BiT Flashcards
Les biotechnologies sont séparées en 2 catégories lesquelles ?
Les peptides et les protéines
L’insuline, la vancomycine, la cyclosporine et la vasopressine font parties des peptides ou des protéines ?
Des peptides
L’érythropoiétine, les anticorps monoclonaux font partis des peptides ou des protéines ?
Des protéines
Nommer des raisons qui expliquent l’augmentation de la part de marché des médicaments issus des biotechnologies.
- avancées (génétiques + ingénierie) = plus simple de fabriquer ces molécules
- approbation de ces molécules est moins compliquée car on comprend mieux les avantages et les limitations cliniques de ces agents
- prix bcp plus élevés que les rx conventionnels
- prévalence plus élevée dans la population de certaines mx
Insuline. Peptide ou protéine ?
peptide
anticorps monoclonaux. Peptide ou protéine ?
protéine
érythropoiétine. Peptide ou protéine ?
protéine
vancomycine et vasopressine. Peptides ou protéines ?
peptides
Les médicaments issus des biotechnologies méritent une attention particulière à cause de 2 raisons lesquelles ?
- Leur mode de production se distinguent de ceux des drogues traditionnelles
- leurs propriétés physicochimiques uniques influencent leur pharmacologie, conditionnement, conservation et voie d’administration
Vrai ou faux. Les deux catégories de drogues issues des biotechnologies, soit les peptides et les protéines, sont composées de molécules synthétisées à partir d’acides aminés.
Vrai
Quelle est la principale différence entre les peptides et les protéines ?
La longueur de la séquence d’acides aminés.
Entre les peptides et les protéines, lesquels ont des séquences d’acides aminés plus longues ?
Les protéines. (les peptides sont formés de chaîne unique alors que les protéines peuvent être formées de plusieurs chaînes reliées par des liens covalents ou non)
Comment se produit la synthèse des peptides ?
Synthèse sur support solide et génie génétique
Comment se produit la synthèse des protéines ?
Synthèse génie génétique seulement
Vrai ou faux. Certains peptides possèdent des propriétés qui sont très proches de celles des molécules de faible poids moléculaire ?
Vrai.
Vrai ou faux. Les peptides ne peuvent atteindre une biodisponibilité orale cliniquement significative.
Faux. Certains peptides le peuvent (grâce à des formulations galéniques avancées) ce qui permet prise PO alors que d’autres ne peuvent pas et nécessitent voie parentérale)
Par quelle voie les protéines sont presque exclusivement condamnées à être administrées ?
Par la voie parentérale. (IV/SC)
Les anticorps ou immunoglobulines sont quel type de protéine et produits de quel type d’immunité ?
Protéines plasmatiques et produits de l’immunité adaptative.
Quelle est la fonction des anticorps ?
Protéger l’organisme contre les pathogènes.
Décrire en 1 mot l’affinité et la spécificité des anticorps.
Hors du commun
Expliquer par étape le processus de formation des anticorps.
Les anticorps sont produits par les cellules B lors de la stimulation du système immunitaire par un antigène.
- Les cellules B peuvent reconnaître un même antigène via différents épitopes.
- Chaque cellule B produit ensuite un clone différent pouvant reconnaître un épitope sur l’antigène.
- Lorsque ces anticorps sont en présence de l’antigène ils le lieront à différents endroits.
- La production d’anticorps monoclonaux implique l’isolation et la réplication artificielle d’un clone unique.
- En présence de l’antigène, un anticorps monoclonal ne reconnaîtra qu’un épitope spécifique.
Les anticorps produites par le corps sont monoclonaux ou polyclonaux ?
Polyclonaux : plusieurs clones qui reconnaissent différents épitopes sur le même antigène
Les anticorps utilisés en clinique sont monoclonaux, polyclonaux ou parfois les deux ?
Monoclonaux : 1 seul clone qui reconnaît 1 épitope sur l’antigène
À quoi peut-on comparer l’architecture d’un anticorps ?
À un ‘‘Y’’
La structure d’un anticorps monoclonal peut être classifiée selon 3 classifications. Lesquelles ?
- Selon la chaîne d’acides aminés qui la compose (Séquence des acides aminés)
- Les parties qui varient ou demeurent constantes entre différent clones
(Analogie des séquences) - Selon la fonctionnalité des différentes parties
Que permet les 3 classifications des anticorps ?
comprendre les différences entres les différents types d’anticorps monoclonaux
+
mieux concevoir comment le génie génétique peut être utilisé pour fabriquer des médicaments
Un anticorps monoclonal est formé de 2 parties symétriques contenant 2 chaînes lesquelles ?
1 chaîne lourde et 1 chaîne légère
De quoi sont formées les chaînes lourdes et légères ?
De séquences continues d’acides aminés provenant de locus chromosomiques différents.
Combien il y a de ponts disulfures sur un anticorps monoclonal ?
3 ponts disulfures qui relient des chaînes légères à une chaîne lourde et les 2 chaînes lourdes entre elles.
Les clones produits par les cellules B ont une analogie de séquences importante et il n’y a qu’un type de partie qui varie et c’est ?
Les parties variables
Où sont situées les parties variables ?
À la fois sur la chaîne lourde (Vh) et la chaîne légère. (Vl)
Pour un même clone, est-ce que les chaînes sont les même de chaque côté de l’anticorps ?
Oui (symétrie parfaite)
La séquence Vh sur la chaîne lourde de droite est-elle la même que sur celle de gauche ?
Oui (symétrie parfaite)
La séquence Vl sur la chaîne légère de droite est-elle la même que sur celle de gauche ?
Oui (symétrie parfaite)
De quoi sont responsable les deux bras de l’anticorps ?
Ils sont responsables de la liaison aux antigènes.
Quel est le nom que nous donnons aux ‘‘bras’’ de l’anticorps ?
Fab
Qu’est-ce qu’un anticorps divalent ?
Anticorps avec 2 fragments Fab identiques qui permet la liaison de 2 molécules d’antigènes par anticorps
Quel est le nom que nous donnons au ‘‘pied’’ de l’anticorps ?
Fragment Fc
À quoi sert le fragment Fc ?
Interactions avec l’organisme. (lier d’autres protéines sanguines ou des récepteurs nucléaires)
Combien d’isotypes différents d’anticorps les mammifères peuvent produire ?
Ils peuvent produire 5 isotypes différents.
Quels sont les 5 isotypes différents que les mammifères peuvent produire ?
IgD, IgE, IgG, IgM et IgA
Quelles sont les parties qui caractérisent un isotype ?
Les parties constantes (CL et CH)
Quel est le principal isotype utilisé à des fins thérapeutiques ?
IgG
Quelles sont les fonctions de l’isotype IgG ?
- reconnaître une variété d’antigènes
2. principalement impliqué dans la défense contre les pathogènes
Où sont produits les anticorps monoclonaux ?
En laboratoire
Les anticorps thérapeutiques peuvent être séparés en 4 catégories ?
Murins, chimériques, humanisés ou humains
Parmi les 5 isotypes différents d’anticorps lequel se retrouve à la plus grande concentration plasmatique ?
IgG
Parmi les 5 isotypes différents d’anticorps lequel se retrouve à la plus faible concentration plasmatique ?
IgE
Parmi les 5 isotypes différents d’anticorps lequel se retrouve à la plus forte concentration plasmatique ?
IgG
Parmi les 5 isotypes différents d’anticorps lequel possède la plus longue demi-vie ?
IgG
Parmi les 5 isotypes différents d’anticorps lequel est impliqué dans le rôle d’allergie ?
IgE
Parmi les 5 isotypes différents d’anticorps lequel est impliqué dans l’immunité face à plusieurs pathogènes ?
IgG
À partir de cellules de quel animal sont produits les anticorps murins ?
Souris
Expliquer le processus de formation des anticorps murins.
- Des souris sont immunisés avec l’antigène choisi
- des lymphocytes B sont isolés puis multipliés
- Les anticorps monoclonaux sont purifiés
Est-ce que les anticorps murins possèdent une séquence d’acides aminés avec peu d’homologie avec les anticorps présents chez l’humain ?
Oui.
Dans les anticorps chimériques, quels segments sont identiques à ceux retrouvés chez l’humain ?
Les segments constants sont identiques à ceux retrouvés chez l’humain.
Dans les anticorps chimériques, quels segments correspondent à des séquences obtenues chez une autre espèce (souris)?
Les parties variables.
Est-ce que les anticorps chimériques sont des protéines recombinantes ?
Oui
Expliquer le mécanisme de formation des anticorps chimériques.
- On introduit des gènes modifiés codant pour une protéine dont la séquence correspond à celle d’un anticorps humain pour les portions CL et CH dans un bioréacteur
- On introduit par la suite des anticorps murins pour les séquences VL et VH
Comment peut-on qualifier les protéines produites par les anticorps chimériques ?
Majoritairement humaines (possèdent par contre une fraction non-négligeable d’une séquence murine)
Est-ce que les anticorps humanisés possèdent plus ou moins de séquences d’origine non-humaine que les anticorps chimériques 6
Moins
Expliquer le mécanisme de formation des anticorps humanisés.
- on identifie sur les fractions VL et VH isolées d’anticorps provenant d’une autre espèce, les séquences spécifiques responsables des interactions avec l’antigène : ce sont les régions déterminantes de la complémentarité (CDR)
- Les gènes codant pour les acides aminés correspondant à ces CDR sont fusionnés avec les gènes codant pour la partie variable d’un anticorps humain
Dans les anticorps humanisés, quelles sont les séquences qui sont entièrement humaines ?
CL et CH
Dans les anticorps humanisés, quelles sont les séquences qui sont majoritairement humaines ?
VL et VH à l’exception des régions du CDR qui proviennent d’une autre espèce
Est-ce qu’il est possible de préparer des anticorps recombinant entièrement humain ?
Oui
Pour les anticorps recombinant entièrement humains, est-ce que la totalité des segments constants et variables sont d’origine humaine ?
Oui
Parmi les 4 types d’anticorps, lequel présente la plus forte immunogénicité ?
Anticorps murins
Entre les anticorps chimériques et humanisés, lequels possèdent le plus haut degré d’immunogénicité ?
Anticorps chimériques
¨Parmi les 4 types d’anticorps, lequel présente la plus faible immunogénicité ?
Anticorps humains
Vrai ou faux. Les anticorps monoclonaux possèdent une dénomination commune internationale.
Vrai
La dénomination des anticorps monoclonaux permet de reconnaître 3 éléments sur la molécules. Lesquels ?
- La nature de l’anticorps
- L’origine biologique
- Le système ciblé
Quelles sont les parties qui composent la dénomination des anticorps ?
Préfixe + sous-racine A + sous-racine B + suffixe
Quel sont les 2 types de suffixes possibles ?
Mab (anticorps monoclonaux) et pab (anticorps polyclonaux)
Qu’indique la sous-racine B ?
L’origine de la protéine
Qu’indique le suffixe ?
La nature de l’anticorps
Quelle est la sous-racine B des anticorps murins ?
o ou mo
Quelle est la sous-racine B des anticorps chimériques ?
xi
Quelle est la sous-racine B des anticorps humanisés ?
zu
Quelle est la sous-racine B des anticorps entièrement humains ?
u ou mu
Qu’indique la sous-racine A ?
La cible de l’anticorps
Quelle est la sous-racine A si la cible = bactérie ?
b
Quelle est la sous-racine A si la cible = système cardiovasculaire ?
c
Quelle est la sous-racine A si la cible = champignon ?
f
Quelle est la sous-racine A si la cible = interleukine ?
k
Quelle est la sous-racine A si la cible = système immunitaire ?
l
Quelle est la sous-racine A si la cible = os ?
s
Quelle est la sous-racine A si la cible = toxine ?
tox
Quelle est la sous-racine A si la cible = tumeur ?
t
Quelle est la sous-racine A si la cible = virus ?
v
Vrai ou faux, La structure unique des anticorps leur permet d’interagir de manière très précise avec différents systèmes et de n’induire qu’un nombre limité de réponses biologiques.
Vrai
Est-ce que tous les clones produits possède une structure moléculaire unique ?
Oui (la variabilité moléculaire se trouve sur les portions VL et VH)
Est-ce que tous les anticorps d’un même isotype exercent des effets similaires peu importe l’épitope qu’ils lient ?
Oui
Vrai ou faux. Les anticorps monoclonaux utilisés pour une variété d’indications possèdent tous des modes d’action relativement similaires ?
Vrai
Avec quoi interagit la partie Fab de l’anticorps ?
Avec l’antigène
Est-ce que la liaison de Fab avec l’antigène se fait avec beaucoup d’affinité ?
Oui
Vrai ou faux. Chaque anticorps monoclonaux peut lier plusieurs épitopes.
Faux. Chaque anticorps ne lie spécifiquement qu’un épitope bien précis.
La liaison de la partie Fab de l’anticorps avec l’antigène dépend de 3 éléments lesquels ?
- pH
- température
- environnement
* *dans le corps humain, ces paramètres sont relativement constants et ont donc peu d’influence sur la capacité de l’anticorps à lier sa cible**
Pour un même isotope, est-ce que la partie Fc demeure constante ?
Oui
Les interactions de la partie Fc de l’anticorps avec l’environnement peuvent avoir lieu avec 2 types de molécules ?
- Les récepteurs présents à la surface de certaines cellules
- Les protéines solubles présentent dans la circulation
Est-ce que certains anticorps peuvent agir comme des récepteurs membranaires ?
Oui. (Certains anticorps sont naturellement ancrés à la surface des cellules)
Plusieurs cellules possèdent des récepteurs membranaires pouvant lier la portion Fc des anticorps. Nommer 2 de ces cellules.
- Macrophages
2. Cellules NK
Qu’entraîne la liaison de complexes immuns (antigène avec 1 ou plusieurs anticorps) aux récepteurs présents à la surface des macrophages ?
Leur phagocytoses
Qu’entraîne la liaison de complexes immuns (antigène avec 1 ou plusieurs anticorps) aux récepteurs présents à la surface des cellules NK ?
Libération de granules cytotoxiques qui induisent apoptose de la cellule antigénique.
Les interactions des anticorps monoclonaux avec l’organisme sont de 4 types. Lesquels ?
- Liaison avec l’antigène
- Liaison récepteur Fcy pour les IgG
- Liaison récepteur Fc néonatal (FcRN)
- Activation du complément
Lors des interactions des anticorps monoclonaux avec l’organisme, la liaison avec l’antigène dépend de la partie constante ou variable ?
Partie variable (plus précisément le CDR)
De quelle partie dépend la liaison du récepteur Fcy pour les IgG ?
Fc
Lors de la liaison aux récepteurs membranaires : Fcy, quelles sont les 2 cellules qui possèdent des récepteurs membranaires pouvant lier la portion Fc ?
- macrophages
2. Cellules NK
De quelle partie dépend la liaison du récepteur Fc néonatal ?
Fc
Est-ce que la liaison à l’antigène dépend de la partie Fc ?
Non
Que permet le récepteur Fc néonatal (FcRN) ?
Il permet de prolonger la circulation des IgG ce qui peut expliquer leur plus long temps de demi-vie.
Est-ce que l’activation du complément dépend de la partie Fc ?
Oui
L’activation du système du complément par les pathogènes conduit à 2 éléments. Lesquels ?
- déposition d’opsonines à la surface des pathogènes
2. la formation d’un complexe terminal entraînant la lyse des membranes cellulaires et bactériennes
Il y a 3 façons de déclencher le système du complément lesquelles ?
- La voie d’activation classique
- La voie alternative
- la voie des lectines
Vers quel complexe protéique peuvent converger les trois voies et ainsi entraîner sa formation ?
Le complexe d’attaque membranaire (il forme un canal à travers les membranes)
Grâce à quelle partie les anticorps peuvent activer le système du complément ?
Par le biais de leur portion Fc et via la voie classique
L’activation du complément produit la libération d’un type de molécules. Quelles sont ces molécules ?
Les anaphylatoxines
Les anaphylatoxines, libérées par l’activation du complément, entraîne 3 choses Lesquelles ?
- relargage d’histamine
- perméabilité vasculaire augmentée
- inflammation
* *l’activation du complément peut donc être responsable de certains ES**
Selon combien de mécanismes les anticorps peuvent exercer leur mode d’action ?
Selon 5 mécanismes différents
Vrai ou faux. Un anticorps monoclonal peut impliquer plus d’un mode d’action, mais pas nécessairement l’ensemble des 5 modes possibles.
Vrai
Nommer les 5 modes d’actions des anticorps monoclonaux.
- Effet cytotoxique
- Capture du ligand
- Blocage d’un récepteur
- signalisation intracellulaire
- régulation à la baisse de l’expression d’un récepteur
Expliquer le mode d’action des anticorps : Effet cytotoxique.
Les anticorps recrutent un ensemble de cellules immunitaires (cellules NK, lymphocytes T) en liant leur cible à la surface des cellules.
Ces cellules peuvent être activées par le complexe immun via les récepteurs FcyR et induire la mort de la cellule ciblée.
La liaison de l’anticorps à sa cible peut aussi activer la cascade du complément et entraîner la lyse cellulaire (effet CDC)
Comment on appelle aussi l’effet cytotoxique ?
ADCC (Antibody dependant cell-mediated cytotoxicity)
Est-ce que le mode d’action : effet cytotoxique dépend du fragment Fc ?
Oui
Expliquer le mode d’action : capture du ligand.
Lorsque l’antigène est un molécule soluble, sa capture par l’anticorps peut l’empêcher de rejoindre sa cible et d’exercer un effet biologique.
Le ligand capturé peut ensuite être éliminé
Il s’agit d’augmenter l’encombrement stérique autour de l’antigène.
recouvrir la clé avec de la gomme
Est-ce que le mode d’action : capture du ligand dépend du fragment Fc ?
Non, étant donné qu’il s’agit uniquement d’augmenter l’encombrement stérique autour de l’antigène, le fragment Fc n’est pas requis.
De quel fragment dépend le mode d’action : capture du ligand ?
Fab
Explique le mode d’action : blocage du récepteur.
Empêcher une molécule d’exercer son effet biologique en créant encombrement stérique autour de son récepteur.
Bloque le récepteur sans l’activer (antagoniste non-compétitif)
coller de la gomme sur le trou de la serrure
Est-ce que le mode d’action : blocage du récepteur dépend du fragment Fc ?
Non, étant donné qu’il s’agit uniquement d’augmenter l’encombrement stérique autour de la cible, le fragment Fc n’est pas essentiel.
De quel fragment dépend le mode d’action : blocage du récepteur ?
Fab
Expliquer le mode d’action : signalisation intracellulaire.
En se liant à un récepteur membranaire, les anticorps peuvent se substituer à un ligand physiologique et déclencher certains processus de signalisation intracellulaire.
induit une réponse biologique en se fixant à l’antigène
Est-ce que le mode d’action : signalisation intracellulaire dépend du fragment Fc ?
Non
De quel fragment dépend le mode d’action : signalisation intracellulaire ?
Fab
Expliquer le mode d’action : régulation à la baisse de l’expression d’un récepteur.
Les anticorps régulent à la baisse un récepteur à la surface des cellules sans entraîner la mort cellulaire
diminution du nombre de récepteur
Nommer des avantages pharmacologiques des anticorps monoclonaux.
- spécificité (grande, si l’épitope est bien choisi, la variété de molécules pouvant s’y fixer est très limitée)
- haute affinité (chq fragment Fab possède une grand affinité pour sa cible)
- pharmacocinétique et distribution prévisible : les anticorps monoclonaux possèdent des propriétés physicochimiques très similaires
- longue demi-vie (compense le fait qu’on doit les administrer par voie parentérale)
Nommer les avantages pharmacoéconomiques des anticorps monoclonaux.
- effets secondaires prévisibles
- méthodes d’identification, de production et de contrôle de qualité bien connues
- bonne connaissance des relations structure-activité
- taux d’approbation élevé (plus que les drogues de faible poids moléculaire)
- pérénnité du marché renforcée (Commercialisation de rx bioéquivalents impossible à cause de la complexité)
Nommer les désavantages des anticorps monoclonaux..
- destinés à l’administration parentérale
- coûts élevés
- considérations immunologiques importantes (peut entraîner production d’anticorps anti-drogue et ainsi diminuer l’effet thérapeutique ou entraîner des réactions indésirables)
- pharmacologie complexe (possèdent une puissance pharmacologique très élevée, les ES graves peuvent parfois survenir lorsque le rx est trop efficace)
- ES possiblement graves
Pour ce qui est de la toxicité des anticorps monoclonaux, ils peuvent produire 2 types d’effet. Lesquels ?
Effets ‘‘on-target’’ et effets ‘‘off-target’’
De quoi découle l’effet ‘‘on-target’’ ?
De l’effet pharmacologique des anticorps monoclonaux
Expliquer l’effet ‘‘on-target’’.
Différent selon la nature de la cible et résulte d’une réponse trop efficace du rx
Les anticorps possédant des effets immunomodulateurs ou immunosuppresseurs permettent à des pathogènes généralement inoffensifs de prendre le dessus sur l’organisme
L’effet ‘‘on-target’’ présente 4 exemples de toxicité lesquels ?
- Effets immunosuppresseurs/immunomodulateurs
- blocage récepteur facteur de croissance épidermique
- blocage récepteur de HER2
- lyse tumorale
Expliquer les effets ‘‘off-target’’.
ils ne sont pas reliés à l’effet direct des anticorps.
Survenue de réactions à l’administration des anticorps. Ce sont des réactions pseudoallergiques ou d’hypersensibilité (dépendantes ou non des IgE)
se développent 30-120 min post infusion Ac monoclonaux (souvent lors de la première ou deuxième dose)
si les réactions ne sont pas de naturel allergique, elles peuvent diminuer lors de réexpositions subséquentes
Les autres effets possibles sont généralement de nature hématologique.
Les premières protéines utilisées étaient isolées de divers sources. Lesquelles ?
Bactéries, animaux
Est-ce que les protéines isolées de bactéries et d’animaux peuvent provoquer de fortes réponses immunitaires.
Oui et cela peut nuire à leur efficacité à long terme
Est-ce que les protéines d’origine non-humaines (bactéries/animaux) sont encore utilisées ?
Oui
Vrai ou faux. Les protéines non-humaines exercent des fonctions n’existant pas physiologiquement chez l’homme.
Vrai
Vrai ou faux. Les protéines recombinantes humaines possèdent la même structure d’acides aminés que celles retrouvées physiologiquement chez l’homme.
Vrai
Expliquer la formation de protéines recombinantes humaines.
Elles sont synthétisées dans des bioréacteurs comme les Ac monoclonaux, par génie génétique. Ces protéines peuvent donc remplacer ou amplifier certaines fonctions physiologiques déficitaires.
Vrai ou faux. Les protéines humaines peuvent être utilisées pour induire des réponses systémiques.
Vrai
Que sont les protéines de fusions ?
Ce sont de nouvelles protéines à la structure proche de certaines protéines retrouvées chez l’Homme, mais possédant une structure d’acides aminés complètement nouvelle.
Pour quelle raison les protéines de fusion ont été mises au point ?
Pour améliorer certaines propriétés pharmacologiques de protéines
Certains rx sont dérivés des structures des anticorps monoclonaux. Est-ce qu’ils possèdent la structure complète de ceux-ci ?
Non
Qu’est-ce qui arrive avec les portions variables des protéines de fusion ?
Les portions variables sont fusionnées par une chaîne d’acide aminé inédite
Que sont les médicaments conjugués d’anticorps ?
Ce sont des anticorps monoclonaux auxquels une autre entité chimique est greffée
Les fragments d’anticorps possèdent un temps de demi-vie plus long ou plus court ?
Plus court car leur taille est plus petite
Est-ce que les conjugués d’anticorps peuvent être utilisés pour dx certaines conditions ? et si oui, comment ?
Oui, ils amènent agent de contraste aux tissus exprimant la cible de l’Ac. L’agent de contraste est ensuite visible par certaines techniques d’imagerie.
Est-ce que les méthodes de production sont différentes ce celles pour les rx faible poids moléculaire ?
Oui (protéines de structure trop complexe pour les synthétiser par les méthodes de chimie conventionnelles)
Expliquer la méthode de formation des protéines quaternaires
Dans les protéines, le gros de la structure est constitué d’acides aminés différents dont l’ordre et la position dans la chaîne doivent être précisément réglés.
les chaînes latérales vont interagir pour former des structures secondaires qui vont s’organiser dans l’espace pour former des structures tertiaires qui elles vont s’assembler avec d’autres protéines pour former des protéines à structure quaternaire (soit les Ac)
Lors de la synthèse protéique, à quoi consiste les modifications post-traductionnelles ?
à ajouter certains groupements chimiques sur les chaînes latérales des acides aminés
Quelles cellules possèdent la machinerie nécessaire à la production des protéines ?
Les cellules vivantes (on les utilise alors comme bioréacteur)
Expliquer les processus de production des agents biopharmaceutiques.
- choisir le type de bioréacteur (Selon 3 critères = réacteur peut se multiplier s’il a assez de nutriment / réacteur est stable / réacteur produit peu d’autres protéines qui pourraient contaminer la production)
Les protéines sont maintenant produites dans les bactéries ou les cellules mammifères - s’assurer de produire la bonne protéine : introduction gène codant pour la protéine d’intérêt dans le code génétique du réacteur. Mais vu que ce processus n’est pas efficace à 100%, contenir aussi un gène permettant sélection des réactions transfectés (pour éliminer facilement les cellules qui n’ont pas bien été modifiées)
- potentialisation de l’expression : isole les clones d’un réacteur et mis en culture pour sélectionner les plus efficace et les produire en grande qté
- purification de la protéine
- contrôle de la qualité
- formulation : s’assure que le rx conserve ses propriétés tout au long de sa durée de vie
Vrai ou faux. Lorsque le brevet d’un agent biothérapeutique tombe à échéance, les procédés utilisés pour le produire sont rendus disponibles.
Faux (les compétiteurs vont connaître la structure de la protéine mais vont avoir peu de détail quant à la production)
Est-ce que les produits biologiques possèdent la même structure d’acide aminé que le produit original ?
Oui mais ils peuvent être fabriqués selon différents procédés de fabrication
Que doit faire une compagnie pour avoir l’approbation d’un biosimilaire ?
Elle doit faire une étude de non-infériorité dans une étude clinique
Est-ce que la gestion de l’interchangeabilité est bien définie au Qc ?
Non
Est-ce que le pharmacien a le droit de changer le rx qu’un patient recevra lors du service de la prescription ?
Pas encore pris position.
Quelles sont les conditions qui supportent la substitution à un biosimilaire ?
- patient n’ayant jamais reçu de tx
- rx au profil pharmacologique faible
- Indication possédant une mesure objective de la performance
Par quelle voie sont administrés la grande majorité des agents biologiques ?
Par la voie parentérale.
Pourquoi les agents biologiques sont administrés par la voie parentérale ?
- masse molaire importante
- assez polaire
- susceptible à la dégradation par les protéases intestinales
* *elles ne peuvent être absorbées par la voie orale**
Parler de la biodisponibilité des anticorps administrés par voie SC.
quand administré par voie SC, les Ac sont absorbés dans la circulation lymphatiques puis pénètrent ensuite dans la circulation sanguine.
Leur biodisponibilité n’est pas parfaite car catabolisme qui arrive dans le fluide interstitiel ou la circulation lymphatique
Est-ce que l’absorption de l’Ac par voie Sc est immédiate ?
Non
Est-ce qu’il est possible d’injecter des volumes d’Ac supérieur à 2.5 mL ?
Non
Est-ce que certains Ac peuvent être administrés localement ?
Oui
Est-ce que le volume de distribution des Ac est faible ?
Oui
Est-ce que l’élimination et le métabolisme des protéines est très variable d’un agent biothérapeutique à l’autre ?
Oui
Quelles sont les 3 voies d’élimination des protéines ?
- filtration rénale
- catabolisme (dégradation de la chaîne d’acides aminés par les protéases)
- éventuelle présence d’Ac anti-drogue
Comment peut-on appeler le mécanisme de recyclage des protéines ?
Voie FcRn
Expliquer le mécanisme de recyclage des protéines.
Les anticorps peuvent lier le FcRn par le biais de leur fragment Fc (cette liaison survient principalement à pH acide)
Cette liaison a lieu dans les vésicules intracellulaires.
Les endosomes de recyclage permettent de séparer les protéines liées au FcRn de celles destinées à la dégradation lysosomale
L’Ac lié au FcRn est ensuite recyclé vers le côté apical de la cellule et de retour dans la circulation sanguine.
Nommer un autre substrat du FcRn.
L’albumine
Est-ce que le recyclage par le FcRn peut être exploité à des fins thérapeutiques ?
Oui. On peut modifier l’affinité du fragment Fc des Ac pour le récepteur et ainsi contribuer à prolonger le temps de circulation
Quelles types de formulation permettent d’augmenter l’intervalle thérapeutique ?
Les formulations dépôt, libèrent sur des périodes prolongées, permet de contourner les courts tps de demi-vie
nommer les étapes pour induire une réponse immunitaire tumorale.
Les protéines doivent être présentées aux lymphocytes T CD4 par les cellules présentatrices d’antigènes (dendritiques, macrophages) via le CHM2. Ensuite, elles doivent activer les cellules B et les cellules T et B doivent se rencontrer et se lier l’un à l’autre. Selon le stimulus du lymphocyte T, la cellule B va se répliquer et produire des Ac
Que peuvent faire les anticorps neutralisant ?
Ils peuvent entraîner une immunisation (non désirée) contre le produit biopharmaceutique. Généralement les IgG qui sont impliqués pas les IgE
Peuvent entraîner plus d’ES
Quelle condition augmente les chances de développer des Ac neutralisant ?
Tx prolongé où la protéine (antigène) demeurera dans le corps plus lgtps
Quelle voie est plus propice au développement d’une réponse immunitaire ?
La voie SC car les protéines empruntent la circulation lymphatique et l’internalisation par les cellules présentatrices d’antigène se fait dans les ganglions lymphatiques.
Vrai ou faux. Les médicaments possédant des agrégats peuvent stimuler davantage la production d’Ac.
Vrai car les cellules présentatrices d’antigènes sont spécialisées dans l’internalisation des de particules dont la taille se rapproche des bactéries.
Est-ce qu’une préparation de protéines qui aurait été mal conservée peut contenir moins ou plus d’agrégats ?
Plus d’agrégats
