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Metabo > bcm_2503_20240913000951 > Flashcards

bcm_2503_20240913000951 Flashcards

1
Q

Définition maladie métabolique

A

Trouble médical affectant le bon fonctionnement d’une ou + voies métaboliques

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Q

2 types de maladies métaboliques

A

1) génétiques
2) acquises

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3
Q

Provenance des Maladie métabolique génétique

A

Résulte d’une mutation d’un gène affectant l’efficacité d’une protéine dans un ou + voies métaboliques

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4
Q

Impact de la mutation dans une maladie métabolique génétique
(3)

A

1) carence du produit généré par la/les voies touchées

2) accumulation du produit intermédiaire potentiellement toxique

3) accumulation d’un métabolite toxique provenant d’une voie alternative

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5
Q

Approches thérapeutiques maladies métaboliques génétiques

A

1) enzymothérapie
2) regime/inhibiteurs de synthèse
3) substitution
4) «shunt»/«dériver» le métabolite toxique
5) transplantation d’organe
6) thérapie génique (au futur-remplacer le gène affecté)

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6
Q

Caractéristiques génétiques de transmission des maladies métaboliques génétiques

A

1) monogéniques (1 gène)

2) autosomiques récessives (80%)

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7
Q

Maladies métaboliques génétiques le plus souvent vues à quel âge?

A

Jeunes enfants (pédiatrie)

—> survie limitée des patients

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8
Q

Catégories majeures de maladies métaboliques génétiques (4)

A

1) métabolisme des glucides

2) métabolisme des lipides

3) métabolisme des acides aminés

4) maladies lysosomales (organelle lysosome = «poubelle» de la cellule)

Autres:
Maladies mitochondriales
Métabolisme de la porphyrine
Métabolisme des purines/pyrimidines
Métabolisme des stéroïdes

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9
Q

8 aa essentiels + 2 aa semi-essentiels

A

«Met-Leu-Val-Lys-Ile-Phe-Trp-His (1/2)-Thr»
«Met le dans la valise il fait trop d’histoires»

+ Arg (1/2)

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10
Q

La phénylcétonurie
Sa cause?

A

Déficience en PAH (phenylalanine hydroxylase)
Causant une hyperphénylalaninémie

Gène responsable de la PAH est défectueux
—> 1% des cas là PAH est normale mais son cofacteur BH4 (tetrahydrobioptérine) n’est pas synthétisé

Atteint surtout les juifs yéménites
Ensuite les caucasiens
Ensuite les afro américains

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11
Q

Phénylcétonurie entraîne quoi?

A

Développement perturbé - résulte en un retard mental

-odeur typique de l’urine & sueur des enfants atteints (présence de phenylpyruvates/phénylacétate : métabolites alternatifs de la phenylalanine)

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12
Q

aa pas produit en quantités suffisantes dans la phenylcetonurie

A

Tyrosine (Tyr)

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13
Q

Neuro toxicité de la phénylcétonurie

A

Mécanisme de neuro toxicité pas bien caractérisé

Hypothèses:
-accumulation de phenylalanine
-métabolites alternatifs de la phenylalanine (phenylpyruvate & phenylacétate)
- déficience en tyrosine (serait pas traitable avec alimentation pauvre en phenylalanine)

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14
Q

Manifestations cliniques phenylalanine

A

-retard de croissance
-retard mental (modéré a sévère)
-convulsions
-hypopigmentation (niveaux bas de mélanine)
—> teint, yeux et cheveux pâles
-eczéma

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15
Q

Diagnostic de la phenylalanine

A

-métabolites (ex. Phenylacetate) facilement détectables dans le sang

Maladie criblée à la naissance

Diagnostic +:
Restriction alimentaire prescrite (aliments pauvres en phenylalanine) avec supplémentation d’aa essentiels

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16
Q

La cystinose
Définition & cause

A

Maladie métabolique causée par l’accumulation anormale de la cystine dans plusieurs organes (reins, yeux, muscles, pancréas *, cerveau)
—> organes atteints à des âges différents

Cause: altération du gène CTNS

Qui code pour la protéine cystinosine
—> un transporteur, transporte la cystine en dehors du lysosome vers le cytoplasme intra-cellulaire

Accumulation de cystine dans le lysosome = formation de cristaux qui vont léser les cellules

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17
Q

Traitement de cystinose

A

Médicament cystéamine (agent réducteur) —> nom de marque Cystagon

Coupe le pont disulfure entre les 2 cystéines (qui forment la cystine)

A prendre chaque 6h / toute la vie
—> cause forte odeur corporelle

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18
Q

Les porphyries (gr de maladies affectant le métabolisme de l’hème)
Symptômes

A

Symptômes multiples:
-Douleurs intenses neuropathiques, -dépression,
-accès de «folie»(épilepsie, confusion, psychoses),
-sensibilité de la peau à la lumière
-intolérance au l’ail
-anémie hémolytique = aspect pâle
-potentiellement hyperpilosité & malformation des dents

—> possible origine des histoires de loups garous, vampires

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19
Q

Porphyries cause

A

Diminution de l’activité d’une des 6 enzymes de la biosynthèse de l’hème:

(Photo)

—> entraine accumulation d’un dérivé de porphyrine (un précurseur de l’hème)

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20
Q

Ou est synthétisée l’hème?

A

Majoritairement dans le foie
Aussi dans la moelle osseuse

(Synthétisée à la demande)

Se convertit en :
1) P450 cytochromes (métabolise médicaments)
2) hémoglobine
…

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21
Q

Porphyrie la + fréquente

A

AIP= acute intermittent porphyria

Porphyrie intermittente aiguë

—> gène de la HMBS (hydroxymethylbilane synthase)/PBGD (porphobilinogene deaminase) est affecté

Plupart des mutations = uniques au patient/à la famille affectée

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22
Q

Mécanisme precis de pathogènese des porphyries (consequence)

A

Pas bien connu - impliqué des métabolites toxiques (neurotoxiques) de la porphyrine

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23
Q

Explique la sensibilité de la lumière dans les porphyrines

A

Porphyrines sont des molécules photosensibles - réagissent avec longueur d’onde d’environ 400nm

-lorsque exposées à la lumière, elles deviennent excitées et réagissent avec l’O2 = radicaux d’oxygène

Radicaux d’oxygène endommagent les organelles de la c

—> ex. Lysosomes =libèrent leurs enzymes de dégradation = lésions de la peau

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24
Q

Maladie génétique ET environnementale

Explique un exemple

A

Les porphyries

Maladie se déclare par des crises —> déclenchées par la nourriture (ail), drogues, médicaments

Recrute les P450 pour le métabolisme

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25
Q

Porphyries traitement

A

Traités par des inhibiteurs du métabolisme en amont pour bloquer la synthèse des précurseurs toxiques

Ex, inhibiteurs ALAS

Ou substitution (hème injectée intraveineuse)

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26
Q

Maladies métaboliques acquises définition

A

Résultent d’un facteur environnemental (alimentation (carences), médicaments, drogues) affectant l’efficacité d’une protéine dans une ou + voies métaboliques

Ex. Hypothyroïdie , goutte

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27
Q

Hypothyroïdie causes

A

-carence en iode
- dommages de la thyroïde (radioactivité, auto-immunes, medicamenteux, etc)

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28
Q

Hypothyroïdie manifestations cliniques

A

Découlent d’un ralentissement métabolique général:
-glande thyroïdienne gonfle
-fatigue constante
-frilosité
-prise de poids malgré appétit diminué/stable
-ralentissement de fréquence cardiaque

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29
Q

Hormones thyroïdiennes simulent?

A

1) le débit basal métabolique - régulent l’expression de bcp de gènes cibles
(Prod. chaleur, consommation O2, hydrolyse ATP)

2) (Métabolisme lipidique: mobilisation de la graisse —> C plasmatique de triglycérides & cholestérol

3)(Métabolisme des carbohydrates: entrée insuline-dépendante d’un glucose dans les c, gluconeogenese, glycogenolyse

—> mécanisme transcriptionnel (récepteur des hormones thyroïdiennes est un régulateur transcriptionnel)

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30
Q

Apport en quoi est important pour la synthèse des hormones thyroïdiennes?

A

Iode

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31
Q

Récepteur des hormones thyroïdiennes est quel type de récepteur?
Agit en tant que quoi?

A

Récepteur nucléaire - agit en tant que régulateur transcriptionnel de ses cibles

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32
Q

La goutte («la maladie des rois»)
Conséquences

A

Conséquence possible de l’hyperuricémie (taux d’acide urique élevé dans le sang —> peut former des cristaux (précipite aux endroits froids - extrémités)

Acide urique : catabolite formé lors de la dégradation des purines

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33
Q

Goutte est associée à quoi?

A

Consommation de bière et alimentation riche (particulier en tripes)

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34
Q

Acide urique
Produit de?

Enzyme manquante

A

Produit de la dégradation & d’excrétion des purines (primâtes supérieurs sans l’enzyme (urate oxydase) la transformant en allantoïde)

Gène de urate oxidase non fonctionnel chez les humains
—> avantage antioxidant?

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35
Q

Thérapie contre la goutte?
(3)

A

1) régime pauvre en purines

2) inhibition de la synthèse de l’acide urique en inhibant la xanthine oxidase
(Allopurinol)

3) remplacement de l’enzyme manquante (urate oxidase) par une enzyme recombinante (fasturec) pour faciliter l’élimination du métabolite toxique par un shunt (acide urique en allantoïde)

To shunt =dériver

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36
Q

Maladies métaboliques génétiques vs maladies métaboliques environnementales
(Occurence)

A

Génétiques —> nombreuses et peu fréquentes

Environnementales —> peu nombreuses mais fréquentes

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37
Q

Difference enzymotherapie & substitution

A

1) enzymotherapie : remplacement de l’enzyme (ex. Fasturec)

2) substitution : donne le metabolite qui manque (ex. La tyrosine dans la phénylcétonurie)

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38
Q

Xénobiotiques définition

A

Substances organiques étrangères a l’organisme (naturelles ou de synthèse)

Ex.
1) naturelles : produits de décomposition de matière organique -se transforment en hydrocarbures , plantes, animaux

2) de synthèse : médicaments, pesticides, additifs alimentaires

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39
Q

Métabolite secondaire définition

A

Métabolite qui ne participe plus au métabolisme

Il est sorti ou gardé

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40
Q

2 étapes de detoxification dans le foie

A

1) SOLUBILISATION
rendre les molécules lipophiles —>hydrophiles
En ajoutant le d’oxygène (rx d’oxydation)

2) CONJUGAISON
modifier/ajouter qqch pour pouvoir l’excréter

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41
Q

Phase/étape 1 de detox dans le foie est faire majoritairement par?

A

Des protéines CYP (P450)

—> catalysent des rx d’oxydation

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42
Q

Combien de gènes p450 il ya-t-il chez l’humain?

A

57 gènes hautement polymorphes

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43
Q

Qu’est-ce que les CYP ont besoin pour fonctionner?

A

Cofacteur : cytochrome P450 réductase

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44
Q

Facteurs composant la pharmacocinétique :

A

ADME

Absorption
Distribution
Métabolisme
Excrétion du principe actif et de ses métabolites

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45
Q

Qu’est-ce que les CYP (P450) métabolisent?

A

Les molécules exogènes

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46
Q

Comment est-ce que les CYP influencent le taux de drogue (& métabolite) dans le sang?

A

Par sa vitesse de métabolisme

—> un composé hautement métabolise dans le foie a souvent une pauvre biodisponibilité

= implications pour le dosage & la voie d’administration

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47
Q

C’est quoi un pseudo-substrat?

A

Un substrat qui se met dans le site actif mais dont la réaction ne se fait pas

-substrat|inhibiteur

—> enzyme ne peut pas le digérer & elle ne peut pas s’en défaire non plus

Ex. Caféine

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48
Q

Cyp1A est régule par quel récepteur nucléaire?

A

Récepteur AHR

Les substrats du CYP sont aussi des ligands du AHR

—>Régulation transcriptionnelle par le substrat

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49
Q

Difficulté du fonctionnement des CYP

A

Briser le lien O2 pour obtenir un seul O pour la rx

—> 2e O, éliminé sous forme de H2O

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50
Q

Rx plus fréquemment catalysée par les CYP

A

La mono-oxygénation

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51
Q

«Signature» des CYP

A

Présence d’un gr heme de type c

—> atome de fer sert comme gr fonctionnel pour le transfert d’un atome d’oxygène

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52
Q

Localisation des p450 dans la cellule

A

Dans la membrane du RE (face du cytosol)

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53
Q

CYP aussi impliqués dans la synthèse de quoi?

A

Molécules qui ressemblent aux xenobiotiques

Ex. Hormones stéroïdiennes

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54
Q

3 exemples de production d’hormones par les CYP

—> départ de?

A

Départ de cholestérol

1) mineralocorticoides
2) glucocorticoides
3)oestrogens

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55
Q

L’hyperplasie congénitale des surrénales sa cause?

A

Mutation de la CYP21A1

—> diminution de son activité
Affecte voie de formation des mineralocorticoides & glucocorticoides

—> accumulation de progestérone , prend voie alterne = surproduction de testostérone & oestradiol

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56
Q

Gravité de l’hyperplasie congénitale des surrénales

A

L’absence de mineralocorticoides & cortisol (glucocorticoides)

—> doit être traité rapidement par substitution

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57
Q

Le métabolisme des drogues détermine ? (2)

A

1) leur efficacité
2) leur toxicité

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58
Q

Combien de voies de detoxification du paracétamol?

A

3

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59
Q

Voie toxique du métabolisme du paracétamol ?
Produit?

A

N-hydroxylation (15%)

—> produit NAPQI

NAPQI est detoxifiee par conjugaison avec gluthathione
—> 3e voie prend tout le glutathione en cas de surdose = mortel

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60
Q

Traitement d’urgence de surdose de paracétamol

A

—> administration de gluthathione

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61
Q

Fonction de l’irinotecan

A

Inhibiteur de la Topoisomerase I

—> inhibe réplication d’ADN = anticancéreux

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62
Q

Fonction des CYP sur l’irinotecan?

A

Les CYP inactivent l’irinotecan (une prodrogue)

L’activité CYP va déterminer la dose à utiliser

—> elle est activée par la carboxylestérase
(SN-38 : composé actif)

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63
Q

Médicament pour le traitement de cancers œstrogène-dépendants?

A

Tamoxifen

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64
Q

Mécanisme du tamoxifen

A

Antagoniste du récepteur d’œstrogène

—> prodrogue peu efficace
Doit être transformée en métabolites actifs avec une affinité supérieure pour le récepteur d’œstrogène

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65
Q

A quoi servent l’index et la fenêtre thérapeutique?

A

À trouver l’équilibre entre effets désirés (thérapeutiques) et indésirables (toxiques)

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66
Q

L’activité des CYP détermine quoi dans l’index thérapeutique?

A

Le placement des 2 courbes & donc la fenêtre thérapeutique

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67
Q

L’activité des CYP est modulée par : (3)

A

1) autre médicaments (interactions drogue-drogue)

2) nutriments (ex. Jus de pamplemousse)

3) phytothérapie (médicaments naturels)

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68
Q

Interactions drogue-drogue peuvent mener à :

A

1) inactivation d’un des médicaments

2) réactions adverses

—> surtout important pour personnes en polypharmacie

Change le taux de P450 (production induite par xenobiotes) = change doses de médicaments à prendre

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69
Q

Jus de pamplemousse augmente l’effet de quelles drogues?

A

Xanax (anxiolytique), warfarine (anti-coág.), codéine, méthadone

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70
Q

Caractéristique des gènes des CYP qui a un impact majeur sur l’efficacité enzymatique

A

Gènes hautement polymorphes

—> peut donner des variantes de
1) faible activité (poor metabolizers)

2) activité ultrarapide (non-responders)

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71
Q

Principe de la médecine personnalisée

A

Avoir des profils différents pour les individus qui sont des métaboliseurs faibles ou ultrarapides

—> donner traitement avec dose alternative ou médicament alternatif

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72
Q

Marqueurs à regarder pour l’obésité & le syndrome métabolique

A

1) IMC
indice de masse corporelle

2) RTH
Rapport taille/hanche

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73
Q

Définition de syndrome métabolique

A

État de perturbation de l’équilibre métabolique de sucres & graisses , entre ingestion et dépense

Caractérisé par :
Obésité centrale + 2 des 3 symptômes:

1) dyslipidémie
(HDL diminué ou triglycérides augmentées)

2) glucose à jeun élevé (résistance à l’insuline)

3) hypertension

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74
Q

Principales maladies associées au syndrome métabolique

A

1) diabète type II

2) maladies cardiovasculaires

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75
Q

Pancréas sécrète glucagon quand?

A

Quand le taux de glucose sanguin est bas

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76
Q

Glucagon fait quoi?

A

Permet au foie de faire la glycogenolyse
(Transformation du glycogène en glucose)

—> glucose dans le sang augmente

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77
Q

Pancréas sécrète insuline quand?

A

Quand le taux de glucose sanguin est haut

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78
Q

Insuline fait quoi?
Grosso modo

A

Induit l’absorption de glucose dans les cellules (foie, muscle, c de graisse) —> va être soit utilisé comme énergie ou transformé en gras ou glycogène

—> diminue taux de glucose sanguin

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79
Q

Glycogène c’est quoi?

A

Un polysaccharide de glucose

—> stockage d’énergie

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80
Q

Où est produite l’insuline?

A

Dans les îlots de Langerhans dans le pancréas (c bêta)

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81
Q

Quel récepteur détecté l’augmentation de glucose sérique?

A

Le GLUT2

—> lorsqu’il détecte une augmentation de glucose, l’insuline est relâchée des vésicules intra cellulaires

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82
Q

Fonction de l’insuline sur une c

A

L’insuline est détectée par son récepteur (récepteur d’insuline) exprime sur la c cible
Le récepteur qui capte l’insuline mène à l’expression en surface cellulaire rapide de GLUT4 (ps en surface d’habitude) —> transporteur de glucose dans la c

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83
Q

Qu’est-ce qui diminue le fonctionnement du récepteur d’insuline? (Moins de GLUT4 en surface)

A

Les stimulations successives
(Début de la résistance?)

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84
Q

Conséquence du manque de transportateurs GLUT4 disponibles

A

Glucose ne sera pas éliminé rapidement du sang —> glucose élevé à jeun

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85
Q

Questce qui arrive au taux de glucagon après un repas dans le syndrome métabolique et dans le diabète?

A

Il augmente ou reste élevé (contraire à ce qu’il devrait faire)

—> augmente davantage le glucose circulant (glycogenolyse & gluconeogenese hépatique)

—> raisons pas claires

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86
Q

Pourquoi a-t-il formation de goutlettes de lipides?

A

La graisse est hydrophobe et le cytosol est hydrophile = gouttelettes

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87
Q

Qui transforme le glucose circulant en excès en graisse?

A

Les adipocytes

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88
Q

Glucose en excès transformé en graisse
—> état qui persiste, qu’est-ce qui arrive?

A

1) augmentation de taille des adipocytes

2) Differentiation des adipocytes (multiplication irréversible) = obésité

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89
Q

Quel type de graisse est dangereuse?

A

La graisse viscérale (intra-abdominale)

—> c’est un organe endocrine (metaboliquement et hormonalement actif)

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90
Q

Dyslipdémie definition

A

Taux élevé de «mauvaise graisse» dans le sang (triglycérides)

&

Taux bas de bonnes graisses (cholestérol HDL)

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91
Q

Effets de la dyslipdémie à moyen terme

A

Des dépôts dans les vaisseaux
—> l’arthérosclérose

—> a long terme : des occlusions, influence la pression artérielle

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92
Q

Voie alternative de production de glucose à court terme

A

DANS LE FOIE

Glycogénolyse

—> conversion du glycogène en glucose

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93
Q

Voies alternatives de production de glucose à long terme

A

DANS LE FOIE

Gluconéogenèse (production de glucose à partir de différents substrats)

Beta-oxidation (dégradation des triglycérides—> acides gras —> acétyl-CoA —> ATP)

Cétogenèse (production de cétones au partir d’acides gras)

—> gluconeogenese utilise l’oxaloacetate = mitochondries surchargées d’acetyl-CoA
L’excès d’Acetyl-CoA est dévié vers la cetogenese pour faire des corps cétoniques

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94
Q

Qu’est-ce qui se passe avec les corps cétoniques une fois qu’ils arrivent à leur endroit d’utilisation?
Ex. Le cerveau

A

Ils sont reconvertis en acetyl-CoA pour être utilisés dans le cycle de Krebs local

(Ici l’oxaloacetate n’a pas été consommé par la gluconéogenèse)

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95
Q

Cetoacidose

A

Pathologie - état médical grave caractérisé par une concentration excessive de cetones dans le sang
—> change PH sanguin - acidification

—> généralement associé avec un niveau élevé de glucose sanguin (hyperglycémie)

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96
Q

Une source majeure d’énergie pour le cerveau?

A

Corps cétoniques

(Après glucose)

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97
Q

Effet de l’insuline sur le cerveau

A

Réprime l’appétit

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98
Q

Hormone produite par l’estomac pour induire la faim
(Lorsqu’il est “vide”)

A

Ghrelin
(Reponse à la pression dans l’estomac)

—> augmente chez les diététistes qui perdent du poids

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99
Q

Leptin
Produit ou?
Fait quoi?

A

Produit par la graisse viscérale

—> Si son niveau augmente , il inhibe l’appétit

—> quand la graisse corporals diminue, la Leptin diminue, et l’appétit est stimulé

Résistance à leptine existe

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100
Q

Hormone qui contredit l’effet de la ghreline

A

PYY
Sécrété par l’intestin grêle après manger

Agit comme suppresseur d’appétit

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101
Q

Maladie génétique où récepteur de Leptin ne marche pas
Effet?

A

L’individu n’est jamais sacié, il mange sans arrêt

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102
Q

Gène responsable de la production de Leptin

A

Ob(Lep)

Ob : obese
Lep: leptine

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103
Q

Mécanisme de sécrétion de ghreline inactivé par quel moyen?

A

Chirurgie bariatrique
(L’estomac est + petit, il est moins souvent “vide”)

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104
Q

Explication de la résistance à l’insuline

A

stimulations trop fréquentes (consommation d’aliments/glucose constant)

1) glucose dans le sang contrôlé par production/sécrétion prolongée d’insuline (syndrome métabolique)

—> il prend davantage de temps avant de retourner au niveau de base de glucose et d’insuline

2) si l’insuline reste élevée, stimulations prolongées diminuent l’efficacité des récepteurs d’insuline —> ils ne répondent plus, et il n’y a plus d’effet (résistance)

—> épuisement du système GLUT4 contribue aussi

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105
Q

Comment se comporte le foie quand il y a une résistance à l’insuline?
Que fait il?

A

Il se comporte comme en période de jeun (même s’il y a du glucose dans le sang) car il ne détecte plus bien le taux de glucose

—> il active les mécanismes de compensation : glycogenolyse, gluconeogenese, bêta oxidation, (dégage glucagon )
= aggrave les problèmes

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106
Q

C’est quoi un adipokine

A

Cytokines sécrétées par le tissu adipeux
—> communique avec le cerveau

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107
Q

Que fait le tissu gras s’il devient insuline résistant?

A

Il continue de mobiliser des graisses & de libérer des triglycérides et des acides gras libres (FFA) dans le sang
(Même quand le taux de glucose est élevé)

—> résulte en taux augmenté de glucose ET de triglycérides dans le sang
(Hyperglycémie et dyslipidémie)

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108
Q

Qu’arrive-t-il quand les c bêta du pancréas meurent

A

Elles ne peuvent plus produire de l’insuline = diabète type II

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109
Q

La toxicité du glucose par un taux élevé dans le sang ciblé surtout quelles c?

A

Les c endotheliales

—> podocytes du rein ** , pericytes de la rétine, c endotheliales du systeme vasculaire

—> apoptose des c

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110
Q

Diabète type II survient quand dans la vie?

A

D’habitude tardivement (~45 et +)

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111
Q

Raison de toxicité du glucose

A

Glucose peut mener à la modification directe des protéines sur les lysines (aa) —> modifie/inactive leur fonction

—> par réaction de Maillard endogène (glycation)

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112
Q

Rx de Maillard endogène mène à la formation de quoi?

A

AGE: advanced glycation products
—> augmentent le stress oxydatif intracellulaire

—> détectes par RAGE (recepteurs de AGE)
= mène à des rx inflammatoires

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113
Q

Explique étapes clés de rx de Maillard endogène

A

1) glycémie élevée et accumulation de glucose dans le sang = glucose se lie spontanément à des protéines du corps glycation

—>formation de bases de Schiff

2) réarrangements Amadori forment des produits amadori

3) produits amadori sont modifiés pour former les AGEs
—> mènent à inflammation chronique et dommage tissulaire (stress oxydatif)

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114
Q

Resultat de la réaction de Maillard exogène

A

Goût «umami»

—> associe avec nutriments riches et faciles à digérer

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115
Q

3 voies qui relient l’obésité à l’hypertension

A

1) compression mécanique

2) activité endocrinienne de la graisse viscérale (adipokines) —> parlent surtout aux surrenales
—> produisent des oligocorticoides (glucocorticoides & mineralocorticoides)

3) hyperinsulinémie (taux élevé d’insuline dans le sang)

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116
Q

3 voies qui relient l’obésité à l’hypertension (compression mécanique, adipokines, hyperinsulinémie) agissent par quel mécanisme?

A

Reabsorption/rétention accrue de sodium dans le rein

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117
Q

Hypertension peut mener à quelles maladies ?

A

Maladies cardiovasculaires
(++ si combiné avec arthérosclérose)

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118
Q

Cible en commun de tous les mécanismes se déclenches par le syndrome métabolique

A

Le système vasculaire

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119
Q

Quel événement in utero peut produire une tolérance au glucose réduire chez l’adulte?

A

L’exposition prénatale à la famine
(Surtout dans le dernier trimestre)

—> personnes vulnérables au syndrome métabolique par changements durables du métabolisme glucose/insuline

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120
Q

Définition épigénétique

A

Modification de l’expression des gènes sans faire des changements à la séquence d’ADN
(Régule le taux de transcription)

—> methylation de l’ADN, modifications des histones (remodelage de la chromatine) , modification des ARNnc (miARN)

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121
Q

Epigenetique peut être transmise de quelle génération? Comment?

A

De la grand-mère

Quand un enfant fille est née, elle a déjà tous ses ovocytes, qui vont déterminer l’épi génétique de ses enfants

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122
Q

Epigenetique transgénérationnelle concerne quels gènes du métabolisme?

A

Métabolisme des glucides, lipides, biogenèse mitochondriale (production de nouvelles mitochondries)

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123
Q

Métabolisme du fructose grandes lignes

A

L’excès de fructose est métabolisé directement en graisse

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124
Q

C’est quoi la résistance à l’insuline?

A

Un défaut dans la signalisation par les récepteurs d’insuline pour mobiliser les transporteurs GLUT4 à la membrane de la c

—> diminution d’entrée de glucose dans les c = taux de glucose élevé dans le sang

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125
Q

3 états de production d’insuline par les c bêta du pancréas

A

1) sécrétion normale

2) compensation des c bêta =
suite à une résistance à l’insuline —> sécrétion augmentée pour compenser la résistance

3) faillite des c bêta =
Sécrétion diminuée d’insuline
—> diabètes

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126
Q

Comment agir avant d’arriver à la mort des c bêta du pancréas

A

1) augmenter la fréquence des exercices physiques

2) diminuer l’apport en glucose et graisses saturées

3) médicaments

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127
Q

2 médicaments pour la résistance à l’insuline

A

1) metformine

2) sémaglutide

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128
Q

Metformine
Principal effet métabolique

A

Augmente le ratio AMP/ATP (perturbe la respiration mitochondriale) ce qui active l’AMPK

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129
Q

Metformine bloque quels composées de la chaîne respiratoire mitochondriale?

A

1) le complexe 1 = diminue oxydation de NADH

2) le mGPD ( Mitochondrial GlycerolPhosphate Dehydrogenase)
= diminue production d’ATP

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130
Q

L’AMPK régule quoi?

A

Le métabolisme du glucose et des lipides

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131
Q

Effet de metformine sur le foie et sur les muscles

A

1) réduit la gluconeogenese (production de glucose) au niveau du foie

2) augmente l’absorption de glucose au niveau des muscles

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132
Q

Comment est-ce que la metformine bloque la gluconeogenese dans le foie?

A

Via l’action de Dusp4 qui régule l’action du PEP carboxykinase et du glucose-6-phosphatase

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133
Q

Comment est-ce que la metformine augmente l’absorption de glucose dans les muscles?

A

La metformine aide à la mobilisation de GLUT4 vers la membrane

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134
Q

Comment est-ce que la metformine augmente l’oxydation des acides gras?

A

En inhibant l’action de l’ACC
(Acetyl-CoA carboxylase)

—>diminue la C de Malonyl-CoA (qui bloque l’entrée des acides gras dans la mitochondrie)

—> + d’acide gras entre = + de bêta oxydation (brûle les graisses)

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135
Q

Comment est-ce que la metformine diminue le foie gras?

A

En inhibant l’action de GPAT
(Glycerol-3-phosphate acyltransferase 1)

—> empêche le FA-CoA de s’esterifier
= bloque la synthèse & accumulation de triglycérides

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136
Q

Effet d’inhibition et d’activation de la metformine

A

Inhibe:
• Complexe 1 et mGPD (mitochondrie via AMPK)
• PEP carboxylase et glucose-6-phosphatase (via dusp4 dans le foie)
• ACC et GPAT (foie via AMPK)

Active:
•translocation de GLUT4 (dans les c via AMPK)

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137
Q

Le semaglutide est un ?

A

Peptidomimetique (imite un peptide) qui ressemble au GLP-1

—> analogue au GLP-1

(Glucagon-like peptide 1)

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138
Q

GLP-1 et le glucagon :
dérivent d’où?

A

Derivent du même précurseur —> le proglucagon (sont générées par clivage par des différents protéases)

Sont appelés des incrétines ????

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139
Q

Effet glucagon

A

Suite à une baisse de glucose dans le sang, induit la glycogenolyse et la gluconeogenese

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140
Q

Proteases pour le proglucagon

A

1) PC 1/3

2) PC 2

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141
Q

3 produits majeurs de la proglucagon

A

1) glucagon

2) GIP / IP (1 et 2)

3) GLP (1 et 2)

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142
Q

Relation glucagon et GLP

A

2 hormones antagonistes dans la régulation de la glycémie

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143
Q

Définition incrétine

A

Hormones produites dans l’intestin en réponse à la prise alimentaire

—> régulation de la glycémie en influençant la libération le l’insuline par le pancréas

(GLP-1 & GIP)

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144
Q

Origine & Effet GLP-1

A

—> Produite par l’intestin

•Stimule la sécrétion d’insuline (c bêta)

•Inhibe libération de glucagon (c alpha) & ralentit vidage gastrique

•Favorise sensation de satiété

• cardio protection

• cognition augmentée

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145
Q

Protease PC 2 produit quoi?

A

Glucagon a partir du proglucagon dans le pancréas

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146
Q

Protease PC 1/3 produit quoi?

A

Produit le GLP-1 à partir du proglucagon dans l’intestin

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147
Q

3 exemples de procèssing d’hormones/cytokines peptidiques

Peptides produites à partir d’un précurseur (prehormone)

A

1) proglucagon —> glucagon, GLP, GIP

2) POMC —> régulateur de stress, métabolisme, douleur, pigmentation de peau

3) insuline? Peptide C

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148
Q

Recepteurs des produits du proglucagon

A

—> de la famille GPCR (G-protein couple receptors)

1) glucagon receptor : GCGR

2) GLP-1 receptor: GLP-1R

3) GIP receptor: GIPR

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149
Q

Hypercholesterolemie definition

A

Taux élevés de cholestérol sanguin

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150
Q

Hypercholestérolémie mène à quoi?

A

1) plaque artheromateuse

2) augmentation de la tensión artérielle

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151
Q

D’où provient la majorité du cholestérol?

A

Il est synthétisé dans le foie

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152
Q

Le cholestérol voyage avec quoi dans la circulation?

A

Avec les lipoprotéines

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153
Q

Rôles du cholestérol

A

1) rôle dans les lipoprotéines

2) composante structurale des mem. Cellulaires

3) précurseur des acides biliaires & hormones steroidiennes

4) absorption des graisses de la nourriture

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154
Q

Que sont la plupart des calculs biliaires?

A

Des cristaux de cholestérol

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155
Q

Fonctions de la bile

A

1) alcaliniser le contenu intestinal

2) émulsifiant son contenu lipidique pour digestion par les lipases

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156
Q

Que contient la bile?

A

1) cholestérol et métabolites secondaires (bilirubine)

2) dérives + hydrophiles —> acides biliaires
(Sels biliaires conjugués avec des aa)

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157
Q

Ou est-ce que les acides biliaires sont réabsorbes?
circulation enterohepatique

A

Dans l’ileum (partie terminale de l’intestin grêle)

—> sels biliaires
Foie - intestin grêle - foie ….

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158
Q

Bon vs mauvais cholestérol

A

Bon —> HDL

Mauvais —> LDL

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159
Q

4 Types de lipoprotéines

A

1) chylomicron - transport du cholestérol de l’intestin vers les tissus (foie)

2) LDL - transport du cholestérol vers les tissus
(Entrent dans les c cibles par des récepteurs de LDL)

3) HDL - transport sur cholestérol vers l’élimination hépatique

4) VLDL - transportent des lipides endogènes

—> densité est en conséquence du taux de lipides
+ lipide = - dense

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160
Q

Pourquoi est-ce que le cholestérol est transporté par les lipoprotéines?

A

Car il est hydrophobe, pas soluble dans le sang

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161
Q

LDLox c’est quoi?

A

Oxydation des lipides dans les LDL
—> élimination par des macrophages des parois des artères

= formation des athéromes

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162
Q

Pourcentage de cholestérol qui vient de la nourriture

A

~25%

(~75% du foie)

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163
Q

C’est quoi l’hypothèse lipidique?

A

Que un taux élevé de cholestérol / LDL dans le sang mène à la formation de la plaque atheromateuse

—> une cause des maladies coronariennes (ex. infarctus du myocarde)

164
Q

L’hypercholestérolémie familiale

A

Maladie génétique
—> mène à un taux élevé de cholestérol dans le sang ( dû à une élimination réduite)

—> patients sont atteints de maladies cardiovasculaires dès un jeu à âge

165
Q

Les statismes font quoi au taux de cholestérol?

A

Ils le baissent
(Diminue de taux de me alómate-un précurseur)

166
Q

L’étape limitante de la synthèse de cholestérol

A

La HMG-CoA reductase

167
Q

Fonctionnement des statines

A

1) baisse la synthèse du cholestérol
—> inhibe HMG-CoA reductase

2) stimulent la transcription des récepteurs de LDL hépatique (dans le foie)
—> augmente l’élimination du LDL plasmatique

(—> rétroaction par la baisse de stéroles)

168
Q

Autre protéine avec fonction semblable au LDL

A

GLUT4

—> élèvent cholestérol/glucose de la circulation

169
Q

Thiazolidinediones

A

Médicament ciblant le métabolisme

—> activent les récepteurs nucléaires PPAR

—> presque tous retirés du marché

170
Q

2 médicaments ciblant le métabolisme qui n’ont pas besoin d’être absorbés

(Présence dans le tube digestif est suffisante)

A

1) Inhibiteurs de l’alpha glucosidase

—> empêchent hydrolyse d’oligosaccharides (ex amidon) = diminue absorption du glucose

2) inhibiteurs de lipase intestinale

—> bloquent la lipase que le pancréas relâche dans l’intestin
Triglycérides ne sont pas convertis en DAG et FFA = ne passent pas par la paroi intestinale

171
Q

SREBP pathway
(Stérol regulatory element-binding protein)

A

Abondance intracellulaire de stérols bloque la transcription du gène du récepteur LDL

—> si taux de stérols baisse: transcription et synthèse du récepteur au LDL est stimulé
= augmente élimination du LDL

172
Q

Mécanisme indirect des statines:

A

1) inhibition de HMG-CoA reductase = diminue taux de mévalonate = baisse taux de stérols synthétisés

2) baisse de stérols = augmentation de synthèse du récepteur au LDL hépatique = augmenté élimination du LDL plasmatique

173
Q

L’hypercholestérolémie familiale peut être dû à une maturation de quel gène?

A

Du gêne codant pour le récepteur du LDL

174
Q

Exemples importants de médicaments ciblant le métabolisme

A

1) metformine
2) semaglutide
3) statines

175
Q

Que font les sulfonyrulées?

A

Bloquent de canaux potassiques des c bêta du pancréas
—> dépolarisation de la mem. Plasmique
—> facilite l’influx de calcium = libération de l’insuline stockée dans les vésicules intracellulaires

176
Q

Inhibiteurs d’appétit exemple

A

Acomplia—> rimonabant

Antagonistes du récepteur CB1 cannabinoïde

—> retire en 2009, après analyse risque bénéfice
Effets psychiatriques

177
Q

Warburg hypothesis

A

Par Otto Warburg

—> cellules cancéreuses favorisent la glycolyse anaérobie
(glucose—>pyruvate—> lactate)

Sur la glycolyse aérobie (par phosphorylation oxydative)

178
Q

Qu’est-ce qui arrive lors de la croissance initiale du tumeur?

A

—> phase initiale de hypoxie (avant la vascularisation de la tumeur)

—> = pH plus bas

—> sélection négative : les c qui n’ont pas une glycolyse accrue meurent

179
Q

Qu’est-ce qui est bloqué par manque d’O2 dans l’apparition d’un micro environnement tumoral?

A

La dégradation du facteur de transcription HIF (hypoxia inducible factor)

—> s’accumule dans le noyau des c & agit comme facteur de transcription pour l’expression de gènes d’adaptation à l’hypoxie
angiogenese & prolifération cellulaire

180
Q

C’est quoi l’angiogenèse

A

Processus de formation de nouveaux vaisseaux sanguine à partir de vaisseaux sanguins existants

181
Q

3 protéines augmentées dans les c cancéreuses

A

1) HIF
2) Akt
3) Myc

—> provoquent augmentation de glycolyse (augmentent transcription des enzymes de glycolyse)

—> bloquent partiellement l’action de la pyruvate deshydrogénase (lien glycolyse & cycle de krebs)

—> **augmentent biosynthèse de nuc. Lipides et aa)

182
Q

C’est quoi ROS

A

réactive oxygen species

—> induisent l’apoptose de la c
(Produits lors de la respiration cellulaire)

183
Q

Comment les c tumorales se protègent contre l’apoptose?

A

Pas de ROS produit car pas de respiration cellulaire dans les c cancéreuses

184
Q

Quel est l’handicap des c cancéreuses?

A

Sont très dépendantes d’un apport important en glucose

—> demande énergétique élevée, capacité à produire de l’énergie limitée (4mol d’ATP/mol de glucose)

185
Q

Comment diagnostiquer le cancer avec là glucose?

A

Le 18FDG-PET Scan

Possible de suivre le glucose afin de visualiser une tumeur ou des métastases

—> cancer utilise seulement le glucose comme source énergétique & de façon très efficace

186
Q

Piste activement explorée contre le cancer

A

Freiner la glycolyse

—> DCA (dichloroacétate) réactive la respiration cellulaire et l’apoptose

(Inhibiteur de la pyruvate deshydrogénase kinase - PDK)

187
Q

Raison probable pour la longue vie aproportionnelle à sa taille des chauves-souris (~40 ans)

A

Hiberne —> bcp de temps endormi

188
Q

2 courbes (x, Life expectancy)

A

1) masse (kg)
—> proportionnel

2) rythme cardiaque (bpm)
—> inversement proportionnel

189
Q

Quelle propriété est seulement vue chez les humains (quelques éléphants et chimpanzés)

A

La ménopause

190
Q

L’hypothèse de la grande mère

A

Immaturité de l’enfant humain mène à qu’il a besoin de soin + longtemps —> grand mère qui a eu menopause n’a pas d’enfants et peut prendre soin d’eux

= gènes de longévité et de ménopause favorisés

191
Q

Quand est-ce que l’espérance de vie est généralement précisée

A

A la naissance

192
Q

Espérance de vie des personnes âgées est normalement sous/sur estimée?

A

Sous estimée

—> car il y a bcp de choses dont ils ne vont plus mourir (maldies génétiques, maladies d’enfance, etc.)

193
Q

C’est quoi la sarcopenie

A

Perte de masse musculaire

194
Q

Effets du vieillissement

A

1) communication intercellulaire altérée

2) instabilité génomique

3) diminution des telomères

4) altérations Epigenetiques

5) dysfonctionnement de la mitochondrie

6) exhaustion de c souches pluripotentes

195
Q

But de l’intervention anti-vieillissement

(Plutôt qu’intervention médicale)

A

prolonger la période avec une bonne qualité de vie

196
Q

Facteurs associés au vieillissement et au syndrome métabolique & résistance à l’insuline

A

1) augmentation de graisse
—> changement dans composition corporelle muscle/graisse

2) redistribution de la graisse
—> sous-cutanée vers viscérale

197
Q

Quelques gènes associés à la durée de la vie

A

Insuline/IGF-1

Sir2

AMPK

TOR

198
Q

Voie prominente parmi les voies identifiées associées à la durée de vie

A

Voie de l’insuline

199
Q

Comment est testée l’hypothèse que l’association entre âge et homéostasie énergétique serait alors causale (et réciproque)

A

Par la réduction calorique (CR)
—> réduction de quantite

200
Q

Effets d’une restriction calorique (diminution de nourriture) dans 2 ans

A

Baisse de :

1) cholestérol
2) triglycérides
3) résistance à l’insuline
4) pression

201
Q

Une hypothèse de pourquoi la restriction calorique résulte en meilleure santé

A

Resulte en diminution de dommages oxydatifs (par ROS) —> se forment dans la mitochondrie
(alimenté par le glucose)

202
Q

Rat-taupe nu renforce l’hypothèse de longévité par moins de déchets oxydatifs comment?

A

Longévité haute
—> courbe de morbidité n’accroît pas

Fait moins de respiration (tolère 5% d’O2)

—> moins d’utilisation de glucose en hypoxie (alternative : fructose)

203
Q

Voies de régulation métabolique liés au vieillissement (4)

A

1) insuline/IGF (insulin-like growth factors) -FOXO

2) AMPK /mTOR

3) sirtuins (SIRT1)

4) intégration de ces voies

204
Q

Activité réduite de Insulin/IGF-1 (insulin-like growth factor) fait quoi?

(DAF-2 chez c. Elegans)

A

Accroît l’activité de FOXO (DAF-16 chez c. Elegans)

FOXO—> facteurs de transcription pour des cibles associées à une augmentation de la durée de vie

205
Q

Ou est faite l’IGF-1?

A

Il est fait par le foie

—> comme une insuline mais pas régulée par le glucose

206
Q

IGF-1 régulée par quoi?
Fait quoi?

A

Par l’hormone de croissance (GH)

—> lie des récepteurs similaires à l’insuline
—> induit des signalisations intracellulaires similaires à l’insuline

207
Q

FOXO c’est quoi?

A

Un facteur de transcription régulé négativement par l’insuline (&IGF)
master switch

A) en absence de stimulation :

FOXO localisé dans le nucleus - stimule transcription de gènes cibles associés à l’effet du cycle cellulaire, résistance accrue au stress, apoptose(protection contre cancer)

B) stimulé par insuline/IGF :

Phosphorylation de FOXO —> il est exporté du noyau (ne sera pas actif)

208
Q

Dépense énergétique mène à une augmentation de la concentration de quoi?

A

AMP

209
Q

AMPK activée comment?

A

En présence de bcp d’AMP

—> fixe AMP (sous unité gamma) et AMPKK pour s’activer

210
Q

AMPK régulée par quoi?

A

Par l’activité physique (exercice = utilisation d’ATP) et adipokines

211
Q

Fonctions de l’AMPK

A

master switch
—> signale une demande aiguë d’énergie (ATP)

• inhibe l’anabolisme
• active voies cataboliques

• régule synthèse de GLUT4 (augmente)
• régule fonctions mitochondriales, bêta oxydation, prise de nourriture

• inhibe mTOR (qui stimule S6K)
• inhibe ACC & HMG-CoA reductase

212
Q

Augmentation pharmacologique de la concentration cytosolique d’AMP par quelle drogue?

A

Metformine (biguanides)

—> pour stimuler AMPK

(Aussi utilisée pour le traitement du diabète)

213
Q

mTOR inhibée par quoi?(2)

A

1) AMPK —> voie de l’insuline

2) Rapamycin —> drogue

—> mTOR inhibée augmente durée de vie

214
Q

Inhibition de mTOR fait quoi à la S6K?

A

Inhibe l’activation de S6K
—> moins de synthèse protéique et cell growth

215
Q

NAD+ est quoi? Fait quoi?

A

Une coenzyme

—> donneur d’électrons

216
Q

SIRT1 (mammifères)
SIR2 (levure)

Est quoi?

A

Protéine déacylase NAD-dépendante

217
Q

C’est quoi l’acylation des protéines?

A

Modification post-traductionnelle de protéines (réversible)

—> attache un gr acyl sur un résidu lysine
—> protège contre l’ubiquitination (dégradation par proteasome)

218
Q

Cible bien étudiée de l’acylation

A

Les histones

219
Q

Que fait SIRT1 envers FOXO?

A

De-acétyle FOXO —> augmente sa résidence dans le noyau
augmente son activité

220
Q

Moyens de cibler SIRT1

A

1) par restriction calorique (CR)

2) avec STACs
(SIRT1-activating compounds)

3) biosynthèse de NAD

221
Q

Resveratol comme drogue anti-âge?

A

—> prématuré

Mais : prometteur comme traitement du diabète

—> réduit glucose & insuline à jeun, augmente HDL, normalisé pression artérielle

222
Q

Comment AMPK & SIRT1 se régulent mutuellement?

A

1) Via déacetylation de LKB1 par SIRT1

2) Via l’augmentation de NAD+ par AMPK

223
Q

Résveratrol fait quoi à l’AMPK et mTOR?

A

Inhibe mTOR

active AMPK

224
Q

C’est quoi la metabolomique

A

l’identification et quantification de métabolites intra- ou extracellulaires d’un masse de <1000 Dalton

225
Q

Est-ce qu’il y a davantage de métabolites ou de réactions dans le corps?

A

De réactions —> 1 métabolite impliqué dans plusieurs réactions

226
Q

L’endométabolome c’est quoi?

A

métabolome à l’intérieur d’une cellules.

227
Q

L’exométabolome c’est quoi?

A

le métabolome dans un milieu de culture, ou des liquides extracellulaires

228
Q

Fingerprinting:

A

Une image globale de l’endométabolome, qui ne permet souvent pas d’identifier tous les métabolites. Utile pour des comparaisons (+/- drogue, +/- gène, mutants, etc…).

229
Q

Footprinting:

A

Une image globale de l’exométabolome, qui ne permet souvent pas d’identifier tous les métabolites. Mesure la disparition de nutriments d’un milieu, voire l’accumulation d’exométabolites.

230
Q

Profiling:

A

Analyse (souvent sémi-quantitative) d’un groupe de métabolites chimiquement similaires (carbohydrates, acides aminés, etc). Utile pour des modèles métaboliques.

231
Q

Analyse ciblée:

A

Analyse de métabolites définis participant dans une voie donnée (par exemple les hormones stéroïdiennes).

232
Q

Métabolite primaire:

A

impliqué dans de nombreux réactions – débit élevée

233
Q

Métabolite secondaire:

A

métabolite qui ne sert plus à des réactions (et qui d’habitude est excrété) – débit faible

Ex. Acide urique

234
Q

l’étape limitante pour la résolution de l’analyse.

Pourquoi?

A

La préparation de l’échantillon

—> Ceci est dû au débit (« turnover ») rapide surtout des métabolites primaires (en général leur demi-vie est bien plus court qu’une seconde);

235
Q

Que faut il faire au moment de l récolte pour assurer un bon rendement?

A

inactiver tous les enzymes au même moment – dans l’espace de moins d’une seconde. De plus il faut tenir compte des réactions chimiques possibles (e.g. oxydation).

—> Méthodes de choix: nitrogène liquide, acides, solvants.

236
Q

3 grandes classes de nature physico-chimique des métabolites

A

i) hydrophiles, ii) hydrophobes, et iii) gazeux.

237
Q

la nature physico-chimique diverse des métabolite permet quoi?

A

L’extraction par nature
(i) hydrophiles, ii) hydrophobes, et iii) gazeux.)

238
Q

2 types d’analyses des métabolites

A

1) RMN

2) spectrométrie de masse couplée

239
Q

Avantage de la RMN

A

l’échantillon (extraits de plante, sang, etc) n’a pas vraiment besoin de traitement.

240
Q

désavantage de la RMN

A

sensibilité modérée de la NMR: seuls les metabolites les plus abondants sont détectés.

241
Q

marquage métabolique par isotopes peut permettre de faire quoi?

A

Suivre le devenir d’un nutriment (ou d’une drogue, etc…)

242
Q

Isotope:

A

différentes formes d’un élément; # neutrons différent

243
Q

Isotopes radioactifs:

A

inconvénients: instables, émettent des rayonnements alpha, bêta, gamma

avantages: sensibilité d’analyse et « low noise »

244
Q

Isotopes stables:

A

naturels, n’émettent pas de rayonnements

avantages: sécuritaire, plus d ’information métabolique

inconvénients: abondance naturelle, sensibilité d’analyse, coût

245
Q

Isotopes stables ou radioactifs ont plus de neutrons?

A

Radioactifs

246
Q

Chromatographie/spéctroscopie de masse (MS) pour l’analyse de quoi?

A

analyse de métabolites moins abondants, on les enrichira d’abord dans les échantillons, surtout par chromatographie, avant l’analyse par spectrométrie de masse (Liquid chromatography-mass spectrometry ou LC-MS).

247
Q

Que fait la chromatographie ?

A

permet la séparation des métabolites selon leurs propriétés physico-chimiques, et qui seront ensuite identifiés par leur taille (MS).

248
Q

La chromatographie enrichit mais introduit aussi quoi?

A

un bias:

on aura donc ciblé une sous-population de metabolites avec des propritétés physic-chimiques similaires, pour une analyse plus ciblée.

249
Q

2 façons d’analyse des données de MS

A

Analyse par «composante principale » («Principal Component Analysis = PCA»)

• Analyse hiérachique des « clusters »

250
Q

Comment se fait l’interprétation de données

A

Utilisation de logiciels sur le Web

Elles ont des:

Voies métaboliques
Fonctions cellulaires et biologiques Régulations géniques
Intégrations

251
Q

Un des grands désavantages de la metabolomique

Nouveau développement?

A

L’homogénisation de l’échantillon

—> des nouveaux développements permettent de combiner la spéctrométrie de masse avec l’histologie classique (MALDI-IMS pour Matrix-assisted laser desorption ionization imaging mass spectrometry).

252
Q

A quoi sert la metabolomique?

A

diagnostic/dépistage

1) apporter des méthodes de diagnostic et dépistage de maladies métaboliques dues à un déficit héréditaire d’une enzyme (non-identifiée)
—> pour maladies génétiques polygéniques

2) permet de suivre l’évolution de maladies complexes, et/ou environnementales

3) suivre l’effet des nutriments et medicaments utilisées avec visée thérapeutique/préventive

253
Q

Exemple d’utilisation de métabolites pour diagnostique/recherche:

A

Profil sanguin/urinaire

254
Q

Exemples de dépistage

A

Doping, usage de drogues, médicaments

255
Q

Une metabolomique naturelle

A

Odorat

256
Q

A partir de quoi est-ce que les chiens peuvent détecter le cancer

A

à partir d’échantillons de sang, urine, selles, et haleine.

257
Q

Que detecte l’odorat?

A

des composés organiques volatils, ou COV (VOC en anglais)

258
Q

Alternative aux chiens pour L’odorat comme « métabolomique » naturel

A

Des nez électroniques (eNOSE)

—> association GS-MS
(Gas chromatography- spectroscopie de masse)

259
Q

Le but de la biologie des systèmes?

A

représenter la fonction cellulaire par des modèles mathématiques.

260
Q

la base pour la reconstruction de réseaux métaboliques entiers.

A

Le voies métaboliques, ainsi que les enzymes/gènes qui en sont responsables, sont très bien caractérisés (souvent conservation à travers de espèces).

261
Q

Le réseau métabolique reconstruit servira à?

A

• la prédiction de fonctions cellulaires

• la prédiction de changements du système suite à des interventions

• identification de points de contrôle

—> Le réseau reconstruit peut illustrer la position d’un métabolite particulier dans le réseau, mais aussi les flux à travers différents parties du réseau.

262
Q

A quoi ressemble le graphique des réseaux métaboliques?

A

• organisation en grappes liés par des nodules

• nodules= metabolites très bien connectés (identité conservée dans différentes espèces)

• caractère petit monde

263
Q

Organisation en grappes rend le réseau quoi?

A

Résistant contre des perturbations

264
Q

Est-ce que le metabolome est fixe?

A

Non

Il change selon les conditions
(Aérobie, anaerobie, etc)

—> certains réseaux de metabolites sont toujours “allumés”

—> d’autres sont allumés en réponse à des conditions environnementales

265
Q

Transcriptome definition

A

Le transcriptome fait référence à l’ensemble des ARN (acides ribonucléiques) produits par un organisme, un tissu ou une cellule à un moment donné.

266
Q

Interactome definition

A

L’interactome se réfère à l’ensemble des interactions physiques entre les protéines, les ARN et d’autres biomolécules au sein d’une cellule ou d’un organisme.

Il comprend les réseaux complexes d’interactions moléculaires

267
Q

Fluxome definition (=fluxomics)

A

Intégration de la dynamique :

la totalité des flux, et aussi le débit métabolique.

—> fluxomics tentent alors de mettre des chiffres sur le débit métabolique. Ce paramètre n’est PAS capté par la métabolomique « classique ».

268
Q

Qu’est-ce qui concerne le fluxome

A

le métabolisme primaire, et non pas les métabolites secondaires (statiques)

269
Q

Métabolisme primaire est catabolique ou anabolique?

A

Les 2

des parties importantes du réseau métabolique peuvent servir aux deux fins

—> appelés « amphiboliques ».

270
Q

Qu’est-ce que ça veut dire que les metabolites primaires sont dynamiques?

A

Métabolites primaires sont formés et utilisés, en même temps (par au moins deux enzymes, 2 réactions)

271
Q

C’est quoi le débit?

A

À l’équilibre (= « steady state »), formation et usage se font à la même vitesse – qui est le débit (= flow rate)

272
Q

Différence metabolomique classique et fluxome

A

La métabolomique « classique » identifie la taille du pool, mais reste muet sur le débit, l’élément dynamique.

Les fluxomics tentent alors de quantifier les contributions respectives de différentes réactions, ainsi que le débit.

273
Q

Métabolite primaire vs secondation

A

Primaire —> impliqué dans de nombreux réactions – débit élevée

Secondaire —> métabolite qui ne sert plus à des réactions (et qui d’habitude est excrété) – débit faible

274
Q

la synthèse de métabolites secondaires (évolution)

A

des variations d’enzymes déjà existants au niveau du métabolisme primaire ont évoluées (souvent par fusion/duplication de gènes).
• Il n’y a donc PAS de réelle révolution inventive – c’est plutôt un jeu avec des variations et combinaisons.

—> coevolution angiospermes (plantes à fleurs) avec insectes = un des moteurs de la diversification des métabolites secondaires (comme des VOCs, mais aussi des colorants) et leurs synthèses

275
Q

Quantité de metabolites 2e

A

produites en petite quantité, et sont hiérarchisés après les métabolites centraux (primaires).

Par exemple, des bactéries en produisent plutôt en phase stationnaire.

276
Q
A
277
Q
A
278
Q
A

1) la cible
-paroi, synthèse protéique (50S/30S), élongation ARN…

2) les spectres
- à spectre large ou à spectre étroit

3) Développement de résistance

  • Pénétration dans les bactéries
  • Pharmacocinétique dans les humains
  • Effets secondaires
279
Q
A

Vancomycine une glycopeptide

280
Q
A
  • L’utilisation inadéquate d’antibiotiques (sous-dosage)
  • L’utilisation très répandue d’antibiotiques, par exemple dans l’élevage du bétail
281
Q
A

expriment souvent des « gènes de résistance »

—> plupart sont codées sur les plasmides
—> autres sur transposons
—> peuvent se répandre entre différentes espèces (implique souvent des plasmides)

282
Q

gènes de résistance expriment des protéines qui permettent de :

A
  • extraire l’antibiotique
  • détruire l’antibiotique
  • modifier la cible
    de l’antibiotique
283
Q

destruction de l’antibiotique
Comment?

A

Avec des enzymes

Ex. les pennicillinases (beta-lactamases):

On peut designer des antibiotiques résistants.

284
Q

Thérapie en combinaison pour souches résistantes

A

—> Attaquer simultanément le mécanisme de résistance (en thérapie combinée).

Ex. penicilline/acide clavulanique (n’a PAS d’activité antibiotique directe)

—> compétition du site actif

Pour une Souche qui code pour enzyme beta-lactamases (inactivate beta-lactam antibiotics)

285
Q

extraction de l’antibiotique mécanisme

A

Via des «pompes»
—> transportent tout une classe de métabolites (et de xénobiotiques) = MDR (multidrug-resistance)

• même principe que transporteurs ABC (ATP-binding cassette)

—> rend des cellules tumorales résistants contre la chimiothérapie.

286
Q

modification des cibles mécanisme

A

• une mutation (par exemple cibles ARN),

• une protéine protectrice (qui bloque l’accès à l’antibiotique),

• l’utilisation d’autres composées dans la paroi bactérienne.

287
Q

l’endroit le plus susceptible d’héberger des souches MDR (multi- résistants)

A

Les hôpitaux

288
Q

Bonne nouvelle des souches résistantes

A

Il est peu probable qu’une résistance aux antibiotiques se maintienne en absence de pression de sélection

—> résistance décline en absence de pression de sélection

289
Q

microbiome.

A

totalité des microorganismes associés à un hôte

—> peut être symbiotique, commensal, ou pathogénique.

—> plupart bacteries mais aussi champignons et virus (phages)

290
Q

Microbiote humain généralités

A

• ~ 200g – mais il comporte davantage de cellules que le corps humain

• environs 10 000 espèces

• plastique, mais retourne à un « état de base »

• exécute des activités métaboliques essentielles – attention, les mêmes fonctions ne sont pas forcément exécutés par les mêmes espèces

291
Q

Microbiome est classifié comment?

A

en phylae (pas en espèces)

292
Q

dominance de quoi dans le microbiome?

A

Firmicutes – dont Clostridia, Bacilli, souvent gram-positives et anaerobes

Bacteroidetes – souvent gram-negatives, ne forment pas de spores, anaerobes ou aerobes, très presents dans l’environnement (eau, sol, animaux)

293
Q

Escherichia coli

A

Composante mineure du microbiome humain (Pseudomonadota ≈ 0.1%).

Environs 10% des humains n’en ont pas!

La plupart des souches ne sont pas pathogènes. Mais: O157:H7 (produit des toxines)!

—> Facile à isoler, cultiver, et étudier

294
Q

Plasiticité du microbiome gastro-intestinal

A

microbiome s’aquiert tout au long de l’enfance, pendant laquelle il n’est pas encore stable.

295
Q

Facteurs qui influences le microbiome dans le début de vie

A

• Traitement antibiotique pendant la grossesse

• Mode d’accouchement

• Allaitement

296
Q

microbiome adulte

A

relativement stable.
grande diversité entre les microbiomes de différents adultes!

—> modifications sont souvent passagers (le temps qu’un changement de conditions dure, par exemple un régime)

297
Q

Rôle potential du cecum/appendix dans la stabilité du microbiome

A

En cas de diarrhée, l’appendice contiendrait un “inoculum” pour la reconstitution d’un microbiome sain.

298
Q

Fonctions du microbiome gastro-intestinal

A

• Bénéfiques (colonisation; métabolisme; éducation immune; pré- digestion (ex. cellulose), production de vitamines)

• Nuisibles (pas de colonisation; microbes pathogéniques; modulation immune (IBD))

299
Q

Le microbiome est quoi?

A

un ecosystème

Les espèces sont entre elles bénéfiques, ou compétiteurs.
—> (le microbiome se nourrit également de déchets humains, par exemple en nitrogène)

300
Q

principaux aspects métaboliques du microbiome sont:

A

1) Production de vitamines
2) Modulation du métabolisme des acides biliaires
3) Digestion de carbohydrates non-digestibles
4) Productions de SCFA “short chain fatty acids”

301
Q

Vitamine:

A

métabolite essentiel, qui ne peut pas être synthétisé par l’organisme. Il doit être pris avec la nourriture

302
Q

Production de vitamines

A

microbiome produit presque tous les vitamines hydrosolubles (Vitamines B, surtout cobalamine = vitamine B12), ainsi que de la vitamine K

vitamines de la nourriture sont absorbés dans l’ileum

– or, les vitamines produites par le microbiome sont dans le colon (sauf chez les ruminants)

303
Q

Acides biliaires 1e et 2e

A

Acides biliaires primaires: foie

CA (cholic acid = Acide cholique);
CDCA (chenodeoxycholate acid = acide chénodésoxycholique)

Acides biliaires secondaires: intestin,
transformation effectuée par le microbiome dans le colon

—> concerne que les 1-5% d’acides biliaires qui atteignent le colon

DCA (Desoxycholic acid = acide désoxycholique)
LCA (Lithochilic acid = acide lithocholique)
UDCA (Ursodeoxycholic acid = acide ursodésoxycholique)

304
Q

acides biliaires sont des ligands de quoi?

A

de récepteurs de signalisation,

• TGR5 (transmembranaire) et
• FXR (nucléaire),

qui influent sur l’expression génique

305
Q

Modulation du métabolisme d’acides biliaires

A

recirculation enterohépatique

306
Q

Les effets de signalisation de TGR5 et FXR

A

intimement liés à la régulation du métabolisme « de base », et au syndrome métabolique

—> plausible que le microbiome intestinal module le métabolisme par la modification d’acides biliaires dans le colon
(agissent comme ligands de récepteurs clés dans la régulation métabolique)

307
Q

les récepteurs FXR et TGR5 sont exprimés ou?

A

au système nerveux central.

308
Q

Des bactéries du microbiome intestinal digèrent quoi?

A

des carbohydrates non-digestibles NDC - Non-digestible carbohydrate (polymères)

Ex. Cellulose, pectine, chitine

309
Q

SCFA

A

Short chain fatty acids

310
Q

le rumen est un?

A

Un bioreacteur
—> l’estomac (le rumen) contient un microbiome capable de digérer de la cellulose

chez les ruminants ex, vache, giraffe

—> l’animal se nourrit des SCFA (produit des bactéries du microbiome)

Cette digestion se passe avant l’intestine, ce qui rend l’absorption des produits bactériens efficace (l’animal lui-même n’est PAS capable de digérer de la cellulose!).

311
Q

Facteurs importants sur le microbiome humain?

A

l’effet des fibres

—> le contenu en fibres a un effet sur la composition du microbiome.

—> protection contre des bactéries pathogéniques

—> microbes vivant des fibres produisent des acides gras volatiles (à chaine courte – “short chain fatty acids” ou SCFA)

312
Q

Produits principaux du métabolisme microbien intestinal (fermentation):

A

SCFA (short chain fatty acids): acetate, propionate, butyrate

—> En principe, un organisme peut se nourrir de ces SCFA

—> 75-80% des besoins énergétiques des ruminant sont dérivés des SCFA produits par leur microbiome!
(Chez l’humain, cela pourraient être 10% quand même)

313
Q

Les SCFA sont utilisées pour alimenter quoi?

A

la gluconéogenèse, la synthèse de lipides, et le TCA(cycle krebs)

314
Q

colonocytes

A

cellules épithéliales qui tapissent la paroi interne du côlon, une partie du gros intestin. Ces cellules sont essentielles pour le fonctionnement et la santé du côlon.

315
Q

carburant principal des colonocytes humains

A

Les SCFA

—> bonne partie des SCFA absorbées par les colonocytes trouve son chemin vers le foie
(95% des SCFA sont absorbées), et plus loin dans la circulation.

316
Q

Foie utilise les SCFA pour quoi?

A

utilisées pour la synthèse du cholesterol, ou des acides gras

—> aussi pour alimenter la gluconéogenèse (proprionate – proporionyl-CoA – succinyl-CoA – oxaloacetate – gluconéogenèse)

317
Q

axe intestin-cerveau

A

Microbiome ( SCFA) a un effet sur le cerveau & santé mentale

318
Q

récepteurs pour des SCFA

A

appartiennent à la famille des RCPG (Récepteur couplé aux protéines G)
—> exprimés en grande quantité sur des cellules du cerveau (neurones, microglie…)

—> Il y a également des transporteurs des SCFA

319
Q

Le liquide cérébrospinal contient?

A

Des SCFA

—> effets direct via les récepteurs

—> effets indirects, via le colonocytes/système nerveux autonome, le système immun, ou le foie

320
Q

correlations entre microbiome et un nombre de manifestations de santé mentale:

A

Dépression
Trouble de l’humeur (mood disorders) Trouble du spectre de l’autisme Alzheimer’s
Parkinson’s
Sclérose en plaques (MS)

—> (Interaction bi-directionnelle vers le système nerveux autonome).
—> Les acides biliaires et SCFA sont impliqués.

321
Q

interventions au niveau du microbiome

A

transfert fécal - pour santé du cerveau mais aussi autres

—> On peut transférér l’obésité via le microbiome intestinal.

des données dans le sens inverse (obsese→lean) sont manquantes en ce moment

322
Q

les probiotiques :

A

i) arrivent bien vivantes dans l’intestin
ii) Sont détectables dans les selles
iii) Ont un effet global sur le microbiome
intestinal, qui n’est PAS bien caractérisé
iv) Mais: l’effet est plutôt transitoire

modes d’action existent: rebalancement du microbiome (contre pathogènes par exemple), effet direct des vitamines bactériennes, effet de leurs métabolites, transfert génique latéral

323
Q

Comment est-ce que L’organisme « se tient au courant » de l’état métabolique?

A

par l’intermédiare de métabolites

324
Q

Modifications rapide & rapide/intermédiaire

A

Rapide: modulation du fonctionnement d’enzymes métaboliques

Rapide/intermédiaire: Signalisation (RCPG- Récepteur couplé aux protéines G)

325
Q

Modifications intermédiaires & intermédiaire/durable

A

Intermédiaire: Signalisation (récepteurs nucélaires)

Intermédiaire/durable:
régulation épigénétique de l’expression génique

326
Q

Régulation des enzymes

A

modifie le fonctionnement des protéines/enzymes

« Orthostérique », « allostérique », « pseudosubstrat »

Un substrat se lie au site orthostérique – un régulateur allostérique se lie ailleurs

Un pseudosubstrat se lie au site orthostérique, mais n’est pas converti, ne quitte donc pas le site orthostérique et le bloque

327
Q

Régulation de l’activité d’enzymes métaboliques par des métabolites

A

Des métabolites d’une voie peuvent se lier à d’autres enzymes de cette voie, et moduler leur activité.

Ceci peut aussi se produire de façon allostérique (à un endroit différent du site actif).

L’effet allostérique peut être positif ou négatif…

328
Q

Quel produit des premiers étapes de la glycolyse change la conformation de la PK? Fait quoi?

A

Le Fructose-1,6-bisphosphate (FBP) se lié à la pyruvate kinase (PK), sur un site distinct de la fixation du substrat (= allostérique)

liaison allostérique change la conformation de la PK, de la sorte à augmenter son activité.

—> la présence de FBP « prévient » la PK – an aval - qu’il y aura du travail (feed-forward), et pallier à des
« bouchons » dans le flux.

329
Q

Retroaction enzymatique

A

Peut être positive ou négative

régulation « à distance »

330
Q

des ligands « professionnels »

A

Les stéroïdes

331
Q

La reconnaissance de RCPG (GPCR) par des métabolites permet quoi? (2)

A

1) une signalisation rapide, avec effets rapides (cytosquelette)

2) une signalisation plus lente (régulation de la transcription)

332
Q

récepteur HCA2 du β-hydroxybutyrate

A

réagit à des concentrations proches de la céto-acidose.

—> inhibe la lipolyse et beta-oxidation (cétogenèse est alimentée par la beta-oxidation)

—> rétroaction négative, qui prévient la cétoacidose

333
Q

2 cellules cible régulatrices

A

Adipocytes
Cellules bêta du pancréas

334
Q

Une cible des médicaments commune pour réguler

A

Les RCPG/GPCR

335
Q

principaux mécanismes épigénétiques

A

1) modification de la chromatine -
• méthylation de l’ADN,
• la modification des histones (acétylation, phosphorylation, méthylation et ubiquitylation)

2) remodelage de la chromatine.

336
Q

Généralités de modifications des histones et réponse

A

l’acetylation de la lysine en position 4 de l’histone 3 (H3K4), ou encore H3K36 et H3K79, sont associées à une transcription/expression active

méthylation H3K9, H3K27, ou H420 (ou encore la méthylation d’ADN) suggèrent une chromatine silencieuse

337
Q

3 types d’enzymes concernées dans la modification des histones

A

« writers »&« erasers »

(HAT = histone acetyltransférase; HDAC histone deacteylase; KDM = lysine methyl-tranférase, KDM = lysine démthylase, DNMT = DNA methyltransférase)

« lecteurs » (régulateurs transcriptionnels)

338
Q

L’activité des «writers » et « erasers » est régulée par?

A

régulée par la signalisation intracellulaire (récepteurs).

—> aussi par la disponibilité de leurs substrats, et des « cofacteurs » des enzymes impliquées
substrats et cofacteurs sont souvent des métabolites

—> permet la communication entre métabolisme – état métabolique – et expression génique (adaptée alors à cet état métabolique)

339
Q

Régulation de l’expression génique par des métabolites
Façons?

A
  1. En tant que substrats
  2. En tant que cofacteurs
340
Q

α-KG produite comment?

alpha keto-
glutarate (α-KG)

A

Dans le cycle de Krebs,
—> l’enzyme IDH (isocitrate déhydrogénase) produit α-KG à partir d’isocitrate

341
Q

alpha keto-glutarate (α-KG) fonction

A

Requis pour le bon fonctionnement d’enzymes (cofacteurs allostériques)

Ex.
• histone déméthylases de type KDM (« eraser »)
• régule également l’activité de DNA- déméthylases du type TET

—> taux de α-KG – issu du TCA - régule alors l’activité de deux déméthylases (« erasers ») distincts, couplant le TCA à la modification de la chromatine.

342
Q

Mutation de IDH (isocitrate déhydrogénase) peut faire quoi?

A

mutations de IDH dans de nombreux cancers
ne produisent pas α-KG, mais D-2-hydroxyglutarate (D-2HG).

—> D-2-hydroxyglutarate bloque les « erasers » de type KDM et TET!

343
Q

oncometabolite

A

un métabolite associé à des cancers

Ex:

2-hydroxyglutarate (D-2HG)

succinate dehydrogénase (SDHA)

fumarate déhydrogénase (FH)

—> ciblent la modification de la chromatine

344
Q

Processus actuellement connus pour être sensibles aux régulations métaboliques de l’expression génique.

A

processus de différentiation, activation immune, et progression tumorale

345
Q

chaque état métabolique régulerait par l’intermédiaire de métabolites quoi?

A

l’expression génique via la modification de la chromatine, et l’adapterait aux conditions actuelles

346
Q

métabolites qui servent comme substrats (plutôt que comme cofacteur) à la modification des histones

A

actyl-CoA, succinyl-CoA, benzoyl- CoA; S-Adenosylmethionine (SAM); lactate, b-hydroxybutyrate, homocystéine, butyrate

—> métabolites du cycle de Krebs (TCA), la beta- oxidation, et le cycle de la méthionine
—> agissent en tant que substrats et pseudo substrats (inhibiteurs d’une modification)

347
Q

3 intérêts de la vie aux extrêmes

A

1) Mieux comprendre le fonctionnement général des enzymes, et des métabolites, par les extrêmes et les limites

2) Identifier/isoler/construire des enzymes pour des applications biotechnologiques

3) Développer des hypothèses et donc faciliter la découverte de la vie extraterrestre (astrobiologie)

348
Q

polyextrêmophilie

A

une bonne partie des organismes extrêmophiles sont adaptées à plusieurs conditions extrêmes à la fois

349
Q

2 possibilités de début de forme de vie

A

1) organismes extremophiles —> des formes de vie qui ont réussis de s’adapter à des conditions rigoureuses, et de « conquérir » de nouvelles niches écologiques

2) la vie aurait apparue sous des conditions extrêmes, suivie d’une tolérance de conditions plus modérées

350
Q

critères généralement acceptées sur ce qu’est la vie.

A

la reproduction, la croissance, et…le métabolisme!

—> métabolisme utilise de l’énergie pour construire des structures carboniques complexes (anabolisme)

—> catabolisme pas un critère essentiel (autres sources d’énergie dispo)

—> fermeture de l’espace réactionnel (compartiment) par une membrane complète le processus

351
Q

LUCA

A

connait ARN (et ADN), code génétique, chiralité d’acides aminées et protéines. Il a des membranes. Il synthétise de l’ADN (ADN polymérase).

mais ne génère pas forcément, des gradients d’ions comme source d’énergie. Il utilise l’ATP comme « monnaie » énergétique et connait l’ATP synthétase.

Autotrophe – dépend de CO2 et CO comme source de carbone

plausible de penser que LUCA vivait autour de cheminées hydrothermales

352
Q

Qui tient les records d’extrêmophilie.

A

Les archees

353
Q

Condition: pH très bas ou élevé (acidité/alcalinité)
Défis

A
  • maintenir des pH « physiologiques » intracellulaires:
    La tolérance aux pH extrêmes intracellulaires est bien inférieur comparé au pH extracellulaire (→ adaptation).
    Évidemment, la structure des protéines risque d’être affectée (ex.: ponts de sel)
  • Maintenir le gradient de protons intracellulaire (ATP synthase = universelle!)
354
Q

Condition: pH bas ou élevé (acidité/alcalinité)
Stratégies

A
  • mécanismes pour maintenir un pH intracellulaire permissif (pompes à protons, transporteurs/antiporteurs, changements de lipides membranaires (pas de diffusion de protons!), systèmes de tampon cytoplasmique)
  • Atténuation du gradient de protons en inversant le potentiel membranaire (donc c’est possible! Import d’ions+, comme K+) (ou: compenser le ΔpH inversé par un potentiel membranaire accru).
355
Q

La force motrice de protons (PMF):

A

une fonction de ΔpH (protons) et de Δψ (charges – ions).

—> La PMF est indispensable à la generation d’ATP. D’habitude, des pompes à protons genèrent le PMF (proton motive force = force mortice de protons) dans des bactéries, des mitochondries, et des plantes.

acidophiles compensent le très grand ΔpH par l’inversion de leur potential membranaire Δψ (import d’ions+ comme K+).

alcalophiles augmentent le potential membranaire Δψ, pour compenser le ΔpH inversé.

356
Q

ATP vs ADP

A

ATP : limites de stabiliité.

  • ADP est + stable
357
Q

PMF et potentiel membraniare

A

Le PMF doit être maintenu,

mais le potentiel membranaire (Δψ) est modulable, et peut même être inversé

358
Q

halophilie
Défis

A

Condition: salinité

  • Gérer la pression osmotique et garder l’eau intracellulaire:
    L’eau liquide est requis en tant que soluté pour des réactions biochimiques (et donc métaboliques).
359
Q

Halophilie stratégie

A

1) Accumuler des solutés organiques compatibles pour contrer et compenser la perte d’eau due à la pression osmotique —> sont synthétisés dans la cellule

glycerol, glycine, betaine, sucrose ou tréhalose
—> peuvent également compenser la perte d’eau liquide due au gel.

2) “salt-in”. Ici, la pression osmotique est contrée par l’influx d’ions K+, qui contrent le Na++ du milieu extracellulaire

360
Q

Solutés organiques compatibles fonction et caractéristiques

A

petites molecules organiques métaboliquement inertes

1) contrent la pression osmotique du sel environnant.

2) apportent une coquille d’hydratation aux proteins, requise pour leur fonctionnement.

3) maintiennent le turgor des cellules et leur volume

361
Q

Lac Kyros

A

Cas extreme

MgCl2 >5M – sel chaotrope (denaturant – brise les ponts hydrogène), très peu d’eau disponible, et pas d’oxygène.

—> contient tout un écosystème
—> indices indiquent la presence d’organismes méthanogènes (anaerobes), ainsi que de la réduction de sulphate (respiration de sulphate).

362
Q

chaotropicité du milieu

A

en théorie - des sels chaoptropes pourraient également permettre des mouvements et de la flexibilité de macromolecules biologiques à basse/très basse temperature

—> contexte astrobiologique, ces sels pourraient donc avoir un effet plutôt permissif

363
Q

Utilisation industrielle d’enzymes tolérants au sel

A

(en salinité accrue, mais non pas extrême)

  • production/soin du cuir (protéases)
  • Bioremédiation (xylanases en milieu/sol dégradé)
364
Q

psychrophilie

A

Condition: température basse

La limite inférieure de vie métaboliquement active se situe en-dessous de -20°C (temps de génération 160 jours)

—> par pression et salinité (salinité descend le freezing point)

365
Q

Condition: température basse
Défis

A
  • Réactions (bio-)chimiques lentes, peu de flexibilité (enzymes, lipides)
  • Éviter la cristallisation d’eau (déchirement physique de la cellule)
366
Q

Condition: température basse
Stratégies

A
  • Augmenter la flexibilité protéique (augmenter l’expression de chaperones et enzymes,
    interactions intramoléculaires plus faibles)
  • Autres structure des lipides qui augmentent leur fluidité (ils ressemblent davantage à des detergents: moins polaires que d’habitude)
  • Augmenter la salinité intracellulaire (= descendre le point de congelation intracellulaire)
  • Utiliser des solutées “anti-freeze” compatibles alternatifs (cf salinité);
  • En cas de temperatures temporairement trop basses : vitrification, non pas gel (verre =
    matière solide amorphe: pas de cristaux)! Évidemment, il n’y a pas de métabolisme actif en état vitrifié (survie ≠ vie)
367
Q

Un des résultats des recherches avec des organismes psychrophiles

A

l’identification de protéases actives à température basse (pour le tissu délicat).

Une bonne douzaine d’enzymes sont utilisées dans l’industrie alimentaires.

368
Q

Condition: température élevée

A

La limite supérieure de vie active se situe actuellement autour des 120°C (très possiblement davantage)

369
Q

Condition: température élevée
Défis

A
  • Éviter la dénaturation des protéines, maintenir la compartimentalisation de la cellule par des membranes lipidiques.

—> le point d’ebullition de l’eau augmente avec la pression. Dans les profondeurs marines, de l’eau restera liquide à 400°C! (→ polyextrêmophiles)

370
Q

Condition: température élevée
Stratégies

A
  • Compactation des structures protéiques pour augmenter leur thermostabilité. Deux strategies: quelques points d’interaction forte (adaptation), ou compactation globale. Chapérones (= Heat Shock Proteins!!)
  • Changer la structure et composition de membranes pour maintenir l’état crystallin/liquide.
  • Potentiellement: changer ATP comme “monnaie” en ADP (plus thermostable); hydrolyse en AMP.
371
Q

Un des résultats des recherches avec des organismes thermophiles

A

l’identification de DNA polymérases (et d’autres enzymes) requises pour la PCR.

372
Q

Organismes en froid et en chaud noms

A

Froid : psychrophiles

Chaud: thermophiles

373
Q

piézophiles

A

Condition: pression élevée

Fraction de biomasse sous-terraine (entre plaques tectoniques) assez importante —> représenter >80% de la biomasse de bactéries et archées

organismes sont autotrophes (lithotrophes)

374
Q

Condition: pression élevée (piézophiles)
Défis & stratégies

A

Défis
- Éviter la compression de la cellule.

Stratégies:
- Altération des lipides membranaires (davantage de lipides non-saturées, → fluidité membranaire)
- Osmolytes?

375
Q

pression basse

A

ne semble pas poser de problème biophysique particulier.

Les difficultés de survivre le vacuum (par exemple dans l’espace) sont plutôt relies au manqué/l’évaporation d’eau, et à l’acquisition du carbone

376
Q

Condition: rayons (UV, X, radioactivité)

A

bactéries et achébactéries radiotolérantes supportent l’irradiation avec 5-10 kGy! (< 50 mGy (milliGray) est considérée sécuritaire pour le fétus humain)

L’évolution de mécanismes pour contrer ce type de condition pré-date possiblement la création de la couche d’ozone (absorption de rayons UV), mais pourrait aussi avoir évoluée aux sites de radioactivité naturelle élevée.

377
Q

Condition: rayons (UV, X, radioactivité)
Défis

A
  • Ionisation, création de radicaux libres
  • Mutation (garder l’intégrité de l’information génétique)
  • Radiolyse de protéines et d’acides nucléiques
378
Q

Condition: rayons (UV, X, radioactivité)
Stratégies

A
  • Multiplication du génome (pour recombinaison)
  • Forte surexpression de proteins impliquées dans le reparation d’ADN, et de la recombinaison.
  • Utilisation préférentielle d’acides aminées petites (moins de radiolyse)
  • Augmentation des defenses contre le stress oxidatif (ROS générés par bombardement de particules)
379
Q

Cryptobiose

A

pas une forme d’extrémophilie, car les cryptobiotes subissent les extrêmes, sans s’y reproduire.

—> tolérance inclut les rayons et la dessiccation complète.

—> pendant l’abiose, il n’y aucune activité métabolique = «survie»

—> des solutés organiques compatibles jouent un rôle clé.

380
Q

ectothermes/poikilothermes

A

ne fait pas sa propre température

381
Q

Hibernation

A

Chez les mammifères (=endothermes)

—> la presque-cessation temporaire d’activités métaboliques, un état hypo- métabolique. animaux deviennent hypothermique

—> adaptation temporaire (pour la plupart saisonnière) à des periodes d’indisponibilité de nourriture (énergie)

moins d’activité cérébrale que dans le sommeil

torpeur est interrompue par des reveils périodiques (IBA = interbout arousal)

382
Q

2 types d’hibernateurs

A

hibernateurs obligatoires (endogènes), qui hibernent, peu importe des conditions externes,

hibernateurs facultatives, qui déclenchent (ou non) le programme d’hibernation en fonction des conditions externes.

383
Q

L’inacitvité et la baisse de temperature corporelle dans l’hibernation

A

Processus actifs —> contrôlés et surtout régulés.

—> le métabolisme descend AVANT la température

384
Q

Métabolisme pendant l’hibernation

A

réduit à 2% de la normale;

les battements de coeur et la respiration sont drastiquement réduits.

L’énergie disponible est utilisée pour la respiration et la circulation réduite, ainsi que pour certaines fonctions cérébrales

385
Q

Thermogenèse

A

the process of heat production in organisms

—> se produit dans les adipocytes bruns (riches en mitochondries) et est surtout alimenté par la beta-oxidation

—> taux de corps cétoniques circulants augmente de >15x (aussi pour la production d’ATP)

386
Q

Dans les mitochondries du tissue adipeux brun, UCP-1 fait quoi?

A

transforme l’énergie des protons passants en énergie thermique – de la chaleur.

387
Q

L’ischémie-reperfusion

A

Risque si les hibernateurs coordonne pas l’éveil avec l’activation du metabolisme

essentiellement une intoxication par des ROS, qui déclenchent également des réponses apoptotiques et inflammatoires

—> la chaîne de transport d’électrons (respiration) reprend trop vite après une ischémie/anoxie = lésions de reperfusion
plus graves que le manque passager d’oxygene

388
Q

Ischémier-reperfusion - Lésion de reperfusion
Mécanisme

A

complexe I de la chaîne respiratoire de met à tourner à l’inverse (reverse electron transport),—> produit des espèces d’oxygène réactif (ROS).

Le dommage est augmenté par l’apoptose et l’inflammation.

complexe II (succinate deshydrogenase SDH) régenère l’ubiquinone (Q) en ubiquinole (QH2), tout comme complexe I

—> SDH métabolise rapidement le succinate accumulé, et surcharge la chaîne en ubiquinole (QH2)

—> L’ubiquinole en grand excès retourne l’électron au complexe I, qui se met alors à tourner à l’envers (reverse electron transport = RET) – les électrons se dissipent, et créent des espèces d’oxygène réactives (ROS)

389
Q

succinate déhydrogénase

A

Fait partie parti du TCA/cycle de Krebs, ET de la chaîne respiratoire (complexe II)

390
Q

Qu’est-ce qui arrive Lors de l’hypoxie grave à température « normale »

A

le succinate s’accumule. (Cycle krebs peut tourner à l’envers)

—> fumarate qui s’accumule - il vient du PNC = Purine nucleotide cycle, et du TCA). La SDH de complexe II le transforme en succinate dans une réversion de son activité normale. (aussi, le manque d’oxygène interrompe la chaîne (pas de puits à électrons). Résultat: moins d’électrons acheminées, moins de H+ pompés, moins de PMF, moins d’ATP

391
Q

l’inhibition rapide de Complexe II/SDH avant la baisse de temp. Corporelle fait quoi?

A

évite l’accumulation du succinate
—> résistance contre l’injure par réperfusion

392
Q

metformine

A

inhibiteur du Complexe I

—> Si Complexe I produit les ROS, est-ce qu’elle pourrait prévenir l’insulte ischémie-reperfusion? Il semblerait que oui!

393
Q

HOPE = hypothermic oxygenated perfusion

A

rétablir la respiration (la chaine de transport d’électrons), et surtout la dernière étape au complexe IV, en même temps/avant le reste du métabolisme

394
Q

Utilites de métaux dans l’organisme

A
  • Équilibre des charges, électrolytes (potentiel électrochimique des membranes) (Na++, K+); fonction de tampon
  • Emmagasinage d’énergie et métabolisme d’énergie (Mg++:ATP)
  • Biominéralisation (Ca++)
  • Signalisation intracellulaire (messager second) (Ca++)
  • Structure des protéines
  • Réactions rédox, transfert d’électrons, de groupes chimiques (Fe++/+++)
395
Q

30-50% des protéines contiennent quoi?

A

des ions de métaux.

396
Q

Quelle est l’utilité d’incorporer des ions de métaux dans des protéines?

A

Leur grande force ionique permet:

i) de stabiliser la structure tertiaire de protéines
ii) des réactions enzymatiques autrement non possibles
iii) Le relayage d’électrons dans des chaines de transfert

397
Q

des éléments « de transition »

A

forment facilement de différents degrés d’oxydation
(p. ex. Ferri- Fer3+; Ferro- Fer2+)

—> utile pour la réactivité et le relayage d’électrons

398
Q

Comment intégrer un ion métallique dans une structure protéique?

A

Par chélation “pince”

—> multiple coordination bonds between organic molecules and metals

• peuvent alors être sélectifs, ou non-sélectifs.
—> pouvoir de discrimination d’un « pince » donnée envers deux ions différents, mais de taille similaire, peut être (ou non) d’un ordre de magnitude (x1000)

399
Q

Quelle partie des acides aminées peuvent chélater des ions de métau?
Fonction?

A

Les chaines latérales d’ acides aminées

—> peut aider pour leur incorporation dans des protéine

—> différents métaux ont des préférences différentes pour certains acides aminées en tant que chélateur

400
Q

Différence en force d’interactions entre protéines et métaux

A

• interactions très stables
—> peut servir à des fins structurales

• interaction labiles
—> utiles par exemple pour la signalisation cellulaire transitoire dynamique.

• réactivité forte (changements de valence des « métaux de transition »)
—> fort utile dans des réactions redox, et des chaines de transport d’électrons

401
Q

« Doigt de zinc »

A

—> composant structurel/conformationnel

Statique
La lien Zn-S (de la cystéine) ne dissocie pas dans des conditions biologiques

402
Q

« EF-hand » (main EF)

A

• composant structurel/conformationnel

Dynamique
(détection de flux de Ca++ dans la signalisation intracellulaire)
—> Changement de conformation (ex: Calmoduline)

403
Q

Métaux aux sites actives d’enzymes

A

directement incorporés dans des sites actifs

—> réactivité forte de l’ion incorporée permet des réactions efficaces, qui parfois ne seraient pas possibles autrement.

404
Q

Alternative à l’incorporation directe de l’ion dans la protéine

A

• Utilisation de « cofacteurs » comme porteurs de l’ion

—> un cofacteur peut porter l’ion métallique. Ce sera alors ce module qui sera accueilli dans la protéine en tant que cofacteur.

Ex. Heme

405
Q

Avantages de l’utilisation de « cofacteurs » comme porteurs de l’ion

A

i) utilisation versatile du même cofacteur dans des protéines différentes,

ii) potentiellement, il est plus économe d’échanger un cofacteur que de re-synthétiser une protéine.

406
Q

La base pour la chelation par cofacteur est toujours basé sur?

A

sur l’uroporhinogène

407
Q

la seule occurrence du cobalt dans des biomolécules.

A

La cobalamine (Vitamine B12)

—> uniquement synthétisée par des bactéries et archées

Requise pour 2 réactions :
1) la production de succinyl-CoA (à partir du catabolisme d’acides aminées)
2) dans le métabolisme du folate (synthèse de nucléotides) et de la méthionine

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