Bioquímica P3 Flashcards
Hepatócitos
Secretam angiotensinogênio
Rins
Secretam renina, que atuará quebrando o angiotensinogênio em angiotensina
ECA - enzima conversora de angiotensina
Órgão secretor e função
Secretada pelas células epiteliais renais e células endoteliais.
Transforma angiotensina 1 em angiotensina 2 e cliva a bradicinina
Neurônios que vão para a neurohipófise
Vasopressina e ocitocina
Neurônios que vão para a adeno-hipófise
Tropinas (atuam sobre outras glândulas estimulando suas secreções)
Ação da corticotropina
Estimula o córtex adrenal a liberar cortisol, corticosterona e adosterona, preparando o organismo para o estresse
Fatores de liberação hipotalâmicos
Liberados estimulados por neurônios hipotalâmicos.
Tipos: corticotropina, tirotropina, somatotropina e prolactina.
Tirotropina
Atua sobre a tireoide estimulando a liberação de T3 e T4
Somatotropina
Atua sobre fígado e ossos
Prolactina
Atua sobre as glândulas mamárias
Qual o estímulo dos neurônios do hipotálamo?
Infecções, hemorragias, HIPOGLICEMIA, dor e medo
Síntese e armazenamento dos esteróides
Secretados na forma ativa e liberados imediatamente
Síntese e armazenamento das catecolaminas
Sintetizados na forma ativa, armazenados em vesículas e secretados em resposta a um estímulo
Síntese e armazenamento dos peptídeos
Sintetizados na forma inativa, processados para chegar à forma ativa, armazenados em vesículas e secretados em resposta a um estímulo
Síntese e armazenamento das tirosinas
Sintetizadas a partir de um precursor tiroglobulina e secretados por estímulo do hormônio TSH
Síntese da insulina
Sintetizada a partir da prépróinsulina > proinsulina > insulina, liberando peptídeo C, que possui função hormonal
Onde ocorre a ativação da angiotensina
No sangue pela renina
Receptores de angiotensina
Receptor MAS R: promove vasodilatação e apoptose
Receptor angiotensina I no rim e coração: vasoconstrição, reabsorção de sódio e fluído e hipertrofia
Receptor angiotensina I no cérebro: liberação de vasopressina e controle central da pressão arterial
Função exócrina do pâncreas
Produção de bicarbonato e produção de enzimas envolvidas na digestão
Função endócrina do pâncreas
Produção de hormônios nas ilhotas pancreáticas
Como ocorre a regulação da secreção de insulina por glicose
A glicose vai para a glicólise e gera ATP, CO2 e H2O. O aumento da concentração de ATP intracelular inibe os canais de potássio sensíveis ao ATP, causando uma despolarização da célula. Os canais de cálcio são abertos para o interior da célula e o aumento do cálcio intracelular ocasiona a abertura dos canais de cálcio do reticulo. Ocorre o estímulo da liberação de vesículas que contém a insulina. A insulina, então, chega ao sangue e atua nos tecidos alvo
Os canais de potássio podem ser estimulados e inibidos por quais substâncias?
Estimulados por ADP e PiP2, impedindo a secreção de insulina.
Inibidos por tolbutamida/sulfonilureias.
Qual o efeito da hipoglicemia sobre a liberação da insulina?
Ocorre a hiperpolarização da célula beta, impedindo a secreção de insulina. E despolarização da célula alfa, liberando glucagon.
Diabetes tipo 1
Destruição auto-imune das células b-pancreáticas. O paciente urina em excesso e possui glicosúria. Deve haver administração de insulina e dieta controlada
Diabetes tipo 2
Desenvolvida em indivíduos adultos obesos;
O pâncreas é saturado pois os receptores de insulina são dessensibilizados;
Ocorre cetoacidose/acidose metabólica pelo excesso de corpos cetônicos, pois a glicose em excesso é destinada à glicólise, gerando o piruvato que é descarboxilado e gera a acetil-coa, que será utilizada para a cetogênese;
Aumento da sede pois é necessário diluir a glicose e os corpos cetônicos;
Diabetes insípidus
Ocasionada pela deficiência do hormônio antidiurético/vasopressina ou pela insensibilidade dos rins a este hormônio
Por que ocorre a resistência à insulina no músculo?
Um indivíduo em sobrepeso irá gerar um maior armazenamento de triacilglicerol, o que torna o adipócito maior. Os adipócitos irão produzir MCP1, o que irá atrair os macrófagos para o adipócito para degradar o triacilglicerol, gerando um acúmulo de ácidos graxos. Os ácidos graxos em excesso vão para o músculo para serem degradados, mas uma parte é armazenada em triacilglicerol, o que irá interferir na movimentação dos transportadores GLUT4 para a membrana da célula muscular e impedirá a captação de glicose, conferindo a resistência à insulina.
Biguaninas/metforminas
Aumenta a captação de glicose pelo músculo e reduz a produção de glicose pelo fígado
Receptores de grelina e insulina
Hipófise: liberação de hormônio do crescimento
Hipotálamo: estímulo do apetite
Função e ausência da leptina
Função: reduz a fome, sendo produzida no adiposo e atua no hipotálamo.
Estimula os neurônios anorexigênicos e inibe os orexigênicos
Atua no tecido adiposo estimulando a termogênese e a beta-oxidação por desacoplamento, logo, os combustíveis são oxidados de forma desenfreada
Ausência: pode causar obesidade e diabetes melitus 2
Como ocorre a termogênese pela leptina?
A leptina estimula a liberação da noraepinefrina atuando no núcleo arqueado do hipotálamo. A noraepinefrina desencadeia a fosforilação da PKA e a degradação da perilipina, ocasionando a degradação do triacilglicerol pela lipase hormônio sensível.
PKA ativa um fator de transcrição que codifica a proteína desacopladora, que é direcionada para a mitocôndria e permite a passagem do próton por um poro, sem ser pela ATP sintase, ocorrendo a liberação da energia na forma de calor.
Ativação da AMPK
Exercício, que gera AMP no músculo em balanço energético negativo;
Jejum prolongado, que diminui o tamanho do tecido adiposo e aumenta os níveis de adiponectina para compensar e estimular a ingestão, o que estimula a AMPK.
Grelina;
Adiponectina;
Inibição da AMPK
Leptina
Tiroxina
Insulina
O que ocorre quando o tecido adiposo se retrai ou aumenta?
Diminuição: libera adiponectina para estimular o apetite
Aumento: libera leptina para inibir o apetite
Papel da AMPK
Estimula a beta-oxidação de ácidos graxos, captação e consumo de glicose no coração;
Estimula o aumento da biogênese mitocondrial no músculo;
Diminuição da lipólise na tentativa de preservar o tecido adiposo.
Inibe a secreção de insulina no pâncreas;
Inibe a síntese de AG, lipólise e colesterogenese
Neurônios orexigênicos
irão estimular a se alimentar mais e metabolizar menos, fazer menos termogênese
Neurônios anorexigênicos
irão estimular para se alimentar menos e metabolizar mais por meio da termogênese
Características dos hormônios lipossolúveis
Proteínas receptoras no núcleo ou no citosol;
Resposta lenta pois necessita da síntese de enzimas;
Derivados do colesterol;
Circulam associados a proteínas transportadoras;
Formam complexo hormônio-receptor
Características dos hormônios hidrossolúveis
Não necessitam de proteínas transportadoras;
Receptores na membrana plasmática;
Ativam segundos mensageiros e cascatas de quinases e fosfatases;
Possui resposta rápida
Mecanismos de sinalização intercelular de hormônios hidrossolúveis
Dependente de contato: células próximas
Parácrina: à célula libera os hormônios em células alvo muito próximas
Sináptica: neurônio com neurotransmissores
Endócrina: o hormônio é levado por meio da corrente sanguínea até à célula alvo distante
Características da transdução de sinais
Especificidade, amplificação, adaptação/dessensibilização, integração e modularidade
Estímulo da glicogenólise hepática por epinefrina
A epinefrina irá se ligar a um receptor b-adrenérgico, gerando a ativação da Gs, que irá quebrar o ATP em AMPc. o AMPc ativará a PKA, que por sua vez, irá fosforilar a fosforilase quinase b. A FKB irá fosforilar e ativar a glicogênio fosforilase, que quebrará o glicogênio gerando a glicose.
PKA > FKB > glicogênio fosforilase > glicogenolise
Tipos transdutores de sinais
Acoplado à proteína G: ativa a proteína G que ativa segundos mensageiros, como PKA, fatores de transcrição e canais iônicos
Receptor tirosina quinase: fosforilação de proteínas em resíduos de tirosinas, promovendo a modulação de atividades de fatores de transcrição
Receptor guanilil-ciclase: ao ser ativado, quebra o GTP em GMPc, capaz de ativar segundos mensageiros
Canais iônicos/receptores ionotrópicos: neurotransmissores abrem e fecham os canais, possibilitando a entrada de íons
Receptores de adesão (integrinas): mudam a conformação de proteínas que interagem com o citoesqueleto, sendo importante para o reconhecimento celular
Receptores nucleares: para receptores lipossolúveis, o complexo interage com o DNA modulando a expressão de genes
Receptores monoméricos tipo I (citosólico) por hormônios lipossolúveis
Importantes receptores para cortisol, progesterona e estrogênio.
O hormônio irá entrar na célula alvo e se associa no citosol ao complexo receptor-Hsp70. O Hsp70 é dissociado e o complexo hormônio-receptor forma um dímero, capaz de atravessar a membrana nuclear. O complexo se associa ao DNA e recruta uma proteína coativadora que ativará os fatores de transcrição. Os fatores recrutam a polimerase 2 para iniciar a transcrição. O RNA mensageiro passa para o citosol e gera a proteína que responderá ao hormônio.
Receptores monoméricos tipo II (nuclear) para hormônios lipossolúveis
Importantes receptores para hormônios tireoideanos e ácido retinóico.
O hormônio encontra o seu receptor dentro do núcleo formando um receptor heterodimérico que fica associado ao DNA e a um corepressor, o que impede a ativação do gene. Ao se ligar ao receptor, o hormônio diminui a afinidade do receptor pelo corepressor. O dímero receptor-hormônio se associa a uma proteína coativadora, que promove a ativação dos fatores de transcrição. Os fatores irão recrutar a polimerase 2 para iniciar a transcrição. O RNAm vai para o citosol e gera uma proteína que leva à resposta ao hormônio.
Ação dos receptores acoplados à proteína G
Gi: inibe adenililciclase e ativa canais de potássio
Gs: ativa adenililciclase e ativa canais de cálcio
Gq: ativa a fosfolipase C
Toxina da cólera
Inativa a atividade GTPásica, impedindo a inibição da proteína Gs pela troca do GTP pelo GDP e aumentando os níveis de AMPc. Pode causar diarreia.
Toxina pertussis (coqueluche)
Bloqueio da atividade GEF (troca de GDP por GTP), impedindo que a proteína Gi se torne ativa. A proteína Gi, portanto, não consegue inibir a adeniliciclase e os níevis de AMPc permanecem elevados.
Como é definida a especificidade de proteínas quinases sobre seus alvos?
Pelas sequências de aminoácidos, como no caso da PKA, resíduos de serina e trionina
Sinalização química por PLC
Receptor acoplado à proteína Gq é ativado, o que desencadeia a ativação da PLC. Ela será responsável por quebrar o PiP2 em IP3 e DAG. O IP3 abrirá os canais de cálcio do retículo. O DAG, junto ao ao cálcio, ativará a PKC que irá fosforilar outros alvos.
O que acrescenta complexidade à resposta hormonal?
A variedade de receptores e alterações na estrutura química de um ligante
Cálcio-calmodulina
O cálcio pode se associar à calmodulina para promover a ativação e controle de proteínas, como a CAM quinase e fosforilase b-quinase muscular. Irão atuar diminuindo os níveis de cálcio do citosol.
Dessensibilização das células-alvo
Sequestro do receptor; Retrorregulação do receptor; Inativação do receptor; Inativação de proteínas sinalizadoras; Produção de proteínas inibidoras
Tipos de complexos modulares de proteínas envolvidos em sinalização celular
Pré-formação do complexo de sinalização da proteína suporte;
Associação do complexo de sinalização no receptor ativado;
Associação do complexo sinalização nos sítios de ancoragem dos fosfoinositídeos.
Pré-formação do complexo de sinalização na proteína suporte
As proteínas sinalizadoras estão inativas e associadas à uma proteína suporte, ancorando as sinalizadoras ao receptor inativo. Ao ser ativado pelo sinal, ocorre a ativação de uma atividade tirosina quinase, que leva à fosforilação sequencial das sinalizadoras intracelulares, propagando o sinal.
Associação do complexo de sinalização no receptor ativado
A ativação do receptor por um ligante e a autofosforilação em resíduos de tirosina levaria à geração de sítios de ancoramento que seriam reconhecidos por domínios específicos de proteínas sinalizadoras, se associando ao resíduos de fosfotirosina, desencadeando um processo de transmissão de sinal
Associação do complexo de sinalização nos sítios de ancoragem de fosfoinositídeos
Envolve a fosforilação de fosfolipídeos de membrana, como o PiP2. O receptor é ativado e ocorre a ativação da enzima que irá fosforilar o PiP2, gerando PiP3, servindo como sítio de ancoramento de sinalizadoras na membrana, ativando-as e propagando o sinal
Ação da KSR (proteína de ancoragem)
É responsável por organizar a cascata de sinalização das MAP quinase, visto que ela serve de ancoramento para a proteína sinalizadora Raf (primeira MAP), responsável por fosforilar a sequência de MAPs
Ativação de Ras por RTK
A insulina ativa o receptor RTK, que se liga ao IRS1 (proteína de ancoragem). A proteína adaptadora Grb2 se liga ao IRS1. O domínio SH3 da Grb2 se liga a uma proteína de suporte. Outro domínio SH3 se liga à proteína Sos. A proteína Sos irá ativar a Ras-GEF, que trocará o GDP pelo GTP e ativará a proteína Ras. A proteína Ras interage e ativa a Raf, a primeira MAPk, que por sua vez, ativará as outras MAPs por fosforilação, como uma cascata.
Sinalização por insulina em receptor tirosina quinase
A insulina ativa o receptor RTK, que se liga ao IRS1 (proteína de ancoragem). A proteína adaptadora Grb2 se liga ao IRS1. O domínio SH3 da Grb2 se liga a uma proteína de suporte. Outro domínio SH3 se liga à proteína Sos. A proteína Sos irá ativar a Ras-GEF, que trocará o GDP pelo GTP e ativará a proteína Ras. A proteína Ras interage e ativa a Raf, a primeira MAPk, que por sua vez, ativará as outras MAPs por fosforilação, como uma cascata.
A Erf é ativada, entra no núcleo e promove a fosforilação da proteína Elk1, que se associa ao DNA e a uma proteína SRF. A SRF irá estimular a transcrição da proteína que irá responder aos estímulos ocasionados pela insulina.
Efeito mitogênico da insulina
Através da via das MAPk, ela promove a transcrição de genes envolvidos na proliferação celular.
Efeito metabólico da insulina
A insulina, após ativar o RTK, que se liga ao IRS1, IRS1 irá ativar a PKB. A PKB ira impedir a inativação e fosforilação da glicogênio sintase. Assim, a glicogênio sintase não é fosforilada e permanece ativa, promovendo a síntese do glicogênio em células musculares ou hepáticas, respondendo à ação da insulina. Além disso, a PKB, ao fosforilar proteínas do citoesqueleto, estimula a movimentação dos transportadores GLUT4 de glicose por exocitose para a membrana, aumentando a captação de glicose na membrana.
ANF e guanilina
ANF: secretado por células musculares cardíacas atriais, com função de normalizar a volemia sanguínea e pressão arterial após a distensão excessiva da musculatura cardíaca
Guanilina: secretada por células do cólon, com função de regular o transporte de eletrólitos e água nos epitélios renal e intestinal
Via guanilato ciclase
Os receptores, ao serem ativados por ligantes, convertem GTP em GMPc, o que ativa uma proteína PKG.
A PKG pode:
Fosforilar canais de cloreto, ativando-os e aumentando a secreção de bicarbonato;
Inibir a reabsorção de sódio no intestino grosso, gerando um aumento de água no epitélio intestinal, o que gera a diarreia;
Relaxar a musculatura por meio da ativação de canais de cálcio do retículo e da membrana, retirando o cálcio do citosol, impedindo que haja a contração muscular e promovendo um efeito vasodilatador.
Papel do óxido nítrico
A acetilcolina leva à degradação do PIP2 em Ip3 e dag. O ip3 leva à liberação do cálcio do retículo, o que irá ativar a enzima NO sinta-se, que produzirá NO a partir de arginina.
O NO chega à célula muscular e se liga à guanililciclase, ativando-a e gerando GMPc a partir do GTP. O GMPc ativa a PKG.
Receptor Jak/STAT
O receptor recebe a ligação do ligante e é dimerizado. A JAK promove a transfosforilação dos resíduos de tirosina, que serão reconhecidos pela STAT. A STAT é fosforilada pela JAK ao se aproximar e reconhece outra STAT fosforilada, formando um dímero. O dímero expõe uma sequência de localização nuclear, permitindo a sua entrada no núcleo e ocorrendo a modulação da expressão gênica.
Via de sinalização por NF-kb
Os ativadores NF-kb podem disparar células do sistema imune ao se ligarem ao receptor, levando à ativação do complexo IKK. O complexo irá fosforilar a proteína Ikb, que está sequestrando o fator NF-kb. O Ikb é então marcado pelas ubiquitinas e destinado à degração pelos proteassomos e o NF-kb está livre para entrar no núcleo, se ligar a um coativador e ao DNA e modular a expressão de genes envolvidos em respostas inflamatórias.
Anti-inflamatórios glicocorticóides
Anti-inflamatórios glicocorticoides podem aumentar a Ikb, impedindo que o complexo entre no núcleo e estimule a resposta inflamatória; podem competir com o NF-kb com a ligação em coativadores; podem se ligar à subunidade p65 inibindo a sua ativação.
Donw-regulation do receptor
A célula passa a responder menos a estímulos do receptor b-adrenérgico por ação do receptor de insulina, que estimula a endocidose do receptor b-adrenérgico por associação com proteínas clatrinas.
Crosstalk entre vias
A insulina pode utilizar um receptor acoplado a proteína G para potencializar o seu efeito, gerando a ativação da via das MAP quinase por meio da fosforilação de resíduos de fosfotirosina.
Associação do ferro com proteínas
No plasma, com a transferrina
No meio celular, com a ferritina
Absorção de ferro orgânico
Advindo da carne.
O ferro hemínico entra no enterócito por um transportador de heme na membrana luminal. O heme sofre a remoção do ferro pela hemeoxigenase. O ferro atrevessa a membrana basolateral pelo transportador ferroportina ou pode sofrer oxidação e se associar à apoferritina, formando a ferritina e ferro +3, estocando o ferro no enterócito
Absorção do ferro inorgânico
Advindo de cereais, legumes e verduras. O ferro só poderia passar pela membrana na sua forma reduzida, por isso, sofre redução pela atividade ferriredutase utilizando o ácido ascórbico como fonte de elétrons. O ferro atravessa a membrana luminal por meio do transportador de metais divalentes. No interior do enterócito, o ferro pode se oxidar e ser armazenado como ferritina, ou pode ser transportado para fora da célula pela ferroportina. A hefaestina ou a ceruloplasmina podem oxidar o ferro para que ele possa se associar à transferrina e ser transportado para os tecidos.
Forma férrica ou oxidada
Armazenamento
Forma ferrosa ou reduzida
Transporte através da membrana
Fonte de ferro
Dieta ou pela fagocitose de hemácias senescentes
Influência de íons divalentes na absorção do ferro
O cálcio presente no leite, como metais divalente, iria competir com o ferro pelo transportador de metais divalentes para atravessar da membrana luminal para o interior do enterócito.
Holoferritina
A holoferritina, embora seja intracelular, é um indicador dos níveis de ferro como reserva, pois as células epiteliais sofrem morte e o complexo ferro +3 e ferritina vai para a circulação, como um “marcador de lesão”
Reciclagem do ferro de hemácias senescentes
As hemácias são fagocitadas pelo macrófago, a hemoglobina é degradada em globina e heme. O ferro é liberado do heme pela ação da hemeoxigenase. O ferro ferroso é transportado para fora do macrófago pela ferroportina e, no plasma, ele é oxidado à forma férrica pela ceruloplasmina e depois se liga à transferrina, formando a holotransferrina.
Endocitose da holotransferrina
O receptor 1 de transferrina reconhece a holotransferrina, formando um complexo que será endocitado por clatrina, formando uma vesícula. A vesícula perde a clatrina, iniciando um processo de acidificação da vesícula pela entrada de prótons pela bomba de H+. Ocorre a liberação do ferro férrico da transferrina devido à acidificação do meio e ocorre a sua redução pela ferriredutase. O ferro ferroso sai da vesícula pelo transportador DMT1 e é utilizado pela célula. A apotransferrina associada ao receptor é reciclada e a vesícula se funde com a membrana plasmática.
Mais ferro 3+ intracelular
Redução da captação de ferro pela diminuição do receptor de transferrina Trf1;
Aumento do armazenamento de ferro pelo aumento da síntese de apoferritina.
Menos ferro 3+ intracelular
Aumento da captação de ferro pelo aumento dos receptores de transferrina
Redução do armazenamento pela diminuição da síntese de apoferritina
IRP- proteína de ligação ao ferro (baixos níveis de ferro)
Se liga exclusivamente ao RNAm (em níveis de redução de ferro);
Menos ferro intracelular 3 > redução de síntese de apoferritina > reduzir o armazenamento > aumento da síntese de receptor de transferrina > maior captação de ferro;
Ao se ligar ao RNA, ela interage com o ribossomo e impede que o RNAm interaja com o ribossomo, bloqueando a tradução e ocorre a redução da síntese de ferritina;
A IRP se associa ao terminal 3’ não traduzido, protegendo o RNAm da ação de exonucleases que promovem a degradação do RNAm, permitindo a sua tradução e aumentando os níveis do receptor de transferrina.
IRP- proteína de ligação ao ferro (altos níveis de ferro)
Se liga exclusivamente ao ferro (em altos níveis de ferro);
Maior ferro > maior síntese de apoferritina > mais armazenamento de ferro > diminuição da síntese de receptor de transferrina > menos captação de ferro;
O ferro se liga ao IRP, ficando impossibilitado de se associar ao RNAm. A proteína não se liga ao RNAm, possibilitando a tradução da ferritina;
O IRP não se liga ao terminal 3’, logo, ocorre a degradação pelas exonucleases do RNAm, ocasionando a ausência do receptor de transferrina.
Hipoferremia compensatória
Quando os níveis de ferro estão elevados, a síntese da hepcidina é aumentada. Ela é responsável por se ligar à ferroportina (transportador enterócito-sangue e macrófago-sangue) e promover a internalização e degradação dela, diminuindo a abosorção de ferro no intestino e a diminuição da liberação de ferro do macrófago, o que leva à hipoferremia compensatória.
Hiperferremia compensatória
Quando os níveis de ferro plasmático estão baixos, a síntese da hepcidina é diminuida. Logo, ocorrerá maior absorção de ferro no intestino e maior liberação de ferro dos macrófagos, pois a hepcidina não estará internalizando e degradando a ferroportina.
Como a infecção aumenta a transcrição do gene da hepcidina?
A inflamação ocasiona um aumento dos níveis plasmáticos de IL6, que irá se ligar a um receptor Jak, o qual leva à fosforilação e dimerização do STAT. O dímero, então, pode entrar no núcleo e se associar à região promotora do gene HAMP, aumentando a transcrição do gene da hepcidina.
Como a holotransferrina pode levar à ativação da via das MAPk?
A holotransferrina se associa ao receptor de transferrina 1, fazendo com que a proteína HFE se dissocie e se associe ao receptor de transferrina 2, o que irá desencadear a via das MAPk. As MAPk ativam um fator de transcrição que se associa ao DNA e promovem a transcrição do gene hepcidina.
Anemia ferropriva
Anemia ocasionada pela deficiência de ferro, em que há menor produção de hemoglobina. Ocorre o aumento de protoporfirina pois ela não está sendo utilizada para a síntese de heme. Os níveis de receptor de transferrina são aumentados para tentar captar mais ferro. As hemácias são hipocrômicas
Sobrecarga de ferro (hemocromatose)
Mutação no gene codificante da proteína HFE com perda de função, não havendo a produção da hepicidina e sem internalização do receptor da ferroportina, causando a absorção intestinal;
Mutações nas proteínas hepicidinas, impedindo a interação com a ferroportina;
Mutação no receptor de transferrina 2;
Mutação na hemojuvelina;
Mutação na ferroportina, impedindo a interação com a hepcidina;
Ineficiência da eritropoiese (síndrome da talassemia);
Transfusões repetidas de sangue;
Sobrecarga alimentar de ferro (siderose de bantu)
Hepatites C e alcoólica/problemas renais: hepicidina é produzida pelos hepatócitos, logo, uma deficiência no hepatócito comprometeria a produção de hepicidina;
Tratamento para anemia ferropriva
Ingestão do ferro junto com ácido ascórbico/vitamina C, devido ao seu poder redutor, promovendo a conversão de Ferro 3+ para Ferro +2. Assim, o ferro, na sua forma reduzida (Fe +2), consegue se associar ao transportador de metais divalentes, atravessando a membrana luminal e promovendo uma maior absorção.
Relação entre deficiência de cobre e anemia ferropriva
A deficiência de cobre reduziria os níveis de ceruloplasmina e de hefaestina, que seriam necessários à oxidação do ferro 2+ em 3+, para que ele possa se ligar à transferrina, formando a holotransferrina, necessária para a produção de hemoglobinas. Assim, caso o ferro não seja oxidado para se ligar à transferrina, a produção de homoglobinas diminui.
Biossíntese de porfirinas (processo resumido)
A partir de succinil-coa e glicina, ocorre a formação do ALA, PBG e HMB. O uroporfirinogênio (primeira porfirina) é formado e pode ser convertido em protoporfirina III. A protoporfirina III pode se associar ao ferro e gerar o heme, que por sua vez, se associa a apoproteínas formando a hemeproteínas, como hemoglobina, citocromos e outros.
Degradação de hemeproteínas e formação de pigmentos biliares
O heme se separa das apoproteínas, perde o ferro e gera a biliverdina. A biliverdinaé convertida em bilirrubina livre, depois em bilirrubina conjugada e, por fim, em uribilinogênio.
Porfirinas tipo I x Porfirinas tipo III
Tipo 1: reações espontâneas (sem enzima) em que há uma substituição simétrica
Tipo 3: reação catalisada em que há uma substituição assimétrica
Em quais tipos celulares ocorre a biossíntese do heme?
Ocorre em todos os tipos celulares, mas predomina em eritrócitos imaturos, em que há uma intensa produção de hemoglobina, e em hepatócitos, em que há uma intensa produção de citocromo P450.
Biossíntese de porfobilinogênio
Na matriz mitocondrial, o succinil-coa reage com a glicina gerando ALA, liberando CoA e CO2. ALA sai da mitocôndria e chega ao citosol, sofrendo condensação gerando o PBG, liberando H2O. O PBG é o primeiro precursor pirrórico e é utilizado para a síntese de outras porfirinas.
Plumbismo
Intoxicação por chumbo que afeta a enzima ALA-sintase, impedindo a cascata de reações que gera o heme. Logo, esse processo pode levar à anemia.
Biossíntese de derivados porfirínicos a partir de porfobilinogênio
4 PBG se unem e geram HMB. O HMB, por ciclização espontânea, gera o uroporfirinogênio tipo I. O HMB, por uroporfirinogênio-sintase III, gera o uroporfirinogênio tipo III (predominante em condição normal)
Isoformas da ALA sinta-se
ALA sintase 1: presente em hepatócitos, sua atividade pode ser induzida por retroinibição
ALA sintase 2: presente em precursoras de hemácias, sua atividade é constitutiva, ou seja, não é inibida por heme.
Retroinibição da ALA sintase
O heme acumulado se associa a um aporrepressor, inibindo a transcrição do gene da ALA sintase 1em células hepáticas. Dessa forma, ocorre uma redução da síntese de heme.
Fármacos de indução ao citocromo P450
Fármacos que induzem a síntese da hemeproteína citocromo P450 ocasionam uma demanda por heme, fazendo com que ele deixe de se associar ao aporrepressor e se associe ao citocromo, deixando de inibir a síntese da ALA sintase 1
Porfirias
Doenças causadas por erros no metabolismo das porfirinas.
Ocasionam uma redução na síntese de heme principalmente nas células hepáticas e precursoras de hemácias, podendo gerar anemia;
Acúmulo de substratos como porfirinogênios, que podem sofrer oxidação espontânea, gerando fotossensibilidade que pode gerar radicais livres;
A formação de radicais livres pode gerar lesão de lisossomos e lesões cutâneas;
Catabolismo/degradação do heme
A hemeproteína é degradada (ocorre nas células do sistema reticuloendotelial que possuem capacidade de
fagocitar as hemácias senescentes) em globina e heme
Urobilina (urina) e estercobilina (fezes)
Heme libera o ferro, caindo na circulação para ser utilizado em outras células e CO, gerando biliverdina (primeiro pigmento). Biliverdina se reduz em função da oxidação do NADPH, gerando bilirrubina.
Bilirrubina é pouco solúvel e pode circular no sangue associada à albumina. Bilirrubina no sangue pode direcionar para o fígado, sofrendo glicuronidação, gerando bilirrubina conjugada, tornando-a mais solúvel. A bilirrubina solúvel segue para a vesícula biliar e é liberada no duodeno. As bactérias intestinas convertem bilirrubina em urobilinogênio, que é convertido em parte em estercobilina (coloração marrom das fezes). O urobilinogênio (outra parte) é transportado para o rim e é convertido em urobilina, sendo liberado na urina.
2 tipos de bilirrubina
Conjugada ou direta: mais solúvel pois se associou à albumina
Livre ou indireta: menos solúvel
Icterícia
Icterícia: hiperbilirrubinemia causada por insuficiência hepática ou bloqueio da secreção da bile, com consequente extravasamento para o sangue
Sequência a partir do heme
Heme - biliverdina - bilirrubina - urobilina - estercobilina
Icterícia neonatal
Icterícia neonatal: hiperbilirrubinemia que pode ser causada pela deficiência da enzima hepática GBT que promove a glicuridação, ocorrendo um acúmulo de bilirrubina livre, gerando a coloração amarelada. A exposição à luz pode converter a bilirrubina em compostos mais solúveis que serão facilmente excretados
Conversão do heme em biliverdina
Ocorre a partir de hemácias senescentes, preferencialmente em células reticuloendoteliais do fígado, baço e medula óssea. O heme (ferro +2) é oxidado e gera heme férrico, e então, ocorre uma redução, gerando heme ferroso O heme ferroso é reduzido, consumindo oxigênio, liberando ferro 3+ e CO. A biliverdina é gerada e pode ser convertida em bilirrubina.
Principais causas da icterícia
Pré-hepática: anemias hemolíticas levam ao aumento da bilirrubina livre;
Hepática: doenças hepáticas como hepatite e câncer levam à dificuldade de conjugação, gerando bilirrubina livre;
Pós-hepática: cálculo biliar ou câncer de pâncreas dificulta a saída da bilirrubina conjugada da vesícula biliar, promovendo o retorno da bilirrubina conjugada no sangue;
A produção elevada de bilirrubina por hemólise gera um aumento da bilirrubina livre.
Consequência da icterícia neonatal sobre o sistema nervoso
A produção elevada de bilirrubina gera uma sobrecarga da capacidade de conjugação hepática, gerando um aumento da bilirrubina livre/indireta. Então, devido à esse acúmulo, ela pode atravessar a barreira hematoencefálica e gerar encefalopatia.
Icterícia colúrica
Uma lesão hepática ou obstrução dos ductos coletores biliares levaria à incapacidade de excreção, o que ocasionaria um acúmulo de bilirrubina conjugada/direta. A bilirrubina direta acumulada retorna para o sangue, levando à presença de pigmentos na urina
