Ains Flashcards

1
Q

Benzyle

A

C6H5-CH2-R

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Q

Acetyle

A

CH3-CO-

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3
Q

Fonctions chimiques permettent

A

Identifier et decrire des molécules bioactives

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4
Q

Nombre petites molecules

A

541

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5
Q

Nombre bio pharmaceutique

A

84

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6
Q

Pourcentage nouveaux médicaments en petites molecules issues de la chimie therapeutique

A

86%

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7
Q

2 categories de médicaments

A

Les NMEs ( new molecular entities ) : petites molecules + proteines therapeutiques

Les BLAs ( biologics license applications ) produits biotechnologiques ( vaccins, produits derivee du sang, medicaments de therapie innovante )

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8
Q

NMEs

A

New molecular entities

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9
Q

BLAs

A

Biologics license applications

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10
Q

Nomenclature Paclitaxel

A

Tetra cyclique avec plus de 10C asymétriques

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11
Q

On trouve quoi dans les aiguilles du taxus baccata

A

Du 10-deacetyl Baccatin III

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12
Q

Quest ce que le 10-deacetyl Baccatin III

A

Precurseur du paclitaxel

Possede 2 OH libres

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13
Q

Combien d’étapes demande la synthese totale du paclitaxel

A

Plus de 70

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14
Q

Dans quel domaine utilise t on le paclitaxel

A

Dans la cancérologie

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15
Q

Les différentes façons de nommer une molécule médicamenteuse

A

Son nom IUPAC
Sa DCI ( denomination commune internationale )
Son nom de marque avec le petit ® ici : TAXOL®

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16
Q

Petite molecule def

A

Compose organique fe faible poids moleculaire ( < 1000 daltons )

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17
Q

Ligand def

A

Molecule qui se lie de maniere reversible a une macromolécule ciblee

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18
Q

Molécule «hit» def

A

Molecule active identifié par criblage

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19
Q

Molecule chef de file («lead») def

A

Molécule optimisee et presentant un meilleur profil d’activité biologique

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20
Q

Chassis moleculaire def («scaffold«)

A

Squelette moleculaire permettant la construction de moléculespar fonctionnalisation

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21
Q

Candidat-medicament def

A

Molecule entrant dans un nouveau cycle de tests et dessais precliniques et clinique

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22
Q

Validation de la cible def («validated target»)

A

l’activité d’une cible peut être modulée par une
molécule bioactive (une molécule de bas poids moléculaire, des molécules biologiques…) afin de
provoquer une activité thérapeutique agissant sur la pathologie étudiée.

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23
Q

Qu’est ce que le Drug Discovery

A

Utilise pour definir le processus multi etapes de mise au point dun medicament

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24
Q

Etapes de la Drug Discovery

A
  • Le choix d’une maladie.
  • Le choix d’une cible pour le médicament.
  • Mise au point d’une évaluation biologique structurée.
  • L’identification d’une molécule tête de série (= Lead).
  • L’identification des Relations structure-activité (RSA).
  • L’identification du pharmacophore.
  • L’amélioration des interactions avec la cible.
  • L’amélioration des propriétés pharmacocinétiques
  • La protection du médicament par brevet
  • L’étude du métabolisme du médicament
  • Les tests de toxicité
  • La mise au point d’un procédé de fabrication
  • L’exécution des essais cliniques
  • L’obtention d’une Autorisation de Mise sur le Marché
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25
Q

Pour obtenir un médicament sur le marche combien faut il etudier de candidat medicament

A

10 000

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26
Q

Choix de la cible therapeutique

A

•Identifier un besoin pour traiter une pathologie.
Exemples : Alzheimer, cancer, diabète, infections bactériennes…

•Identifier une cible pour developper de futurs médicaments.
Exemples : acétylcholinestérase, kinases, dipeptidyl peptidase-4, b-lactamases…

•Mettre au point une évaluation biologique structurée.
Afin de tester des librairies/collections de molécules potentiellement bioactives pour trouver un
« hits » ou un « lead »

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27
Q

Synthese dune librairie de compose

A

Sélectionner un châssis moléculaire : Diversité moléculaire
—>Peptides, polysaccharides, nucléosides, nucléotides, acides nucléiques, petites molécules
hétérocycliques, stéroides.

Développer une approche synthétique du châssis moléculaire sélectionné : Synthèse multi-étapes

Synthèse d’analogues structuraux : Introduction de groupements chimiques divers (nature des
groupements et leurs position) -
—>Variations de paramètres comme la lipophilie, l’hydrophilie, l’ionisation, la répartition électronique, l’encombrement stérique.

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28
Q

Comment analyser les activites biologiques qui correspondent a chacune des molecules synthetisees

A

•Évaluer la librairie de molécules synthétisées par des tests biologiques
—>Sur cible isolée (enzyme purifiée), —>sur cellules (lignée cellulaire cancéreuse MCF-7).

•Établir des relations entre structure chimique et activité pharmacologique pour la série de molécules
synthétisées.

•L’analyse fine des résultats va permettre d’identifier les meilleurs groupements positionnés aux
meilleures positions sur le châssis moléculaire.

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29
Q

Que permet le cycle d’optimisation

A

Il permet progressivement dalterner entre travaux de chimie, chemochimie(=chimie virtuelle), biologie pour passer dun hit a un lead

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30
Q

Cle =

Serurre =

A
Cle = substrat 
Serrure = enzyme
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31
Q

Par qui est decrite la notion de pharmacophore et par quel concept

A

notion de pharmacophore a été décrite par Emil Fischer par un concept appelé « clé-serrure»

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32
Q

Comment sappelle la partie de la cle qui va penetrer dans la serrure
La partie est capable de quoi

A

Le pharmacophore

Partie qui va etre capable denclencher lactivite biologique

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33
Q

Le reste est ce qui va permettre à la clé d’aller dans sa cible. Permet quoi

A

Autres parties qui permettent d’optimiser la pharmacocinétique de la molécule.
Permettent d’aller sur la cible.

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34
Q

2 def de pharmacophore

A

Fragment moléculaire, plus ou moins important, déterminant pour l’activité biologique de la moléci
à laquelle il appartient.

Le pharmacophore correspond à la partie de la biomolécule qui va générer l’activité.

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35
Q

Quest ce que permet le brevet pharmaceutique qui est capital

A

Proteger une ou des molecules pendant 20 ans

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36
Q

Duree dun brevet

A

20 ans

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37
Q

Quest ce que necessite les produits pharmaceutique pour etre commercialises

A

Une AMM : autorisation de mise sur le marche

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38
Q

Combien dannee pour que L’AMM soit donnée

A

Environ 10-12 ans

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39
Q

Quel est le titre special donne pour compenser la periode ou le brevet ne peut pas etre exploite

A

Le CCP : certificat complementaire de protection

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40
Q

Role du CCP : certificat complementaire de protection

Combien dannee

A

Il prolonge les droits du propriétaire dun brevet pharmaceutique
Il prolonge le brevet a 5 ans maximum

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41
Q

Cout moyen de développement (R&D) d’un médicament

A

1 milliard deuros

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42
Q

Structure dune demande dun brevet

A

•Titre et Abrégé : un résumé.

•FIGURES et Dessins: la fameuse formule générale en expliquant ce que vaut R1, R2, R3… pour
couvrir toutes les molécules que l’on souhaite protéger.

•Etat de l’art: ce que d’autres personnes ont fait comme travaux antérieurs sur ce que l’on
souhaite protéger - ici on veut démontrer que personne n’a travaillé sur ce que l’on souhaite
protéger.

•Description complète de son invention.

•Exemplification : décrire comment la chimie permet d’obtenir des molécules et donner des
exemples.

•Revendications : determiner les contours/le périmètre reel de son invention
Exemple 1-j’utilise dans ma formule générale un Chlore (C) alors je peux revendiquer l’utilisation
autres halogènes (pour éviter que les concurrents fassent la même molécule en remplaçant juste
par un Fluor (F) ou le Brome (Br)).

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43
Q

A quoi correspond la figure pour une famille de petites molecules

A

Elle correspond a la structure chimique generale

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44
Q

Que permet la figure

A

Travail incontournable lors d’une demande de brevet.

Permet de déterminer les contours de son invention (+++)

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45
Q

Quest ce que la formule de MARKUSH

A

structure chimique
générale constituée d’une partie invariable (partie commune) et d’une ou plusieurs parties
variables.

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46
Q

Exemple dune formule de MARKUSH

A
Conaziones antifongiques (molécules qui peuvent détruire des champignons
microscopiques).
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47
Q

Le brevet et la marque sont quoi

A

Deux titres de propriété intellectuelle

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48
Q

Les brevet est un outil pour se defendre contre quoi

A

Les medicaments contrefaits

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49
Q

Quest ce que la falsification de medicaments

A

Cest un fleau fint les conséquences sur la sante publique peuvent etre grave voir dramatique
Il touche lensemble des pays et sur tous les domaines

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50
Q

Combien de medicaments falsifie dans le monde par lOMS

A

1/10

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51
Q

L’OMS distingue trois categories de situations pour chaque produit medical falsifie

A
  • Produits de qualité inférieure
  • Produits non enregistrés
  • Produits falsifiés
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52
Q

Me too def

A

Il est definit comme un nouvel IPA ( ingredient pharmaceutique actif )
Structurellement tres proche de la molecule originalr agissant avec un mecanimse d’action similaire

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53
Q

IPA

A

Ingrédient pharmaceutique actif

54
Q

Exemple me too sur la famille des inhibiteurs de la phosphodiesterase type 5

A

Par rapport au Sildanéfil, le Vardénafil présente :

  • Modification du CH3 par un éthyle C2Hs (ajout d’un carbone).
  • Modification du positionnement de l’azote du bicycle.

Chassis moleculaire different

55
Q

Retenir quun mee too possede une structure differente de la molecule initiale donc est brevetable

A
56
Q

Le sildenafil a ete developpe pour quoi

Sous le nom de quelle marque

A

Pour traiter l’hypertension artérielle pulmonaire

sous le nom de marque Revatio®

57
Q

Un des Point de depart de la conception des AINS

A

Acide salicylique

58
Q

Structure acide salicylique

A
Noyau aromatique de type benzene substitue par deux groupements :
Un alcool (OH)
Un acide (COOH)
59
Q

Probleme acide salicylique

A

Problème : Très agressif pour le tube digestif (irritant pour les muqueuses de l’estomac/ œsophage)
on a donc réduction des effets indésirables grâce à la pharmacomodulation.

Ex: Acide acétylsalicylique = Aspirine) qui est moins agressif pour le tube digestif.

60
Q

Quest ce que la pharmacomodulation

A

d’innombrables modifications structurales permettant la mise au point de nombreuses substances actives

61
Q

Que permet la pharmacomodulation

A

Reduire les effets indésirables

62
Q

Quest ce que L’estérification

A

L’estérification est la réaction de chimie organique au cours de laquelle un acide carboxylique (R-COOH, R représentant une chaîne carbonée) et un alcool (R-OH) sont transformés en un ester (R-COO-R) et en eau (H2O).

63
Q

Acide acétique = acide éthanoïque ( tombe en annale )

A

´

64
Q

Comment obtient on l’acide acétylsalicylique

A

Par estérification de la fonction phenol par un acide acétique sur l’acide salicylique —> aspirine devenu un generique

65
Q

Modification structurale de l’acide acétylsalicylique

A

Obentention dune liaison ester par ajout d’un acide acétique

66
Q

Nomenclature IUPAC de laspirine

A

Acide 2-acétyloxybenzoïque

67
Q

Quand et par qui a ete depose le brevet de laspirine

A

Par BAYER en 1800

68
Q

Forme salifiée de l’aspirine

A

Aspegic

69
Q

En quelle annee laspirine a ete reference OMS

A

En 2003

70
Q

Critere OMS

A

Efficacite
Tolerance
Disponibilite
Cout modeste

71
Q

Ce premier exemple fait partie des acides arylcarboxyliques dont la fonction COOH
directement fixée par un noyau aromatique : le phényle.

A
72
Q

La modulation de la fonction COOH donne quoi

A

Donne des esters

Des amides ou des sels

73
Q

Que contient le Percutalgine ® Spray

A

Contient
2 AINS
1 AIS

74
Q

Obentention de derives modulant le cycle introduction dune amine en 4 ou 5 —>Acide 5-aminosalicylique

A

Fivasa
Pentasa
Rowasa

75
Q

Obentention de derives modulant le cycle introduction dune amine en 4 ou 5 —> 4-aminosalicylique

A

Quadraza

76
Q

Olsalazine : DIPENTUM ® = PRO MÉDICAMENT

2 molécules de 5-ASA reliées par une double liaison N=N

Structure azoïque : fonction N=N

Besoin d’un passage in vivo pour générer la molécule active (2 molecules S-ASA

Dimère inactif tel quel. In vivo, va être clivée au niveau des 2 azotes pour liberer les 5-ASA

A
77
Q

Utilisation du olsalazine (dipentum)

A

Maladie de crohn

78
Q

Derives anthranilique (fenamates)

A

Correspondent a une pharmacomodulation de l’acide salicylique mais en modifiant le chassis moleculaire

79
Q

Au lieu dutiliser l’acide salicylique on a utilise :

A

L’acide anthranilique

NH2 au lieu d’un OH

80
Q

L’acide anthranilique a permit la conception de quoi

A

De l’acide méfénamique (Ponsty) ®), utilisé en tant qu’antalgique.

De l’acide nicotinique qui possède un azote intra-cyclique dans le cycle benzénique.
Cet acide nicotinique a permis l’accès à la structure de l’acide niflumique (Nifluril ®).

81
Q

Un acide phenylacetique

A

Diclofénac (Voltaren ®)

82
Q

Un autre acides phénylacétiques

A

Acéclofenac = pro-médicament.

83
Q

b) Les acides 3-indolylacétiques et apparentés

On est capable de remplacer le noyau indole de l’indométacine par d’autre noyaux (obtention de
structures apparentées):

Sulindac: noyau indène (même chose mais sans azote)

A
84
Q

Les acides 2-phénylpropioniques possede quoi

A

Un carbone asymétrique

85
Q

Chef de file de la sous serie des acides 2-phénylpropioniques

A

est l’ibuprofène (ADVIL ®)

86
Q

Libuprofene est caracterise par quoi

A

Caractérisé par un benzène substitué à la fois par une chaîne isobutyle et une chaîne propionique

87
Q

Que possede libuprofene

A

Il possède un centre de chiralité

Seul l’énantiomère S est actif

88
Q

Quels derives obtient on apres de nombreuses pharmacomodulations en remplacant la chaine isobutyle par dautre subsituants

A

Kétoprofène©,
Alminoprofène©,
Flurbiprofène (ANTADYS ®),

89
Q

Sous quel forme l’ibuprofene est il commercialisé

A

est commercialisé sous forme de mélange racémique (pouvoir rotatoire = O) et seul l’énantiomère S est actif O

90
Q

A partir de quoi est forme l’acides arylcarboxyliques,

acides phénylacétiques et acides 2-phény propioniques.

A

A partir de l’acide salicylique,

91
Q

Comment elaborer une formule generale des acides arylczrboxyliques

A

En generalisant sur une seule structure lensemble des 5 composes

92
Q

Modifications possible de pharmacomofulation

A

Introduction de substituants divers
Un allongement / raccourcissement de chaînes
Une modification de la nature de certains cycles

93
Q

Qu’est ce qui a permi l’emergence du Naproxene

A

L’allongement et la modification de la nature de certains cycles

94
Q

Comment avoir un nouveau chassis moleculaire pour donner du naphtalène

A

Remplacement du notau benzene par un systeme bi cyclique des acides arylalcanoïdes

95
Q

Ramification de chaîne (chaîne C3) : Naproxène (Naprosyne ®)

A

´

96
Q

Quest ce que la base de donnees «Pharmaceutial Substances Thieme »

A

est un outil de référence pour étudier les voies d’accès à différents ingrédients pharmaceutiques actifs (IPAs) comme le Naproxène.

97
Q

Les chercheurs ont reussi a mettre au point une nouvelle susbstance active le…

A

Naproxene

98
Q

Synthèse multi-étapes linéaire (7 étapes)

A

Étape1: Acylation de Friedel-Crafts (CH3COCI/AICl3)

Étape 2: Réaction de Willgerodt (morpholine, S, H*)

Étape 3: Hydrolyse en milieu acide (H2SO4)

Étape 4: Estérification en milieu acide (H2S04/CHaOH)

Étape 5: Réaction d’a-Méthylation (NaH/CHal)

Étape 6; Hydrolyse de l’ester en milieu basique (NaOH)

Étape 7: Résolution optique du mélange d, Il avec la
cinchonidine : permet d’isoler le (S)-Naproxène.

99
Q

Possible d’optimiser ce procede de synthèse original du naproxene en … etapes

A

4

100
Q

Quand une voie de synthèse est retenue pour synthétiser une molécule (ici : le (S)-Naproxène), on
aura l’obligation de rechercher les impuretés spécifiées dans la Pharmacopée Européenne et de
noter systématiquement pour chaque étape

A

´

101
Q

PubChem def

A
  • PubChem est une base de données pour les chimistes, scientinques et etidiant, qui permet de
    donner des informations autour d’une substance active, On retrouve dans cette base plus de 111
    millions de données Le napronone ast rétérenda dans cette base de donné
102
Q

Drungbrank def

A

Drungbrank est une autre base de données qui vient compléter la base de données PubChem.
Elle est moins riche car elle est specialise dans les medicaments

103
Q

Nomenclature IUPAC du naproxene

A

Acide (2S) -2- (6-méthoxynaphtalèn-2-yl) propanoique

104
Q

Solubilite du naproxene

A

Soluble dans le methanol et chloroforme

105
Q

Lipophilie du naproxene

A

Lipophile

106
Q

Comment est l’absorption fu Naproxene par voie oral

A

Rapide et complete

107
Q

La concentration plasmatique maximale du naproxene est de

A

70 micro g / ml

108
Q

La fixation sur les protéines plasmatiques du naproxene est de

A

99%

109
Q

Modification chimique du naproxene

A
Oxydation,
Réduction,
Hydrolyse,
Hydratation,
Conjugaison,
Condensation,
Isomérisation…
110
Q

Pourquoi on modifie le compose du naproxene

A

Pour rendre son elimination plus facile

On veut le rendre hydrophile

111
Q

Enzyme presente dans le mecanimse du naproxene

A

Cytochromes P450

Présente dans le foie

112
Q

Les enzymes interviennent dans quelles reactions

A

Réactions type de phase 1 Fonctionnalisation

Réaction type de phase 2
Conjugaison

113
Q

L’ubuprofene possede quoi

A

Un carbone asymétrique

114
Q

Sous quel forme l’ibuprofene est il commercialise

A

Sous la forme racémate

(RS)-ibuprofene

115
Q

On observe quoi apres l’administrant et le passage systématique de l’ibuprofene

A

On observe le phénomène de bio (stéréo) conversion

énantiomérique (= enzymatique) où 3 enzymes vont intervenir sur l’énantiomère R :

116
Q

À partir du racémate, la CoA synthétase fixe le CoA sur le seul énantiomère (R) de
l’ibuprofène

A
117
Q

Combien de % de S et de R dans l’ibuprofene

A

75% de S

25% de R

118
Q

Pour le Naproxène on n’observe pas de phénomène de
bioconversion énantiomérique entrainant pour l’industriel la
HyCO
nécessité de développer une synthèse permettant d’isoler la
forme énantiomérique (S) du Naproxène ®. Il est
commercialisé seulement sous sa forme active donc 100% de forme S.

A
119
Q

Les deux voies principales d’éliminations sont …

A

La voie renale et la voie biliaire

120
Q

Molecule hydrophile donc elimination par voie…

A

Renale

121
Q

Molecule lipophile donc elimination par voie ..

A

Biliaire

122
Q

Comment se fait l’élimination du naproxene

A

Par voie urinaire
Sous forme de naproxene 70%
Sous forme démethylée (30%)

123
Q

Quelles sont les 4 series chimique d’AINS

A

les acides arylcarboxyliques,
les acides arylalcanoïques,
les acides énoliques,
les coxibs et apparentés.

124
Q

A quoi correpsond le pharmacophore

A

Le pharmacophore correspond à la partie de la biomolécule qui va générer l’activité biologique.
Renvoie à la pharmacodynamique > l’effet de la molécule

125
Q

En revanche, le pharmacophore n’explique pas les propriétés pharmacocinétiques (=LADMET) de la
molécule.

A
126
Q

CINODs signification

Nouvelle generation d’AINS

A

Cox-Inhibiting Nitric Oxide Donators.

127
Q

Quest ce que les CINODs

A

Ce sont des inhibiteurs de COX donneur de NO (monoxyde d’azote).

128
Q

AIS signification

A

Anti-inflammatoire steroidiens

129
Q

A partir de quoi ont ete concus les AIS

A

A partir dune hormone naturelle l’hydrocortisone (X = OH), également
appelé cortisol

130
Q

Quest ce que le Dexamethasone(=AIS)

A

considéré comme le premier médicament dont on observe qu’il améliore la
survie en cas de Clovid-19.

131
Q

Plus on abaisse la concentration inhibitrice (CI) plus le produit est actif.

A
132
Q

Un cristal de naproxene contient combien de molecules de naproxene

A

2