AMPc & GMPc Flashcards
AMPc est généré par quelle molécule?
AC (adénylate cyclase) à l’aide de l’ATP
La liaison de quoi permet la formation de l’AMPc (donnant son aspect cyclique)?
liaison entre le groupement phosphate et le groupe hydroxyl du ribose
Vrai ou Faux: L’AMPc est formé à partir de l’AMP.
Faux, à partir de l’ATP, réaction catalysée par l’AC (et GMPc par le GC)
3 composantes principales de l’AMPC:
- sucre ribose
- ATP (monophosphate)
- adényl cyclase (AC)
Quels sont les seconds messagers?
AMPc et GMPc
La production d’AMPc implique quelle étape que la production de GMPc n’implique PAS?
l’activation des récepteurs GPCR
AMPc et GMPc activent quoi?
des protéines kinases: PKA et PKG respectivement
que font les protéines kinases?
les protéines kinases ajoutent un groupement phosphate à d’autres protéines pour les ACTIVER
quelles enzymes font l’inverse de l’action des protéines kinases? quel est leur rôle plus précisément?
les phosphatases: elles INACTIVENT la transduction du signal
que font les protéines kinases et les phosphatases?
régulent l’activité de transduction du signal des seconds messagers AMPc et GMPc
GAF fait quoi?
active l’AMPc
GAI fait quoi?
inhibe l’AMPc
Les voies de signalisation régulent les __________ de GMPc: guanyl cyclase au niveau ____________, qui reconnaissent les peptides produits au niveau du coeur: ________________
concentrations
transmembranaire
peptides natriurétiques
L’activation des AC provoque quoi?
la synthèse d’AMPc
L’activation des GC provoque quoi?
la synthèse de GMPc
L’activation des phosphodiestérases provoque quoi?
la dégradation d’AMPc (en 5’ AMP) et de GMPc (en 5’ GMP)
GMPc activé par quoi?
- facteurs natriurétiques auriculaires (ANP)
- dérivés nitrés
Quelles enzymes régulent la concentration d’AMPc et de GMPc?
phosphodiestérases car clive le cycle de l’AMPc et du GMPc pour former le 5’ AMPet le 5’ GMP = diminue les [AMPc] et [GMPc]
“Cascade de signalisation” ?
neurotransmetteur ⇒ récepteur et protéine G (GPCR) activés ⇒ AC ⇒ AMPc ⇒ PKA ⇒ augmente la phosphorylation des protéines (effets biologiques)
Caractéristiques de l’adényl cyclase (AC) membranaire:
- protéine comportant 12 passages transmembranaires
- site catalytique formé par 2 domaines intracellulaires distincts
- utilisent le Mg2+ comme cofacteur
Structure de PKA:
- formée de 4 sous-unités: 2 SU régulatrices et 2 SU catalytiques
- quand PKA a 4 SU: elle est INACTIVE
- AMPc se lie aux 2 SU régulatrices, elles se dissocient et libère les SU catalytiques qui deviennent ACTIVES
AC membranaires:
- 9 isoformes toutes activées par G𝛼s, plusieurs inhibées par G𝛼i
- plusieurs régulées par d’autres médiateurs: Ca2+-calmoduline, PKC, PKA
(certains sont distribués dans plusieurs organes, d’autres sont bcp plus restreints dans leur distribution)
(la diversité d’AC membranaires et leur distribution ne sont pas identiques)
la seule forme de AC soluble (PAS transmembranaire):
AC10
Caractéristiques de AC10:
- fortement exprimée au niveau des testicules
- activer directement par une augmentation du bicarbonate intracellulaire [HCO3-]
- joue un rôle dans la capacitation des spermatozoïdes, dernière étape de maturation avant la fécondation: lors de l’éjaculation, les spermatozoïdes stockés sont mélangés avec des fluides séminaux et prostatiques, où [HCO3-] augmente.
L’activation des PKA est régulée par qui?
les AKAP
les AKAP dictent quoi aux PKA?
leur localisation
Les AKAP forment un complexe avec quoi? et rôle?
les PKA:
- ils ancrent les PKA aux membranes près des AC ou à des organelles
- ils permettent de limiter l’action de l’AMPc dans l’espace et le temps
= permettent une SÉLECTIVITÉ CELLULAIRE, car permettent à des récepteurs identiques d’avoir un effet différents dans différents cellules
= protéine de LOCALISATION, permet de localiser physiquement le complexe PKA dans différents organes, servent de LIEU DE RASSEMBLEMENT pour d’autres protéines qui vont également participer à la cascade signalétique
les AKAP s’associent avec d’autres protéines comme…
EPAC et PDE
La voie AMPc-PKA active quel facteur?
le facteur de transcription CREB
Décrire la voie AMPc-PKA:
1) activation de PKA provoque une phosphorylation du facteur CREB
2) phospho-CREB se lie au co-activateur CBP
3) le complexe CREB-CBP se lie aux régions CRE des promoteurs
4) le complexe CBP-CREB possède une histone acetyltransferase (HAT) qui se lie et initie la transcription
La voie AMPc-CREB est impliquée dans plusieurs systèmes (nerveux, CV, hépatique, immunitaire, etc.)
CREB sert à quoi?
CREB: sert à initier la transcription d gènes qui possèdes des séquences spécifiques pour la reconnaissance d’accumulation d’AMPc
AMPc peut aussi activer quoi (autre que PKA)?
EPAC
Comment se déroule l’activation des protéines EPAC?
- les protéines EPAC-1 et EPAC-2 se lient à l’AMPc
- EPAC 1/2 agissent comme de GEF pour les Rap1 et Rap2
- Rap1 est aussi activé par PKA
- Ceci active d’autres voies de signalisation (ex: MAPK, PLC, PKC, AKT, NFkB)
- conséquences physiologiques variéesl
la voie AMPc - PKA/EPAC régule la signalisation Dopamine
récepteur D1 active AC
AC produit AMPc et produit PKA
AMPc produit EPAC1/2 qui produit Rap 1
ou PKA produit directement Rap1
PKA active aussi des facteurs CREB
La régulation de la signalisation dopamine par la voie AMPc-PKA/EPAC, ce que ça implique…
cette voie est importante dans les phénomènes d’addiction, car elle régule la voie dopaminergique
en quoi ecq ça régule la voie dopaminergique?
pcq les effets de la transcription (initié par le complexe CREB-CBP lié sur les sites CEF) sont: expression du gène BDNF, la plasticité synaptique et l’apprentissage et la mémoire reliée au système de récompense
L’AMPc peut activer PKA, EPAC et …
CNG
décrire les canaux CNG:
- les canaux aux nucléotides cycliques (CNG) sont des canaux cationiques non-sélectifs identifiés dans les photorécepteurs rétinales et les neurones sensoriels olfactifs (OSN).
- Dans les bâtonnets et les cônes, les canaux CNG distinguent l’AMPc et le GMPc, tandis que les canaux dans les cils chimiosensoriels des OSN répondent globalement aussi bien aux deux ligands.
- Contrairement aux récepteurs de neurotransmetteurs, les canaux CNG ne se dépolarisent pas en présence continue du ligand.
À retenir:
Les CNG sont impliqués à la fois dans l’activation des photorécepteurs rétiniens que dans l’activation des neurones sensoriels olfactifs (OSN)
✓
L’AMPc active PKA, EPAC, CNG et…
HCN
Décrire les HCN:
HCN-1 et HCN-4 sont largement exprimés aux niveaux du cerveau et du coeur, où ils génèrent respectivement les courants Ih (hyperpolarisation) et IF (funny).
HCN-2 est le plus répandu dans le cerveau et HCN-4 représente plus de 80% des HCN présents dans le coeur.
- L’activation de HCN-4 est responsable du courant pacemaker If du noeud sinusal.
- L’AMPc active directement le courant If et la phosphorylation, par PKA qui active les canaux cationiques voltage-dépednants, provoquant une contraction.
Bref, “cascade de signalisation” impliquant HCN-4:
accumulation de AMPc ⇒ ouvre HCN-4 ⇒ favorise le courant If ⇒ contraction du muscle cardiaque
HCN comme cibles thérapeutiques:
L’ivabradine est le premier bloqueur approuvé cliniquement.
- diminue la fréquence cardiaque en bloquant le canal HCN-4
- est utilisée pour le traitement de l’angine de poitrine stable.
AMPc et la contraction cardiaque:
L’AMPc active la PKA qui provoque un afflux accrue de Ca2+, par phosphorylation et activation des canaux calciques, et libération accrue de Ca2+ par le RS
Augmente:
= contraction musculaire
= FC
= vitesse de conduction électrique
= vitesse de relaxation
Bref, la contraction du muscle cardiaque est provoquée par quoi?
la libération de Ca2+ (par le RS) (dûe à une accumulation cytologique de calcium)
VS l’AMPc et la relaxation des muscles lisses vasculaires:
L’accumulation d’AMPc = relaxation
- contrairement aux cellules cardiaques, l’augmentation d’AMPc n’augmente pas le Ca2+ intracellulaire
- De plus, l’AMPc inhibe la kinase de la chaîne légère de la myosine via PKA, donc si on inhibe la kinase responsable de la contraction, on provoque une relaxation
AMPc et l’asthme:
L’augmentation des niveaux d’AMPc provoque une dilatation des muscles lisses (donc inhibe la bronchoconstriction).
Les médicaments qui visent à dilater les muscles bronchiques (bronchodilatation): on veut augmenter AMPc, qui agit sur G𝛼s ou G𝛼i
- si G𝛼i: bloque les récepteurs muscariniques = bloque l’activité inhibitrice des r.muscariniques = augmente concentration AMPc
AMPc et la douleur:
L’inhibition des voies de l’AMPc (soit en activant les récepteurs opioïdecoms soit en inhibant les récepteurs aux prostaglandines) bloque les sensations de douleur provoquées par l’activation des canaux ioniques des neurones sensoriels.
GC membranaire est stimulé par quoi ?
par les facteurs natriurétiques
GC solubles (cytosolique) est stimulé par quoi ?
par l’oxyde nitrique (NO), soit un dérivé nitré
GC peut activer 2 ~voies~, que sont-ils?
PDE qui clive en 5’GMP ou active PKG qui provoque des effets biologiques
GC membranaires:
7 isoformes:
- 3 isoformes ont des ligands identifiés (GC-A, GC-B, GC-C)
- le reste sont des récepteurs orphelins
forment des homodimères composés de plusieurs domaines
Les peptides natriurétiques sont des ligans aux …
GC-A et GC-B
ANP:
peptide natriurétique sécrété par les cardiomyocytes auriculaires
BNP:
découvert dans le cerveau, sécrété principalement par les ventricules cardiaques, NT-ProBNP est un marquer du remodelage cardiaque hypertrophique, mais sans action physiologique
CNP:
découvert dans le système nerveux central, sécrété par les cellules endothéliales
ANP stands for:
ATRIAL - relâchée de l’oreillettes (Atrium)
NATRIURETIC - perte de Na dans l’urine
PEPTIDES
ANP favorise l’excrétion de Na+ et d’eau par osmose = …
diminue le volume extracorporel = diminue pression sanguine
⇒ Bref, l’ANP régule la pression sanguine
ANP induit une vaso—-
dilatation qui diminue la pression sanguine
- ANP diminue également les effets du système angiotensine = diminue l’aldostérone
Quels sont les GC membranaires?
les GC-A et GC-B
Décrire les GC-A et GC-B:
GC-A et GC-B sont les récepteurs des 3 peptides natriurétiques (ANP, BNP, CNP)
→ GC-A: activé par ANP et BNP
→ GC-B activé slmt par CNP (à dose physiologique)
fonctions des peptides natriurétiques:
1) vasodilatation
2) natriurèse
3) rétroaction du système rénine-angiotensine
1.1) Vasodilatation des artères =
↓ TPR = ↓ post-charge = ↓ battements cardiaques
1.2) Vasodilatation des veines =
↓ retour veineux = ↓ pré-charge = ↓ battements cardiaques
2) natriurèse =
perte de Na dans urine = perte de H2O dans urine = ↓ fluide extracellulaire (retour à la normale)
3) Rétroaction du sytème rénine-angiotensine =
↓ rénine = ↓ angiotensine = ↓ aldostérone = ↓ fluide extracellulaire = ↓ retour veineux
Rôles physiologiques des peptides natriurétiques (volume sanguin/volémie):
ANP/BNP: régulation du volume sanguin (volémie)
- augmentation du volume sanguin augmente le retour veineux vers l’oreillette droite
- un étirement de la paroi des oreillettes va stimules la libération d’ANP
- ANP favorise l’élimination de Na et donc d’eau
- ANP diminue la pression artérielle
Rôles physiologiques des peptides natriurétiques (remodelage ventriculaire) :
ANP/BNP: régulation du remodelage ventriculaire
-ANP et BNP sont augmentés en présence d’hypertrophie cardiaque
- les souris invalidées pour le gène GC-A ont davantage d’hypertrophie cardiaque
- ANP et BNP limiteraient l’hypertrophie cardiaque
Rôles physiologiques des peptides natriurétiques (vascularité et inflammation):
CNP: régulation vasculaire et inflammatoire
- augmente la relaxation et diminue la prolifération des cellules musculaires lisses
- agit localement, en tant que régulateur paracrine/autocrine, car il est rapidement éliminé de la circulation
Récepteur NPR-C :
- récepteur tronqué sans le domaine catalytique
- abondant (ubiquitaire)
- récepteur de “clairance”: lie les peptides natriurétiques (affinité: ANP>BNP>CNP et les élimine par endocytose
- pourrait être responsable de certains effets non médiés par le GMPc : second messager inconnu
cycle du récepteur NPR-C:
signalisation ?
endocytose
dégradation peptide
recyclage récepteur
BNP et NT-ProBNP:
- Le pro-BNP est libéré par les cardiomyocytes dans la circulation, où il est scindé de façon équimoléculaire en BNP (hormone active) et le fragment N-terminale ou NT-proBNP.
- ces deux molécules se différencient par leur temps de demie-vie: 20 min pour BNP et 2 heures pour NT-proBNP, et par leur concentration plasmatique bcp + élevée pour le NT-proBNP
- les valeurs des taux deBNP ou de NT-proBNP sont, d’une part, augmentée dans l’infarctus du myocarde et constituent, d’autre part, des indicateurs indépendants de survie après un infarctus du myocarde
- les taux de NT-proBNP sont pronostiques chez les patients avec insuffisance cardiaque chronique et sont associés aux complications après sortie de l’H
- les taux de NT-proBNP préopératoire sont aussi fortement associés évènements cardiaques MAJEURS et au DÉCÈS chez les patients subissant une chirurgie non-cardiaque.GC
GC-C :
- présent dans la muqueuse intestinale activés par les peptides entériques: guanyline, uroguanyline et lymphoguanyline
- l’activation de GC-C chez les cellules en gobelet: augmente la sécrétion de Cl- et HCO3- et favorise la sécrétion de Na+ et H2O, pourrait aussi moduler la douleur intestinale
étapes: de l’activation d’un GC-C … à la baisse de l’activité des fibres sensibles à la douleur
1- activation GC-C
2- ↑AMPc intracellulaire
3- ↑ sécrétion HCO3- et Cl- ↓ utilisation de Na+
4- Na+ suit le gradient négatif de manière passive et l’eau suit le gradient osmotique de manière passive
De quelle molécule s’agit-il?
Peptide à 14 acides aminés agoniste de la GC-C et très peu absorbé, agit du côté luminal du tube digestif, indications: syndrome du côlon irritable avec constipation/constipation idiopathique chronique (ICI), agit en augmentant le volume de liquides à l’intérieur des voies digestives.
Linaclotide
Décrire l’activation de GC-C par ….
NO active GC-C:
Ach se lie à la protéine G - IP3 - dans le RE - Ca2+ - active la calmoduline - transforme l’arginine en citrulline et en NO - NO (produit par les cellules endothéliales et régulateur important de la pression sanguine) active GC - transforme GTP en GMP - GMPc - active PKG - relaxation du muscle lisse = dilatation des vaisseaux sanguins
GCs (GC soluble) est une enzyme ….
hétérotrimérique formée de 2 sous-unités liées par un hème ferreux de type b situé sous la sous-unité β
décrire les SU de la GCs :
- la sous-unités β porte l’hème qui est responsable de l’activation de GCs par NO
- un domaine de dimérisation joints les 2 SU
- le domaine catalytique comporte 2 SU
- AUCUN domaine extracellulaire et transmembranaire contrairement aux GC membranaires
- L’hétérodimère 𝛼1-β1 est largement exprimé alors que 𝛼2-β1 est enrichi dans le coeur
Vrai ou Faux:
1. les GC membranaires sont solubles
2. GCs et les GC membranaires sont hétérodimérique
- faux, membranaires ≠ solubles
- faux, GCs est hétérotrimérique et les GC membranaires sont homotrimériques
La voie NO-cGMP-PKG :
La NO endothéliales est synthétisé par la NO synthase endothéliale. Lors de sa libération, NO va diffuser dans les cellules musculaires lisses sous-jacentes pour exercer son effet VASODILATATEUR via la voie GMPc-PKG dans la cellule musculaire lisse
- active la MLCP (myosine light chain phosphatase)
- phosphoryle IRAG
= diminue la libération de Ca2+ du RS
= phosphorylation des canaux potassium
= hyperpolarise la cellule
= diminue entrée de Ca2+
Résultante: RELAXATION du muscle lisse vasculaire
GCs à aussi un rôle dans la neurtransmission et médiée par NO
✓
Nommez un stimulateur de la GCs et décrivez son rôle.
Riociguat: il stabilise la liaison du NO à GCs, il est apprové pour le traitement à l’hypertension artérielle pulmonaire et l’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique
mode d’action de la GMPc:
- PKG
- canaux ioniques: CNG
- certains PDE sont activées ou inhibées par le GMPc (vont cliver = diminue les [GMPc])
L’action de PDE3 dans le muscle cardique :
l’activation des récepteurs β1-adrénergiques couplés aux protéines Gs provoque l’augmentation d’AMPc, ce qui augmente la contractilité
⇒ La PDE3 diminue les niveaux d’AMPc = diminue la contractilité
L’action de PDE3 dans les muscles lisses vasculaires :
AMPc inhibe MLCK (enzyme responsable de la phosphorylation la myosine des muscles lisses = contraction) = AMPc = relaxation
alors PDE3 = contraction
⇒ L’inhibition de la PDE3 favorise la relaxation des muscles lisses vasculaires
les effets cardiaques et vasculaires des inhibiteurs de la PDE3 sont =
PDE3 contracte alors :
stimulation cardiaque = ↑ débit cardiaque = plus de volume sanguin =↓résistante vasculaire = ↓pression artérielle
PDE4:
- dans les voies inflammatoires
- diminue les concentrations d’AMPc
★effet anti-inflammatoire important
PDE5:
- se trouve dans le corps caverneux du pénis et dans la muscle lisse vasculaire
- PDE5 dégrade l’GMPc qui se forme en réponse à l’augmentation de NO
- augmentation GMPc inhibe entrée de Ca2+ = relaxation des muscles lisses alors PDE3 qui le dégrade: CONTRACTION
inhibiteurs de la PDE5 dépendante du GMPc:
augmente niveaux de GMPc = améliorent la relaxation et la vasodilatation des muscles lisses = érection du pénis
Diminution de AMPc/GMPc:
- maladie d’Alzheimer
- dysfonctionnement cognitif
- maladie de Huntington
- maladie du Parkinson
