Angiogénese e Plasmina

Question 1

Quais são os mecanismos de inibição da angiogenese e quais são as suas funções?

Answer 1

1) Trombospondina (FAS L, CD36, VLDLR, sequestro de fatores pro angiogenicos, endocitose de VEGF, apoptose de macrófagos).

2) Endostatina (inibe FAK, inativa MMPs, inibe VEGF/VEGFR).

3) Angiostatina (inativa proteínas expressas na superfície de células endoteliais).

Question 2

Quais são as moléculas responsáveis por atrair pericitos e células do músculo liso?

Answer 2

PDGF e HB-EGF
Angiopoietina 1 e 2

Question 3

Qual é o efeito de haver excesso de VEGF comparativamente a angiopoietina 1 e 2?

Answer 3

Maior permeabilidade dos vasos, que se tornam tortuosos e mal funcionais.

Question 4

Que moléculas secretam os CAFS?

Answer 4

CXCL2 (recruta células percursoras endoteliais para o estroma tumoral)

VEGF (diferenciação de células percursoras em células endoteliais)

bFGF

Question 5

Alterações que a hipóxia causa nos macrófagos?

Answer 5

Aumento de CXCR4 e GLUT1
Aumento de expressão de fatores pró angiogenicos
Ativação da via TLR4 (evasão do sistema imune)

Question 6

TNF alfa

Answer 6

Ativação de nfkb = estabilizador de SNAIL (diminuição de caderina E) e indutor de HIF alfa

Question 7

IL 6

Answer 7

Induz expressão de TWIST e SNAIL = Diminuição de caderina E
Indução da expressão de vimentina e caderina N

Question 8

IL 1

Answer 8

Ativação de nfkb = estabilizador de SNAIL (diminuição de caderina E) e indutor de HIF alfa

Question 9

TGF beta

Answer 9

Inibe PHD2 = estabilidade de HIF 1 alfa

Question 10

Qual o gene que regula a transcrição de Tsp1?

Answer 10

P53

Tsp1 é inibido por myc, ras, src e jun

Question 11

Quais são as etapas da metástase?

Answer 11

Angiogénese, TEM, intravasão, circulação, extravasão, TME, colonização

Question 12

Funções TGF beta (TEM)

Answer 12

1) Quimioatraente de monócitos e macrófagos
2) Induz produção de fatores pró angiogénicos
3) Induz MMP2/9 e PDGF A/B pelas células endoteliais

Question 13

Funções bFGF (TEM)

Answer 13

Transdução de sinal em células endoteliais - proliferação e sobrevivência

Question 14

Papel das células tumorais na degradação de matriz extracelular

Answer 14

• Metaloproteases
• uPAR e uPA

Question 15

Papel dos CAFS na degradação de matriz extracelular

Answer 15

• Expressão de FAP (proteases de serina) na membrana celular
• Metaloproteases
• uPA

Question 16

Papel de TAM (macrófagos) na degradação de matriz extracelular

Answer 16

• Metaloproteases
• uPA

Question 17

Funções da plasmina

Answer 17

• Degradação de proteínas na matriz extracelular (laminina, trombospondina, fibrina, fibronectina)
• Pro MMPs > MMPs
• Pro uPA > uPA -> promove a sua própria ativação
• Ativação da colagenase
• Ativa fatores de crescimento que estavam aprisionados na matriz através da proteólise de pro fatores (forma inativa)

Question 18

Qual o gene que codifica uPA?

Answer 18

PLAU

Question 19

Origem e estrutura do plasminogénio?

Answer 19

• Secretada pelo fígado sob a forma de uma glicoproteína de cadeia simples, circula sob a forma inativa.
• Domínio N terminal, 5 domínios kringle (ligação ao substrato e interação com proteínas da superfície celular) e um domínio C terminal (serina-protease)

Question 20

Para que serve a anexina A2 e como é translocada para a membrana plasmática?

Answer 20

A anexina A2 liga-se da fosfolípidos de forma dependente de cálcio e funciona como recetor de plasminogénio.
A anexina é translocada para a superfície celular devido a stress térmico e é dependente de proteínas p11 e fosforilação da tirosina.

Question 21

Funções do recetor de plasminogénio

Answer 21

• Manter a ação da plasmina localizada na superfície celular = aumento da capacidade de invasão se localizado na frente de invasão
• Proteger a plasmina de alfa 2-antiplasmina (inibidor)
• Co-localização de plasminogénio com uPAR/uPA = plasmina

Question 22

Qual a função da ENOLASE-1 e como é recrutada para a membrana?

Answer 22

É um recetor de plasminogénio em células endoteliais. É recrutado do citoplasma para a superfície celular em resposta à inflamação e interage com os domínios kringle do plasminogénio através de lisinas da sua região C-terminal.

Question 23

O que são TIMPs?

Answer 23

Tissue inhibitors of metalloproteinases.

Question 24

O que são MMPs e funções

Answer 24

Metaloproteases endopeptidases são dependentes de zinco. Podem ser pro angiogénicas ou antiangiogénicas.

• Ativar fatores de crescimento por proteólise
• Inibir morte celular através da clivagem de FASL
• TEM: ativa fatores pro-TEM e cliva E-caderina
• …

Question 25

Diferença entre MMPs pro e anti angiogénicas

Answer 25

Pro:

• Degradam matriz extracelular, libertam e ativam fatores angiogénicos (VEGF, TGF b, …), localizadas na frente de migração celular

Anti:

• Clivagem do local de ligação ao substrato de uPAR e FGFR, geram fatores anti angiogénicos (ex: angiostatina a partir de plasminogénio)