Biotransformation Flashcards
Élimination médicamenteuse ?
Perte irréversible d’un médicaments par l’organisme humain
-Biotransformation (Métabolisme)
-Excretion
Biotransformation?
RXN enzymatiques d’anabolisme (construction) et de catabolisme (dégradation), qui transforment une substance chimique en une autre plus soluble dans l’eau, facilitant ainsi son élimination et évitant son accumulation dans l’organisme.
Excrétion?
Élimination d’un médicament chimiquement inchangé ou de ses métabolites (transformé par CYP)
Principales voies d’élimination des médicaments et leurs métabolites?
-Reins (+++) (Urine)
-Système hépatobiliaire
-Poumons
Élimination des médicaments hydrosolubles?
Peuvent être directement excrété dans l’urine (reins) sous forme inchangée ou toutes autres sécrétions corporelles
Élimination des médicaments liposolubles (la majorité des médicaments)
Doivent être biotransformés avant d’être éliminés
Principal tissu de biotransformation
Foie
(par enzymes situées a/n réticulum endoplasmique de la cellule hépatique)
Caractéristiques principales des enzymes de biotransformation (2)
-Spécificité limitée
-Grand pouvoir d’adaptation
RXN phase I
Ajout groupement polaire aux molécules liposolubles (OH, -NH2, -SH ou –COOH) ou exposer un groupement déjà présent par RXN oxydation, réduction ou hydrolyse
But = les rendre plus hydrosolubles
RXN phase II
Ajout molécule endogène fortement polaire (ex. acide sulfurique, acide glucuronique ou glutathion) pour former complexe facilement éliminable dans l’eau.
Par l’intermédiaire de cofacteurs qui greffent les molécules polaires sur les groupements ajoutés ou dévoilés par les enzymes de phase I.
Est-ce que tous les médicaments sont biotransformés par enzymes de phase I et II?
Non
-Certains directement biotransformés par enzymes de phase II (ex. morphine) sans passer par phase I.
-(Rare) Peut passé par phase II puis I
Principales enzymes de phase I
CYP450
Localisation CYP450
Membrane lipophile du réticulum endoplasmique
-Peuvent être isolées dans les microsomes
Origine nom cytochrome 450
Son groupe hème, comme les autres cytochromes.
Sa capacité à se lier au CO sous forme réduite.
Son absorption caractéristique de la lumière à 450 nm, qui a permis sa découverte et son identification.
Boucle oxydoréduction des CYP450
flemme wlh
Molécules devant être activés par CYP450
Prodrogues (ex. codéine)
Exemple de métabolites actifs toxique produit par CYP450
métabolite de l’acétaminophène
Nombre isoformes du CYP450
130
Classification des CYP
Selon identité de séquence Famille : Plus de 40% similarité de séquence
Sous-familles différente : 40-55% similarité
Même sous-famille : Plus de 55% similarité
Famille de CYP450 responsable de biotransformation de plus de 60% médicaments
famille. 3A
Effet de l’exposition répétée et prolongée à certaines substances
→ Induction des CYP450
-Augmentation expression CYP
-Diminution dégradation des CYP
(entraîne généralement une diminution de l’intensité de leur effet ou de leur durée d’action)
Effet inhibition CYP
-Prolongation de la durée d’action du médicament
-Augmentation de l’intensité de l’effet du médicament
-Augmentation toxicité
Comment inhibiteurs agissent sur CYP?
-Diminuant synthèse CYP
-Détruisant CYP
-Formant complexe inactif avec CYP
(Faudra ajuster à la baisse le dosage)
Effet jus pamplemousse
Inhibition irreversible CYP3A4 intestinal (via flavonoïdes dans jus pamplemousse)
-> Augmente biodisponibilité médoc
Temps nécessaire pour que l’activité du CYP3A4 intestinal revienne à la normale après l’administration d’un seul verre de jus de pamplemousse.
3 jour
RXN phase II
Conjugaison par formation d’une liaison covalente entre un substrat et une molécule endogène (cofacteur).
Principales RXN phase II
-Glucuronidation
-Sulfonation
-Acétylation
-Méthylation
-Conjugaison au gluthation
-Conjugaison à acide aminé
Produit de la phase II
Complexes hautement hydrosolubles facilement éliminés par le foie via la bile et les reins
-Majorité = inactif et rapidement éliminé
-Certains peuvent être hépato ou néphrotoxiques
Organes pouvant biotransformer
-Foie (+++)
-Intestin
-Cerveau
-Poumon
-Rein
-Peau
Acheminent de sang au foie
-Veine porte (75%) via intestin
-Artère hépatique (25%)
Caractéristiques foie (2)
-Hautement perfusé (reçoit 30% débit cardiaque)
-Contient bcp enzymes de biotransformation
Entrée du médicament dans cellule hépatique
-Diffusion passive
-Transporteurs membranaires (ex. OATP, OAT, OCT)
Sortie des métabolites formé et/ou médicaments inchangés
Transporteurs efflux comme MDR1
Vitesse d’excrétion d’un médicament (dE/dt)
-Qnt médicament éliminée par unité de temps
-Unité = Rapport masse/temps (mg/min)
-Dépend de capacité organisme ou organe d’éliminer le médicament
et concentration plasmatique du médicament
Clairance (Cl) d’un médicament
-Volume de sang qui est totalement épuré du médicament par unité de temps.
-Unité = rapport volume/temps
-Reflète la capacité de l’organisme ou d’un organe à éliminer le médicament du sang
-Directement associée à la dE/dt et indirectement à la concentration plasmatique (Cl = dE/dt/Cp).
Clairance intrinsèque
-Capacité maximale d’un organe a épurer une substance en absence de facteurs limitants
Facteurs influençant biotransformation foie (3)
-Liaison du médicament aux protéines
-Débit sanguin hépatique transportant médicament au foie
-Activité du système enzymatique (Cli)
Clairance intrinsèque associé à ?
-Constante d’affinité du système enzymatique (Kae) envers substrat
Si KAP»KAE ?
Le médicament est fortement lié aux protéines plasmatiques → La biotransformation est limitée.
Peu de médicament libre = métabolisme ralenti.
Si KAE»_space; KAP
l’enzyme a une forte affinité pour le médicament → Pas de limitation par la liaison aux protéine
Si la clairance intrinsèque (Cli) est proche ou supérieure au débit sanguin (Q)?
Le débit devient le facteur limitant
(Le foie métabolise trop vite → Le débit sanguin devient limitant.)
Équation clairance
flemme
Effet de premier passage sur médicament débit-dépendant
Fort effet de premier passage = Faible biodisponibilité orale.
(Métabolisé très vite dès qu’il arrive dans le foie)
Biodisponibilité
Qnt médicament qui atteint circulation systématique
-Biodisponibilité est diminué. par. effet de premier passage
Facteurs diminuant biodisponibilité (2)
-Absorption incomplète
-Effet de premier passage
Temps demie vie dépend de (2)
-La vitesse d’élimination → Plus le médicament est éliminé rapidement, plus le t1/2 est court.
-Le volume de distribution (Vd) → Plus Vd grand, plus t1/2 est long, car il prend plus de temps à être éliminé du plasma.
