder a reversão do bloqueio imediatamente com sugamadex. V ou F
Falso
Teste de melhor acurácia para detectar bloqueio residual, após o uso de bloqueador neuromuscular adespolarizante:
dupla salva de tétano (DBS)
O método de estimulação neuromuscular mais sensível para quantificação tátil do bloqueio neuromuscular residual:
dupla salva de estímulo tetânico (DBS 3,3)
Durante a recuperação neuromuscular, existe uma correlação razoavelmente boa entre a razão na SQE real e a observação clínica, mas a relação entre a razão na SQE e os sinais e sintomas de bloqueio residual variam grandemente entre os pacientes.80,99 Quando a razão na SQE é de 0,4 ou menos, o paciente geralmente é incapaz de erguer a cabeça ou o braço. O volume corrente pode ser normal, mas a capacidade vital e a forçainspiratória estão reduzidas. Quando a razão é de 0,6, a maior parte dos pacientes é capaz de erguer a cabeça por 3 segundos, abrir os seus olhos amplamente e pôr sua língua para fora, mas a capacidade vital e a força inspiratória frequentemente estão reduzidas. Em uma razão na SQE de 0,7 a 0,75, o paciente pode tossir suficientemente e erguer a cabeça por, pelo menos, 5 segundos, mas a força de apreensão ainda estará baixa, cerca de 60% do controle. Quando a razão é de 0,8 ou mais, a capacidade vital e a força inspiratória são normais. O paciente pode, contudo, ainda apresentar diplopia, visão borrada e fraqueza facial.A razão na SQE deve exceder 0,90 quando registrada com MMG ou EMG e 1,0 quando usamos AMG a fim de excluir um bloqueio neuromuscular clinicamente importante.Acapacidade de proteger a via aérea contra aspiração e obstrução só retorna ao normal com índices maiores que 0,9.
As vantagens da SQE são mais aparentes durante um bloqueio neuromuscular não despolarizante uma vez que o grau do bloqueio pode ser lido diretamente a partir da resposta SQE mesmo que o valor pré-operatório esteja ausente. Além disso, o estímulo SQE possui algumas vantagens sobre o estímulo por deflagração dupla e o estímulo tetânico; ele é menos doloroso e, ao contrário do estímulo tetânico, não gera influência sobre o monitoramento subsequente do grau de bloqueio neuromuscular.
Na monitorização da transmissão neuromuscular, é considerado o padrão de estimulação que melhor avalia o bloqueio residual o (a):
estimulação double-burst
A seqüência de quatro estímulos tem como vantagens não necessitar de valores pré-bloqueio (controle), utilizando a primeira resposta como ponto de referência. Durante a recuperação, valor de T4/T1> 0,7 sugere que o paciente não desenvolverá dificuldade respiratória importante, não sendo suficiente para prevenir aspiração do conteúdo gástrico ou obstrução de vias aéreas. A relação T4/T1 maior ou igual 0,8 é mais segura porque representa a existência de capacidade de gerar fluxo inspiratório próprio. A dificuldade de deglutição desaparece apenas com relação T4/T1 maior ou igual a 0,9.
Pela interpretação do tempo de Início de ação do fármaco e da sua duração, podemos prever que os mesmos correspondem a:
A: CISATRACÚRIO / B: VECURÔNIO / C: ROCURÔNIO / D: SUCCINILCOLINA
Você deve ter notado de cara que essa nova molécula diminuiu a intensidade de contração, mas não diminuiu a relação entre a primeira contração e as subsequentes, ou seja, um padrão de bloqueio neuromuscular sem decaimento (fade), nasequência de quatro estímulos (SQE). A droga hipotética era adespolarizante mas com padrão de respostasemelhante a um despolarizante.
Esse padrão observado na SQE está associado à modulação da liberação deacetilcolina nos receptores pré-juncionais da placa motora. Em resposta à acetilcolina liberada na placa motora,receptores nicotínicos pré-juncionais do subtipo α3β2 presentes nessa região exercem um mecanismo deretroalimentação positiva para liberação da própria acetilcolina ao facilitar a mobilização dessa molécula no neurôniomotor. Moléculas capazes de bloquear tais receptores, como a maioria dos adespolarizantes disponíveis no mercado,são, portanto, capazes de diminuir esse efeito de retroalimentação positiva com uma padrão característico de fade naSQE.
Moléculas com baixa afinidadepor esses receptores, como a succinilcolina, não apresentaminterferências significativas nesse mecanismo, facilitando assim a liberação subsequente de acetilcolina a cadacontração da sequência e amanutenção da força contrátil nos quatros estímulos.
Vecurônio
Estrutura química?
Início de ação?
Tempo de sequência de 4 estímulos >0.9 ( min)?
Aminoesteroide
2-3 min
Tempo de sequência de 4 estímulos 50-80
