Biopharmacie :) Flashcards
L’administration par une voie d’entrée d’une dose unique ou répétée d’un PA contenu dans une forme pharmaceutique a pour but d’obtenir ….
Un effet pharmacothérapeutique chez un malade.
Quelles sont les 3 phases que le PA doit franchir ?
1) Phase biopharmaceutique
2) Phase pharmacocinétique
3) Phase pharmacodynamique
De quoi parle-t-on dans la Phase biopharmaceutique?
Libération
Dissolution
Absorption
(J’ai la DAL)
De quoi parle-t-on dans la Phase pharmacocinétique?
Absorption
Distribution
Biotransformation (métabolisme)
Élimination
De quoi parle-t-on dans la Phase pharmacodynamique?
Effet
Étude de la mise à disposition du PA du médicament dans l’organisme.
Biopharmacie
Qu’étudie et que met en relation la biopharmacie?
Propriétés physicochimiques
Forme pharmaceutique
Route d’administration en fonction de l’absorption systémique
La biopharmacie étudie les facteurs qui peuvent influencer…
1) la protection de l’activité du Rx dans sa forme pharmaceutique
2) la libération du PA à partir de la forme
3) le taux de dissolution du Rx au site d’absorption
4) l’absorption systémique du Rx.
Étude de la cinétique d’absorption, de distribution, de métabolisme et d’excrétion dans le temps.
Pharmacocinétique (PK)
Application des principes de la pharmacocinétique à une utilisation sécuritaire et efficace des Rx chez un individu.
Pharmacocinétique clinique
Quelle est l’application principale de la pharmacocinétique?
Assurer à un patient une thérapie optimale en diminuant la toxicité et/ou en augmentant son efficacité.
Existe-il une forte ou une faible corrélation entre la concentration sanguine et la réponse pharmacologique, permettant ainsi aux cliniciens d’appliquer les principes de la PK clinique?
Une forte corrélation
Processus de transfert irréversible du PA du site d’administration jusqu’à la circulation systémique (site de mesure).
Absorption
Dans la circulation systémique, le PA peut se lier ou non à des protéines sanguines et diffuser dans certains organes ou tissus.
Distribution
L’absorption est-elle un processus de transfert réversible?
NON
La distribution est-elle un processus de transfert réversible?
OUI
Espace de dilution du Rx. Il est dit «apparent» car il n’a pas de réalité physiologique.
Volume de distribution (Vd)
Série de réactions chimiques faites par des enzymes dans l’organise visant à éliminer le Rx (effet de 1er passage)
Métabolisme (biotransformation)
PA éliminé de l’organisme.
Élimination
L’élimination est-elle un processus de transfert réversible?
NON
Quelles sont les deux formes d’élimination?
Excrétion: PA intact
Métabolisme: Métabolites
Que peut-on ajouter à l’ADME?
LADMER
L: libération (processus de biopharmacie)
R: Réabsorption au niveau rénal (en meme temps que l’élimination)
Étudie le cheminement in vivo du Rx dans l’organisme.
Pharmacocinétique.
La pharmacocinétique est une étude…. en fonction du temps des cinétiques..
quantitative
Dans quels compartiments peut se distribuer un Rx?
Tissus Graisses Muscles Organes ...
Dans quels compartiments peut se métaboliser un Rx?
Foie
Intestin
Dans quels compartiments peut s’éliminer un Rx?
Urine Selle Salive Lait Sueur Bile
Quel est le but de la pharmacocinétique?
Produire des concentrations sanguines et tissulaires suffisantes pour avoir un effet pharmacologique, sans effet toxique.
Où se retrouvent les récepteurs la majorité du temps?
Dans les tissus.
Que vont affecter les processus ADME?
- Quantité du Rx aux récepteurs
- Début d’action du Rx
- Durée d’action
- Durée du séjour dans l’organisme
- Intensité de l’effet pharmacologique/toxicologique.
Relation entre la concentration du Rx au site d’Action et la réponse pharmacologique et/ou toxique, expliquant ainsi l’intensité de l’effet sur ne période de temps donnée.
Pharmacodynamie
Étude quantitative des effets d’un Rx et de ses dérivés sur l’organisme.
Pharmacodynamie.
Dans le processus d’ADME, où se situe la pharmocodynamie?
l’Effet est juste après la distribution et avant l’élimination..
Qu’est-ce que le premier passage?
C’est la perte du Rx dans le tractus GI et le foie avant l’atteinte de la circulation systémique.
Comment peut se produire la perte du Rx dans l’effet de premier passage?
- Métabolisé par enzymes
- Excrété
- Lié à une protéine (covalente)
- Solubilisé dans les lipides présents au site d’absorption
Qu’est-ce qui est diminuer par l’effet de 1er passage?
Absorption
Quantité qui atteindra la circulation systémique
Définit le coefficient d’extraction (E) / coefficient de captation
Lorsque le Rx est métabolisé en métabolites, on dit que l’organe extrait le Rx de l’organisme (l’élimine)
Que signifie E=0?
la totalité de la quantité de Rx administré atteint la circulation systémique (aucune extraction).
Que signifie E=1?
la totalité du Rx est extrait. Tout est éliminé avant l’atteinte à la circulation systémique,
Quelles sont les barrières physiologiques qui empêchent l’absorption du Rx?
(E1): Intestin : Rx éliminé inchangé dans les selles.
(E2): Lumière intestinale: Métabolisation par différentes bactéries.
(E3):Lumière intestinale (entérocytes): métabolisation par différentes enzymes.
(E4): Foie: Métabolisation par les CYP450
(E5): Foie: élimination dans la bile.
Qu’est-ce qui joue un rôle dans la barrière E1?
E1 (inchangé):
- solubilité
- diamètre
- Forme galénique
- pH du tube digestif
- perméabilité des membranes du tube
- Liaisons covalences dans le tube.
Qu’est-ce qui joue un rôle dans les barrières E2,E3 et E4?
E2 (bactéries)
E3 (enzymes)
E4 (CYP450)
-Affinité du Rx pour les enzymes (Km et Vmax)
Qu’est-ce qui joue un rôle dans la barrière E5?
E5 (bile):
- solubilité du Rx dans les sels biliaires
- Affinité du Rx pour les transporteurs actifs.
Nomme les 3 catégories de voies d’administration.
Voies parentérales (IV, IM, SC, locales (intra-articulaire, intracardiaque,intra-pleurale, intra-péritonéal, intra-rachidienne, péridurale, intrathécale)
Voies entériques (PO, SL, IR (rectale))
Autres (percutanée-transdermique, pulmonaire, applications sur les muqueuses (oculaires, nasales, vaginales)
Dans la voie parentérale, décris les voies locales qui existent.
intra-articulaire
intracardiaque
intra-pleurale (espace pleural)
intra-péritonéal (entre paroi abdominal et séreuse)
intra-rachidienne (entre dure-mère et paroi du canal rachidien)
péridurale (entre dure-mère et arachnoïde)
intrathécale (sous-arachnoïdienne
Nomme les avantages et désavantages de la voie : Bolus intraveineux (dose élevée du Rx). (IV)
AVANTAGES:
- Absorption complète
- Effet immédiat
- pas de 1er passage
- urgence
DÉSAVANTAGES:
- Perforation d’une veine
- Matériel spécialisé
- Personnel qualifié
- Risque plus grand de réactions indésirables ou infections
Nomme les avantages et désavantages de la voie : Perfusion intraveineuse (IV)
AVANTAGES:
- [sanguines] contrôlées
- Gros volumes
- Rx avec faible liposolubilité
- Rx irritants
DÉSAVANTAGES:
- Connaissances sur l’insertion de l’aiguille et la programmation de la perfusion
- Dommages tissulaires
Nomme les avantages et désavantages de la voie : IM
AVANTAGES:
- Absorption rapide (solutions aqueuses)
- Absorption lente (solution huileuse)
- Différentes solutions (suspension,prép. retard.)
- Plus facile que l’IV
- Plus grand volume que SC
DÉSAVANTAGES:
- Rx irritants peuvent être douloureux
- Taux d’absorption différents selon le lieux.
Nomme les avantages et désavantages de la voie : SC
AVANTAGES:
- Absorption rapide (solutions aqueuses)
- Absorption lente (formulation dépôt)
- Simple injection (insuline)
- perfusion SC (analgésiques)
DÉSAVANTAGES:
- Taux d’absorption différents selon le volume d’injection et la circulation sanguine
- petits volumes seulement
Nomme les avantages et désavantages de la voie : Orale (PO)
AVANTAGES:
- absorption variable selon la forme
- plus lente que IM
- sécuritaire
- +facile
- libération immédiate + modifiée
DÉSAVANTAGES:
- Absorption erratique pour certains Rx
- Instabilité dans le tractus GI
- Biotransformation intestinale + hépatique (1er passage)
Quel chemin prend le Rx lors d’une administration par voie sublinguale (SL)?
Veines linguales + Maxillaires internes vers Veine jugulaire vers Veine cave supérieure
Quel chemin prend le Rx lors d’une administration par voie rectale (IR)?
Veines hémorroïdaires inférieures et moyennes
vers
Tronc porte
Nomme les avantages et désavantages de la voie : Sublinguale (SL)
AVANTAGES:
- Absorption très rapide
- Évite le 1er passage
DÉSAVANTAGES:
- Rx peut être ingurgité
- Très peu courant
- Demande une Forme de dissolution rapide
Nomme les avantages et désavantages de la voie : Rectale (IR)
AVANTAGES:
- Absorption optimale
- pratique quand on peut pas donner par la bouche
- effets locaux et systémiques
DÉSAVANTAGES:
- Absorption erratique pour certains Rx
- Inconfort
Nomme les avantages et désavantages de la voie : Percutanée - Transdermique
AVANTAGES:
- Absorption lente
- Absorption augmentée si occlusion (pores de peau ouverts)
- Utilisation facile (timbre)
- Rx liposolubles, faibles doses et faible poids moléculaire.
- Libération prolongée
DÉSAVANTAGES:
- Irritation
- Perméabilité de la peau variable selon maladies, le site, l’âge et le genre.
Nomme les avantages et désavantages de la voie : Pulmonaire
AVANTAGES:
- Absorption rapide
- Effets locaux OU systémique
- grande surface de contact
DÉSAVANTAGES:
- Taille des particules détermine l’endroit où se situera le Rx dans les voies respiratoires
- Réflexe de la toux
- certains peuvent être avalés au lien d’inspirés
Nomme les avantages et désavantages de la voie : Oculaire
AVANTAGES:
-Traitement local
DÉSAVANTAGES:
possibilités d’absorption et d’effets systémiques…
Nomme les avantages et désavantages de la voie : Nasale
AVANTAGES:
- traitement local
- traitement général
- évite 1er passage
DÉSAVANTAGES:
possibilités d’absorption et d’effets systémiques lors de traitement local
Nomme les avantages et désavantages de la voie : vaginale
AVANTAGES:
-traitement local
DÉSAVANTAGES:
possibilités d’absorption et d’effets systémiques
Qu’est-ce qu’une voie extravasculaire?
Doit franchir une étape préalable avant d’atteindre la circulation: l’Absorption
Peut être
Orale, sublinguale, IM, SC, transdermique, pulmonaire, rectale.
Que permettent les membranes pour les rx?
Les membranes ne sont pas des barrières, mais des structures qui permettent un transfert sélectif.
Elles sont lipophiles.
Avec pores et transporteurs
Quels mécanismes d’absorption sont les plus importants ?
Diffusion passive
- pas d’énergie
- non spécifique
- pas de compétition
- pas saturable
- liposolubilité
- Loi de Fick (plus concentré vers moins)
Transport actif
- contre gradient
- saturable
- spécifique
- compétition
- énergie
Quel est le site de mesure des concentrations du Rx ?
La circulation systémique pour connaitre les concentrations sanguines.
Tous les médicaments doivent passer la barrière physiologique qui le sépare de la circulation sanguine.
FAUX
exception pour la voie IV
La quantité de Rx qui atteint la circulation est fonction de quoi?
De la quantité de Rx qui traverse la barrière physiologique.
De quoi dépend l’absorption du Rx?
-des Caractéristiques du rx
-de l’Individu
du site d’administration
Quelles sont les caractéristique du Rx qui influencent son absorption?
- Physico-chimiques: pKa
- Hydro/liposolubilité
- Taille et morphologie
- Forme galénique (vitesse de dissolution) sirop>gélules>comprimés
Sous quelle forme un Rx est plus facilement absorbé?
La forme non-ionisée
Quelles sont les caractéristique du patient qui influencent l’absorption du Rx?
- pH du tube
- vitesse de vidange gastrique + motilité intestinale
- Alimentation
- Voie et site d’administration
- âge + pathologies (débit sanguin)
- Concentration d”enzymes
Quelles sont les limites du système entérique?
Bouche à l’anus
Cavité orale Oesophage Estomac Duodénum* Jéjunum* Iléon* Côlon Rectum
*+grande partie de l’absorption!!
Quels sont les processus physiologiques qui se produisent dans le tractus GI?
Sécrétion :transport des fluides, électrolytes, peptides et protéines dans la lumière)
Digestion: Décomposition des constituants alimentaires pour absorption. Glucides + Protéines par enzymes de la salive et sécrétions pancréatiques.
Absorption: Constituants alimentaires absorbés dans la partie proximale (duodénum) de l’intentin grêle. Rx PO passent par ce meme chemin.
Quel est le temps de transit total (incluant vidange gastrique, transit de l’intestin grêle et transit du côlon)?
0,4 à 5 jours
Quel est le temps de transit au niveau de l’intestin grêle chez un humain en santé?
3 à 4 heures
Décris l’absorption dans la bouche.
- Surtout un lieu de passage
- Absorption faible, quasi nulle, pour formes (cos, caps)
- bref temps de contact
- Bonne Absorption pour formes SL
- Sécrétion: Salive (0,5-1,5L/jour, pH entre 6 et 7,4)
- P’tite surface (0,02 m^2)
Décris l’absorption dans l’oesophage.
- Lieu de passage
- Dissolution faible
- Absorption faible
- pH entre 5 et 6
- Sujet debout: temps de passage liquide = 2 secondes, comprimé = 10 secondes
- Sujet couché, liquide = 15-20 secondes, comprimé = jusqu’à 5 minutes (lésions) Attention aux formes à libération immédiate.
BOIRE DE L’EAU
Décris l’absorption de l’estomac.
-Surface: 0,15 m^2
-Débit sanguin: 0,15 L/min
-Volume liquide gastrique:
A jeun = 50 ml
Plein = 2 litres
-pH
A jeun= 1-4
Plein =
Que se passe-t-il avec les Rx basiques dans l’estomac?
s’ioniseront et se dissoudront facilement, ne seront pas absorbables.
Que se passe-t-il avec les Rx acides dans l’estomac?
Moins ionisés et donc mieux absorbés, mais faible.
Décris l’absorption dans l’intestin grêle.
- PLUS IMPORTANT SITE D’ABSORPTION
- Duodénum (25 cm)
- Jéjunum (2,5 -3 m)
- Iléon (2,5-3,6 m)
- Surface totale de 200-400 m^2
- Débit sanguin = 1 L/min
Décris le rôle du Duodénum dans l’absorption.
-Recoit les sécrétions biliaires (phospholipides, cholestérol, bilirubine, acides, sels biliaires)
-Reçoit sécrétions pancréatiques alcalines (enzymes: trypsine, amylase, lipase,etc.)
Ces sécrétions peuvent émulsifier les graisses et diminuer les tensions de surface (augmente étalement = augmente absorption).
- pH: 6-6,5
- péristaltisme IMPORTANT
Décris le rôle du Jéjunum dans l’absorption.
- Partie centrale de Intestingrêle
- Digestion
- Moins de péristaltisme que dans le duodénum
- VILLOSITÉS
- Enzymes (amylases, lactases, lipases, nucléases).
Décris le rôle de l’Iléon dans l’absorption.
- environ 3 m
- partie terminale de l’intestin grêle
- pH environ 7. (distale =8)
- bcp de villosités
- Sécrétion de bicarbonate (rend pH basique)
- Valve iléo-caecale (sépare iléon du côlon)
Décris le rôle du côlon dans l’absorption.
-1,2 m
-Absorption faible
-PAS de villosité, mais des PLISSURES
-pH entre 5,5-7,5
-Viscosité augmentée
Temps de séjour/ de transit = 20 heures en moyenne (de 4h à 5jours)
-Bactéries peuvent transformer les Rx.
Décris le rôle du rectum dans l’absorption.
- environ 15 cm
- se finir à l’anus
- petite quantité de fluide quand y’a pas de caca (environ 2 ml)
- pH = 7
- Veines hémorroïdaires
- Veines inférieures et moyennes se jettent dans la veine cave, puis vont vers le coeur.
- Veines supérieures se joignent aux veines mésentériques, puis vers la veine porte (vers le foie)
- Absorption variable
- Passage vers les veines supérieures = effet de 1er passage.
Qu’est-ce que la motilité GI, et que fait-elle au Rx?
Déplace le Rx le long du canal alimentaire.
De quoi dépend le temps de transit du Rx dans le tractus GI?
- Propriétés pharmacologiques
- Forme pharmaceutique
- Facteurs physiologiques.
De quoi dépendent les mouvements physiologiques qui font avancer le Rx dans le tractus GI?
dépendent de l’ingestion de nourriture (en partie);
- État post-prandial (fed ou digestive)
- État à jeun (faste ou interdigestive)
Quels mouvements du bol alimentaire se produisent durant l’état à jeun?
Des cycles de mouvements alternatifs (migrating motor-complexa (MMC))
propulsent le bol dans le tractus.
Quels mouvements du bol alimentaire se produisent durant l’état post-prandial?
les mouvements MMC sont remplacés par des contractions irrégulières (mélange le contenu et font avancer le bol alimentaire vers le côlon)
Quelles structures préviennent la régurgitation ou le mouvement de la nourriture de la partie distale vers la partie proximale?
Le pylore
La valve iléo-caecale
Qu’est-ce qui contrôle la vidange gastrique?
Les neurones:
- Acétylcholine (stimule ou diminue les contractions)
Les hormones:
- Cholécystokinine (inhibe les contractions de la partie proximale de l’estomac, mais stimule les contractions dans la partie distale)
- Sécrétine + Somatostatine (inhibent contractions des 2 parties de l’estomac)
Quelles conséquences peuvent avoir un retard de vidange gastrique?
-retard d’absorption
-retard dans l’effet pharmacologique
-Autres conséquences : ex: dégradation de la pénicilline (car instable en milieux acide)
Irritation de l’estomac par l’Aspirine
Qu’est-ce qui cause un retard dans la vidange gastrique?
CONTENU GASTRIQUE:
-Nourritures retardent de 3-6 heures la vidange des cos ou caps
REPAS:
-Repas riches en gras et en sucre
MÉDICAMENTS:
- Anticholinergiques
- Analgésiques narcotiques
- Éthanol (pu de sensation de plénitude)
POSITION:
-Couché du côté gauche
ÉMOTIONS:
- Dépression
- Stress
MALADIES:
- Diabète
- Ulcères
- Hypothyroidie
- Chirurgie gastrique
ACTIVITÉS
-Exercices rigoureux
Qu’est-ce qui accélère la vidange gastrique?
MÉDICAMENTS:
-Modulateur de la motilité GI (métoclopramide, cisapride)
ÉMOTIONS:
-agressivité
MALADIES:
-Hyperthyroïdie
Qu’est-ce qui est important dans la motilité intestinale?
- Péristaltisme pour que les particules de Rx soient en contact avec la muqueuse
- Temps de contact ou de transit suffisant pour une absorption maximale!
- lors de diarrhée, le temps de contact est réduite l’absorption n’est pas optimale
Quel est le temps moyen de transit de l’intestin pour un Rx lors de l’état à jeun?
4 à 8 heures
Quel est le temps moyen de transit de l’intestin pour un Rx lors de l’état à post-prandial?
8 à 12 heures
Quel chemin peut prendre le Rx après son absorption par l’intestin?
Veines mésentériques
Veine porte
Foie
Circulation systémique
OU
Vaisseaux lympathiques (sous les microvillosités, certains Rx lino et hydrosolubles (se dissoudent dans les chylomicrons) )
Évite le Foie
À partir de quel moment on considère l’absorption?
à la sortie du système hépatique.
Que sera l’impact d’une diminution du débit sanguin au niveau des veines mésentériques? (ex: insuffisance cardiaque)
Diminution de l’absorption du Rx
Diminution de la biodisponibilité
Est-ce que la présence de nourriture dans le tractus peut affecter la biodisponibilité? explique.
Oui.
la nourriture digérée peut affecter le pH et ainsi la solubilité des Rx. On ne peut pas prévoir.
Quels effets peut avoir la nourriture sur l’absorption des Rx?
Peut la diminuer (pénicilline et tétracyclines)
Peut l’augmenter (griséofulvine) : sécrétion de bile.
Dans quoi agissent les acides biliaires?
Surfactants qui agissent dans la digestion et la solubilisation des gras (solubilisation des Rx liposolubles par formation de micelles)
Que peut causer la présence de nourriture sur le pH?
Sécrétion de bile + Sécrétion d’acide chlorhydrique = diminue le pH
Dans quelles conditions la biodisponibilité est meilleure généralement?
À jeun
avec beaucoup d’eau
MAIS
certains Rx sont irritants, c’est pour ça qu’on les donne avec de la bouffe.
Qu’arrive-t-il aux comprimés à enrobage entérique ou gastro-résistant s’il y a présence de nourriture?
Peuvent être séquestrés dans l’estomac puisque la nourriture empêche la vidange gastrique.
Comprimés à enrobage entérique: relargage et absorption systémique retardés
Minigranules /microsphères enrobés (gastro/entérosolubles: peu affectés. Absorption constante.
Par quoi peut être causé le phénomène du double pic?
- Variabilité dans la vidange gastrique
- Variabilité dans la motilité intestinale
- Présence de nourriture
- Cycle entéro-hépatique
- Désagrégation de la forme pharmaceutique.
Qu’est-ce que le double pic ?
Après absorption ORALE, Deux Concentrations maximales dans le graphique de la concentration sanguine en fonction du temps.
Quels changements causés par les maladies affectent l’absorption d’un Rx?
- Débit sanguin intestinal
- Motilité GI
- Changement du temps de vidange gastrique
- pH gastrique + intestinal (change ionisation)
- Perméabilité de la lumière intestinale
- Sécrétion biliaire + enzymes digestives
- Altération de la flore intestinale.
Que peut causer la maladie de parkinson sur l’absorption des Rx?
Problèmes de déglutition
Que peuvent causer les Rx avec des propriétés anti-cholinergiques (antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques) sur l’absorption des Rx?
Diminuer la motilité GI + obstruction intestinale
Que peut causer l’achloridrie sur l’absorption?
Diminution de l’acidité = problèmes de solubilisation
Que peut faire la maladie de Crohn?
- inflammation partie distale intestin + côlon
- épaississement de la lumière
- surproduction de bactéries anaérobies
- retard absorption
Que peut faire la maladie coeliaque?
- maladie inflammatoire
- affect partie proximale de l’intestin
- augmente la perméabilité de l’intestin
Fraction de la dose du Rx inchangée qui atteint la circulation sanguine après avoir été administrée.
Biodisponibilité (F)
Qu’est-ce que la biodisponibilité?
Fraction du rx qui évite les 1ers passages.
Décris F=0.
Rx n’atteint pas la circulation
en bas de 30%=faible
Décris F=1
100% de la dose du Rx atteint la circulation (en haut de 70% = élevé)
Que devient la biodisponibilité après extraction (1er passage)?
F = ( 1 - E total )
Où E total = E1+E2+…
Le premier passage hépatique englobe quoi par tradition?
Extraction intestinale
Fraction non absorbée
Bile (si un effet)
À partir de quel moment on considère la biodisponibilité?
À la sortie du Foie.
Mets en ordre les Rx avec les meilleures biodisponibilités.
IV Oculaire,inhalation... IM Transdermique Rectale Orale
À quelle discipline est associée l’étude de la mise à disposition de l’organisme des PA?
Biopharmacie
À quelle discipline est associée l’étude du devenir des principes actifs dans l’organisme?
Pharmacocinétique
À quelle discipline est associée l’étude des effets biochimiques et physiologiques et des mécanismes d’action des PA?
Pharmacodynamie
Nomme les étapes des phases biopharmaceutiques et pharmacocinétique.
BIOPHARMACEUTIQUE:
Libération
Dissolution
PHARMACOCINÉTIQUE:
ADME
Quels organes contribuent le + à la biotransformation du PA et à l’excrétion du PA?
BIOTRANSFORMATION:
Foie
EXCRÉTION:
Reins
Quel est le facteur le plus important pouvant expliquer que les Rx sont mieux absorbés dans l’intestin que dans l’estomac?
Grande surface de l’intestin
Quels sont les principaux inconvénients reliés aux Rx subissant une biotransformation hépatique pré-systémique importante?
- Faible absorption
- Imprévisible
- variable
- relation dose-concentration-effet
Décris la mise à disposition d’un Rx dans l’organisme par voie IV.
- Pas d’absorption
- 20-45 secondes
- Biodispo (F)=1
Décris la mise à disposition d’un Rx dans l’organisme par voie IM.
- Sous forme de dépôt
- Rejoint le flux sanguin ou lymphatique par pénétration ou perméation
Facteurs modifiant l’absorption = PA, site d’administration, patient
L’absorption d’un PA à partir d’un dépôt (IM) fait partie de quelle ordre ?
Ordre 1: Linéaire et proportionnelle
Vitesse d’absorption proportionnelle à la quantité de PA.
Vitesse ralentit
Quels facteurs sont susceptibles de modifier l’absorption IM ou SC du PA?
- Âge
- Taille + Poids
- Température corporelle (basse = augmente la durée d’action, Haute = Augmentation de l’absorption)
- Flux sanguin
- Perméabilité des capillaires (la paroi des capillaires joue le rôle de membrane lipidique. Substances hydrosolubles= pores 0,2%)
- Poids moléculaire (
Décris la mise à disposition d’un Rx dans l’organisme par voie SC.
- Nombreux composés (insuline, vaccin)
- Volume 0,5-2 ml
- Mêmes facteurs d’absorption que IM
- Absorption plus lente que IM (circulation sanguine moins courante)
- Activité prolongée possible.
- Refroidissement = vasoconstriction = augmente durée d’absorption.
Décris la mise à disposition d’un Rx dans l’organisme par voie orale.
PA disponible pour absorption quand il est sous la forme qui lui permet de passer la barrière épithéliales pour parvenir à la circulation
UN RX DISSOUT N’EST PAS NÉCESSAIREMENT LIBÉRÉ ET DISPONIBLE
Quelle est la différence entre libération et dissolution?
un Rx peut être dissout, mais encore dans sa capsule, donc pas libéré.
Décris les formes à libération rapide pour les liquides et les solides.
LIQUIDES:
PA en suspension solubilisés
Pas de complexe
ex: Solutions, Émulsions, Suspensions
SOLIDES:
vitesse de désagrégation courte
Vitesse de dissolution élevée
ex: Capsules molles, gélules, Suspension, Comprimé, Comprimés enrobés.
Forme pharmaceutique PO où la substance active est la plus rapidement disponible pour l’absorption (dissolution déjà faite)
Solution
Forme pharmaceutique PO instable thermodynamiquement , qui empêche la description des étapes de la mise à disposition des PA.
Émulsion
Quels sont les 3 constituants sous lesquels l’absorption des émulsions peut se produire?
Principe actif
Micelle
Gouttelette d’huile + PA
Forme pharmaceutique PO dont le PA se trouve sous l’état solide, mais dont une certaine fraction est solubilisée dans la phase externe liquide et qui demeure constante.
Suspensions
Quels sont les 2 facteurs les + importants susceptibles de modifier les conditions de mise à disposition des suspensions?
- Taille des particules
- État cristallin (différentes formes cristallines)
Quels facteurs influencent la mise à disposition des capsules molles?
- pH (acide = plus rapide)
- Entreposage (modifie structure de l’enveloppe)
- Interactions contenants-contenus (migration du PA diminuerait la biodisponibilité)
Quels facteurs influencent la mise à disposition des gélules?
- milieu gastrique (paroi gélatineuse gonfle et ramollit)
- Mouillabilité (le contenu s’échappe en + ou - grande partie)
Quels facteurs influencent la mise à disposition des comprimés?
- Désintégration
- Désagrégation
À quoi sert l’enrobage des comprimés?
- Isoler ou protéger PA
- masquer un goût
- attrayant
Retarde un peu la mise à disposition
Quelles sont les 2 classe de formes à libération prolongée?
FORMES MATRICIELLES
Matrice inerte (insoluble)
Matrice hydrophile
Matrice lipidique
FORMES ENROBÉES
Enrobages entérosolubles
Enrobages insolubles perméables
Comment les matrices inertes assurent une libération prolongée?
Structure poreuse
Mécanisme peu influencé par les variations physiologiques.
Décris le fonctionnement de la matrice inerte.
Fluide digestif entre par capillarité dans le réseau poreux
Dissolution de la poudre
Accroissement de la porosité
Libération du soluté par diffusion dans les canalicules de la matrice
Décris le fonctionnement de la matrice hydrophile.
Une ou +ieurs substances actives avec un AGENT GÉLIFIANT
Libération en +ieurs étapes.
Dissolution d’une petite fraction par contact avec fluide
pénétration progressive du solvant = hydratation et gélification des macromolécules.
Couche visqueuse de + en + épaisse dans laquelle la dissolution du PA diffuse.
Matrice traverse le tractus sans se désagréger. (ramollit et augmente de volume)
Masse gélatineuse = s’oppose à la libération rapide
Décris le fonctionnement de la matrice lipidique.
Véhicule : glycérine, cires, alcools, a.g, ou dérivés lipidiques.
Érosion enzymatique par l’action des lipases
A.g solubilisés dans l’intestin + porosité
Décris le fonctionnement des enrobages entérosolubles.
- retarde le début de la libération
- NE DIMINUE PAS LA VITESSE
- résiste entre 1-3 heures en milieu gastrique
- PH intestinal affecte la dissolution
Quel principal paramètre règle la dissolution des enrobages entérosolubles?
le PH de l’intestin grêle
Sels biliaires et Lipases aussi.
Décris le fonctionnement des enrobages insolubles perméables.
- Forment une barrière poreuse
- libération progressive par diffusion
- Eau pénètre par les films insolubles (dissout PA)
- PA diffuse à travers les pores de la membrane.
Quelle ordre cherche-t-on à atteindre avec la libération contrôlée?
Ordre 0 (quantité constante: saturation à l’intérieur de la mini-pompe)
Est-ce que les conditions environnantes influencent les performances du système à libération contrôlée?
NON
La libération contrôlée repose sur quel principe ?
Principe de Pression osmotique
Comment les pro-médicaments peuvent exercer leur effet pharmacologique?
Doivent subir une biotransformation enzymatique.
Sous quelle forme prennent les Pro-médicaments et quel est leur mécanisme?
Sous toutes les formes pharmaceutiques.
Une fois libéré, les enzymes transforment le principe inactif en principe actif en jouant sur un groupement chimique.
Les enzymes peuvent agir à différents niveaux.
S’applique aux molécules du PA et NON à LA FORME GALÉNIQUE.
Quel chemin emprunte le PA de la voie sublinguale?
Forme galénique vers muqueuse (absorption directe)
excès est déglutie: Absorption GI
Quelle courbe donnerait la concentration plasmique d’un Rx pris par la voie Sublinguale?
2 pics
1: Absorption SL
2: Absorption GI
Pourquoi utilise-t-on la voie rectale?
Quand le PA risque d’être inactivé par les sécrétions GI ou de subir une altération par le premier passage hépatique.
- Activité systémique ou locale
- Mauvais goût.
Quels sont les inconvénients de la voie intrarectale?
- Début de l’activité tardive
- Quantité totale absorbée est inférieure.
- Réflexe de rejet (PA doit être libéré immédiatement)
Quels facteurs influent sur la cinétique de mise à disposition du PA d’une forme intrarectale?
TRANSFERT DU PA DANS LES LIQUIDES DU RECTUM
- Caractéristiques du film
- État du PA dans le suppositoire
- Solubilité du PA
- Coeff. de partage du PA entre la base grasse et le fluide rectal
- Taille des particules.
LOCALISATION APRÈS ADMINISTRATION
Excipients restent ou non dans la partie inférieure du rectum
DURÉE DE RÉTENTION
PH DU LIQUIDE RECTAL
Absorption par diffusion , dépend étroitement du pH et du pKa du PA
[PA] DANS LIQUIDE RECTAL
+ [PA] = + vitesse de diffusion
mais absorption de petites doses + complètes.
Que permet la voie cutanée? Et quel est son type de barrière?
Protection contre les agents agressifs extérieurs
Barrière semi perméable
Quelles sont les 2 étapes de l’absorption percutannée?
1-Milieu extérieur vers la peau meme
2-Structures cutanées vers la circulation sanguine et lymphatique.
La peau est formée de quoi?
Film lipidique (facile)
Couche cornée (+perméable)
Couche de Malpighi (perméabilité sélective)
Comment un PA d’une voie percutanée pénètre à travers la peau?
- Diffusion couche cornée
- Diffusion par les conduits des glandes sudoripares
- Dans les follicules pileux
- Accumulation dans la couche cornée et effet réservoir (libération sur plusieurs jours)
Quels facteurs physiologiques peuvent affecter l’absorption percutanée?
- État de la peau
- Débit sanguin (lésion = absorption importante)
- Site (épaisseurs de couche cornée variable)
- teneur en eau de la peau (Peau hydratée = meilleur absorption)
Décris les 4 étapes du cheminement des particules de PA de la voie pulmonaire.
- TRANSIT
Aérosol de l’appareil générateur vers son point de fixation sur l’épithélium respiratoire.
cavité buccale-trachée-bronches-bronchioles-canaux alvéolaires-alvéoles pulmonaires - CAPTATION/DÉPÔT
- RÉTENTION ET CLAIRANCE.
influencée par:
-vitesse de dissolution et diffusion à travers le manteau muqueux
-Élimination des particules par les mouvements ciliaires (Durée de clairance = 100 heures)
4. ABSORPTION par la muqueuse, à différents niveaux: -Nez (GI +) -Bouche (+GI), pharynx -Trachés -Bronche, alvéoles Grande surface + Réseaux de capillaires importants Surtout le diamètre qui détermine l'absorption Doses + faibles que les autres formes
Quels facteurs influencent le transit (voie pulmonaire)?
- Taille des particules
- Mode de respiration (rapide = pousser plus loin , et lent = augmente temps de séjour)
- Flux gazeux (rapide=turbulence=dépot sur différentes parties, lent=meilleure pénétration)
- Humidité (particules hydroscopiques(V augmente))
- Température: Idéal température du corps (éviter condensation et augmentation du diamètre par T inférieures)
Décris l’absorption oculaire.
Site qui ne convient pas très bien à l’absorption.
Sécrétion, écoulement des larmes et de l’humeur aqueuse + cornée = difficile pour le passage.
-Contact très bref
Quelles sont les 2 façons pour la pénétration oculaire?
- Voie orale ou parentérale : sang –> Fluides oculaires
- Instillation :à travers la cornée
Dans la voie oculaire, quels facteurs sont susceptibles de modifier la disponibilité des PA?
Facteurs physiologiques:
- lésions augmentent la perméabilité
- Fixation aux protéines des larmes (perte d’activité)
Facteurs physicochimiques:
- jouer sur la perméabilité de la cornée OU larmoiement pour modifier la biodisponibilité
Tonicité
- Pression osmotique des larmes = solution de 0,9% NaCl
- Solutions hypertoniques bien tolérées
- Solutions hypotonique moins tolérées(augmente la perméabilité)
PH
- liquide lacrymal = 7,4
- pas irritant entre 7,4 et 9,6
Concentraiton de PA
- diffusion passive (loi de Fick)
- une partie peut être éliminée par le canal lacrymal
À quoi servent les prises de concentrations plasmatiques?
- mesurer la concentrations d’un Rx pour ajuster la dose
- Pharmacocinétique clinique
- Prouver une intoxication
- test anti-dopage
-prédire par extrapolation les concentrations plasmatiques : équations
Quels paramètres pharmacocinétique des nouveaux Rx sont presque tjrs connus?
- Concentration plasmatique maximale (Cpmax)
- Temps de demi-vie (T1/2)
- Volume de distribution (Vd)
- Clairance (CL)
Qu’arrive-t-il aux modèles pharmaceutiques?
Simplification des phénomènes de disposition du Rx par des équations mathématiques.
Modèle le plus utilisé en PK, qui aide à déterminer les paramètres PK importants de la plupart des Rx.
Monocompartimental:
organes, tissus et fluides font partie d’un même compartiment.
On suppose qu’après l’administration, le Rx se distribue instantanément et de manière uniforme dans tout le corps.
Dose –> Quantité organisme –> Élimination
Modèle utilisé pour les Rx qui ne se distribuent pas instantanément dans l’organisme, meme après une dose en bolus IV.
Bicompartimental:
Distribution rapide vers Circulation systémique + organes mieux perfusés (foie et reins par ex.)
Distribution lente vers les autres tissus.
Dose –>Compartiment central (1) –>Constante de vitesse d’élimination
et
Compartiment central –>
Quel est l’outil le + utilisé en PK?
Courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps.
Que permettent les courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps?
Calculer des paramètres: Absorption Distribution Élimination interpréter une posologie et reconnaitre les interactions Rx
Quels aspects sont soumis à des vitesse de transfert ou de réaction?
Le devenir du PA (absorption, distribution et élimination)
Ordre 1 ou Ordre 0
Définis Ordre 1.
Vitesse de réaction proportionnelle à la quantité (Ap) ou à la concentration sanguine ou plasmatique (Cp) du Rx
Linéaire dans un graphique semi-log)
Où vitesse = unité de masse par unité de temps
Variable dépendante: Quantité ou Concentration
Variable indépendante: Temps
Constante d’élimination Ke ne varie par en fonction du temps (car exprime une fraction de la quantité éliminée par unité temps)
Comment peut-on calculer le Ke d’un ordre 1 ?
Selon la pente de la droite
Décris l’ordre 0.
Vitesse de réaction INDÉPENDANTE de la quantité ou concentration du Rx.
Situations:
- Saturation des enzymes
- transporteurs saturés
- Libération formulée pour donner un ordre 0. (perfusion, pompe osmotique)
Linéaire dans un graphique cartésien, courbe fuckée pour un semi-log.
Relation prévisible et proportionnelle entre les [plasmatiques] et [tissulaires] au site d’action.
Homogénéité cinétique
essentielle pour les suppositions faite en PKclinique.
Peut-on dire :
[plasmatiques]=[tissulaires]?
NON elles ne s’égalent pas, mais elles reflétent les variations des concentrations dans le temps.
Sur quoi s’établie l’écart thérapeutique?
Sur l’homogénéité cinétique.
NE S’APPLIQUE PAS AUX RX D’ORDRE 0 !
Quelle est la théorie sur l’écart thérapeutique?
Effet pharmacologie intimement relié à la concentration de médicament aux récepteurs.
Existe-il une limite absolue qui démarque les [Rx] sous thérapeutiques, thérapeutiques ou toxiques.
NON
Que déterminerait l’écart thérapeutique?
les concentrations avec lesquelles se produisent les effets bénéfiques. Attention aux zones grises.
Quantité relative de PA absorbée à partir d’une forme pharmaceutique qui atteint la circulation systémique et la vitesse à laquelle s’effectue le processus.
Biodisponibilité
Produits pharmaceutiques possédant une biodisponibilité similaire, pas significativement différent en regard de la vitesse d’absorption et de la quantité absorbée lorsqu’ils sont donnés aux memes [ ] molaires et dans des conditions semblables.
Bioéquivalence
Pourquoi faire une étude de biodisponibilité?
- Nouveau PA
- Modifier la quantité du PA
- Changer la voie d’administration
- Changer de forme
- modifier la posologie
- modifier la formule du Rx
- Étude de chacun des lots
- Étude de l’influence de facteurs physiologiques
- Influence de facteurs circadiens
- Étude d’interaction
- Évaluation de bioéquivalence
Quelle est la voie de référence pour la biodisponibilité absolue?
Voie IV
Comment peut-on déterminer la biodisponibilité absolue?
Aire sous la courbe des [plasmatiques], [sanguines], [salivaires], etc. après administration du PA par la voie choisie / Aire sous la courbe après administration de la voie IV
- Doit être tester sur un meme sujet.
- Clairance est la même
F= ASC orale/ ASC IV
Si donner la meme dose est impossible, alors :
F= ASCorale x Dose IV/
ASC iv x Dose orale
Quelles sont les causes probables d’une diminution de la biodisponibilité absolue?
- Absorption insuffisante
- Faible liposolubilité
- Premier passage intestinal
- 1er passage membranaire
- 1er passage hépatique (F=1-E)
Comparer la quantité absorbée de PA à partir de 2 formes pharmaceutiques identiques ou différentes
Biodisponibilité relative
Quels sont les paramètres à évaluer pour apprécier la bioéquivalence de 2 formes pharmaceutiques (biodispo relative)
Aire sous la courbe (quantitatif)
Vitesse d’absorption (cinétique)
Quel est le calcul de la biodispo relative?
Biod.Rel. = ASCa (forme a) x100 / ASCb (forme référence b)
Si la pharmacocinétique est linéaire :
ASCa x dose b / ASCb x dose a
Que représente l’aire sous la courbe en chiffre?
mg/ml/heure
Avec un graphique, comment détermine-t-on la biodisponibilité?
Avec l’Aire sous la courbe
Avec un graphique, comment détermine-t-on la bioéquivalence de 2 Rx?
Avec la Cmax, la Tmax
ASC égales.
La constante de vitesse d’absorption est souvent évaluée par quoi?
- Cmax
- Tmax (pour obtenir Cmax)
- méthode des résidus
Si la concentration minimale efficace (CME) est connue, comment peut-on déterminer la Bioéquivalence?
- Début de l’effet (atteindre CME)
- Durée de l’effet (concentration au dessus de CME)
- Intensité de l’effet
La biodisponibilité peut être évaluée en dosant…
- le PA dans les liquides biologiques
- le PA inchangé
- les principaux métabolites
Quels sont les 3 points sur lesquels s’établissent le protocole de biodispo?
1) SUJETS:
âge, activité, sexe, était, taille, poids, origine
2) MÉTHODE DE DOSAGE:
sensible +spécifique
3) CONDITIONS EXPÉRIMENTALES:
-fréquence des prélèvements
-Durée des prélèvements -Essai croisé/non-croisé
-Randomisation (2 Rx)
-Nombre de sujets (entre 8 et 24)
-analyses statistiques
-Poso ou rythme d’administration
(dose unique= diminue la fiabilité des résultats
dose répétée: durée expérimentale limitée + indépendante de la demi-vie. Durée longue car on doit attendre l’état d’équilibre qui est de 5xT1/2)
-Choix de la forme de référence (celui qui est commercialisé en premier)
-Alimentation (à jeun)
Le croisement est nécessaire pour une bonne interprétation doit être réalisée après un temps + long que..
5 à 7 temps de demi-vies
Quelles sont les Aires sous la courbe pour une dose unique et une dose répétée?
Dose unique = ASC de 0-infini
Doses répétées = ASC de 0 à τ
