Ains Flashcards
Benzyle
C6H5-CH2-R
Acetyle
CH3-CO-
Fonctions chimiques permettent
Identifier et decrire des molécules bioactives
Nombre petites molecules
541
Nombre bio pharmaceutique
84
Pourcentage nouveaux médicaments en petites molecules issues de la chimie therapeutique
86%
2 categories de médicaments
Les NMEs ( new molecular entities ) : petites molecules + proteines therapeutiques
Les BLAs ( biologics license applications ) produits biotechnologiques ( vaccins, produits derivee du sang, medicaments de therapie innovante )
NMEs
New molecular entities
BLAs
Biologics license applications
Nomenclature Paclitaxel
Tetra cyclique avec plus de 10C asymétriques
On trouve quoi dans les aiguilles du taxus baccata
Du 10-deacetyl Baccatin III
Quest ce que le 10-deacetyl Baccatin III
Precurseur du paclitaxel
Possede 2 OH libres
Combien d’étapes demande la synthese totale du paclitaxel
Plus de 70
Dans quel domaine utilise t on le paclitaxel
Dans la cancérologie
Les différentes façons de nommer une molécule médicamenteuse
Son nom IUPAC
Sa DCI ( denomination commune internationale )
Son nom de marque avec le petit ® ici : TAXOL®
Petite molecule def
Compose organique fe faible poids moleculaire ( < 1000 daltons )
Ligand def
Molecule qui se lie de maniere reversible a une macromolécule ciblee
Molécule «hit» def
Molecule active identifié par criblage
Molecule chef de file («lead») def
Molécule optimisee et presentant un meilleur profil d’activité biologique
Chassis moleculaire def («scaffold«)
Squelette moleculaire permettant la construction de moléculespar fonctionnalisation
Candidat-medicament def
Molecule entrant dans un nouveau cycle de tests et dessais precliniques et clinique
Validation de la cible def («validated target»)
l’activité d’une cible peut être modulée par une
molécule bioactive (une molécule de bas poids moléculaire, des molécules biologiques…) afin de
provoquer une activité thérapeutique agissant sur la pathologie étudiée.
Qu’est ce que le Drug Discovery
Utilise pour definir le processus multi etapes de mise au point dun medicament
Etapes de la Drug Discovery
- Le choix d’une maladie.
- Le choix d’une cible pour le médicament.
- Mise au point d’une évaluation biologique structurée.
- L’identification d’une molécule tête de série (= Lead).
- L’identification des Relations structure-activité (RSA).
- L’identification du pharmacophore.
- L’amélioration des interactions avec la cible.
- L’amélioration des propriétés pharmacocinétiques
- La protection du médicament par brevet
- L’étude du métabolisme du médicament
- Les tests de toxicité
- La mise au point d’un procédé de fabrication
- L’exécution des essais cliniques
- L’obtention d’une Autorisation de Mise sur le Marché
Pour obtenir un médicament sur le marche combien faut il etudier de candidat medicament
10 000
Choix de la cible therapeutique
•Identifier un besoin pour traiter une pathologie.
Exemples : Alzheimer, cancer, diabète, infections bactériennes…
•Identifier une cible pour developper de futurs médicaments.
Exemples : acétylcholinestérase, kinases, dipeptidyl peptidase-4, b-lactamases…
•Mettre au point une évaluation biologique structurée.
Afin de tester des librairies/collections de molécules potentiellement bioactives pour trouver un
« hits » ou un « lead »
Synthese dune librairie de compose
Sélectionner un châssis moléculaire : Diversité moléculaire
—>Peptides, polysaccharides, nucléosides, nucléotides, acides nucléiques, petites molécules
hétérocycliques, stéroides.
Développer une approche synthétique du châssis moléculaire sélectionné : Synthèse multi-étapes
Synthèse d’analogues structuraux : Introduction de groupements chimiques divers (nature des
groupements et leurs position) -
—>Variations de paramètres comme la lipophilie, l’hydrophilie, l’ionisation, la répartition électronique, l’encombrement stérique.
Comment analyser les activites biologiques qui correspondent a chacune des molecules synthetisees
•Évaluer la librairie de molécules synthétisées par des tests biologiques
—>Sur cible isolée (enzyme purifiée), —>sur cellules (lignée cellulaire cancéreuse MCF-7).
•Établir des relations entre structure chimique et activité pharmacologique pour la série de molécules
synthétisées.
•L’analyse fine des résultats va permettre d’identifier les meilleurs groupements positionnés aux
meilleures positions sur le châssis moléculaire.
Que permet le cycle d’optimisation
Il permet progressivement dalterner entre travaux de chimie, chemochimie(=chimie virtuelle), biologie pour passer dun hit a un lead
Cle =
Serurre =
Cle = substrat Serrure = enzyme
Par qui est decrite la notion de pharmacophore et par quel concept
notion de pharmacophore a été décrite par Emil Fischer par un concept appelé « clé-serrure»
Comment sappelle la partie de la cle qui va penetrer dans la serrure
La partie est capable de quoi
Le pharmacophore
Partie qui va etre capable denclencher lactivite biologique
Le reste est ce qui va permettre à la clé d’aller dans sa cible. Permet quoi
Autres parties qui permettent d’optimiser la pharmacocinétique de la molécule.
Permettent d’aller sur la cible.
2 def de pharmacophore
Fragment moléculaire, plus ou moins important, déterminant pour l’activité biologique de la moléci
à laquelle il appartient.
Le pharmacophore correspond à la partie de la biomolécule qui va générer l’activité.
Quest ce que permet le brevet pharmaceutique qui est capital
Proteger une ou des molecules pendant 20 ans
Duree dun brevet
20 ans
Quest ce que necessite les produits pharmaceutique pour etre commercialises
Une AMM : autorisation de mise sur le marche
Combien dannee pour que L’AMM soit donnée
Environ 10-12 ans
Quel est le titre special donne pour compenser la periode ou le brevet ne peut pas etre exploite
Le CCP : certificat complementaire de protection
Role du CCP : certificat complementaire de protection
Combien dannee
Il prolonge les droits du propriétaire dun brevet pharmaceutique
Il prolonge le brevet a 5 ans maximum
Cout moyen de développement (R&D) d’un médicament
1 milliard deuros
Structure dune demande dun brevet
•Titre et Abrégé : un résumé.
•FIGURES et Dessins: la fameuse formule générale en expliquant ce que vaut R1, R2, R3… pour
couvrir toutes les molécules que l’on souhaite protéger.
•Etat de l’art: ce que d’autres personnes ont fait comme travaux antérieurs sur ce que l’on
souhaite protéger - ici on veut démontrer que personne n’a travaillé sur ce que l’on souhaite
protéger.
•Description complète de son invention.
•Exemplification : décrire comment la chimie permet d’obtenir des molécules et donner des
exemples.
•Revendications : determiner les contours/le périmètre reel de son invention
Exemple 1-j’utilise dans ma formule générale un Chlore (C) alors je peux revendiquer l’utilisation
autres halogènes (pour éviter que les concurrents fassent la même molécule en remplaçant juste
par un Fluor (F) ou le Brome (Br)).
A quoi correspond la figure pour une famille de petites molecules
Elle correspond a la structure chimique generale
Que permet la figure
Travail incontournable lors d’une demande de brevet.
Permet de déterminer les contours de son invention (+++)
Quest ce que la formule de MARKUSH
structure chimique
générale constituée d’une partie invariable (partie commune) et d’une ou plusieurs parties
variables.
Exemple dune formule de MARKUSH
Conaziones antifongiques (molécules qui peuvent détruire des champignons microscopiques).
Le brevet et la marque sont quoi
Deux titres de propriété intellectuelle
Les brevet est un outil pour se defendre contre quoi
Les medicaments contrefaits
Quest ce que la falsification de medicaments
Cest un fleau fint les conséquences sur la sante publique peuvent etre grave voir dramatique
Il touche lensemble des pays et sur tous les domaines
Combien de medicaments falsifie dans le monde par lOMS
1/10
L’OMS distingue trois categories de situations pour chaque produit medical falsifie
- Produits de qualité inférieure
- Produits non enregistrés
- Produits falsifiés
Me too def
Il est definit comme un nouvel IPA ( ingredient pharmaceutique actif )
Structurellement tres proche de la molecule originalr agissant avec un mecanimse d’action similaire
IPA
Ingrédient pharmaceutique actif
Exemple me too sur la famille des inhibiteurs de la phosphodiesterase type 5
Par rapport au Sildanéfil, le Vardénafil présente :
- Modification du CH3 par un éthyle C2Hs (ajout d’un carbone).
- Modification du positionnement de l’azote du bicycle.
Chassis moleculaire different
Retenir quun mee too possede une structure differente de la molecule initiale donc est brevetable
Le sildenafil a ete developpe pour quoi
Sous le nom de quelle marque
Pour traiter l’hypertension artérielle pulmonaire
sous le nom de marque Revatio®
Un des Point de depart de la conception des AINS
Acide salicylique
Structure acide salicylique
Noyau aromatique de type benzene substitue par deux groupements : Un alcool (OH) Un acide (COOH)
Probleme acide salicylique
Problème : Très agressif pour le tube digestif (irritant pour les muqueuses de l’estomac/ œsophage)
on a donc réduction des effets indésirables grâce à la pharmacomodulation.
Ex: Acide acétylsalicylique = Aspirine) qui est moins agressif pour le tube digestif.
Quest ce que la pharmacomodulation
d’innombrables modifications structurales permettant la mise au point de nombreuses substances actives
Que permet la pharmacomodulation
Reduire les effets indésirables
Quest ce que L’estérification
L’estérification est la réaction de chimie organique au cours de laquelle un acide carboxylique (R-COOH, R représentant une chaîne carbonée) et un alcool (R-OH) sont transformés en un ester (R-COO-R) et en eau (H2O).
Acide acétique = acide éthanoïque ( tombe en annale )
´
Comment obtient on l’acide acétylsalicylique
Par estérification de la fonction phenol par un acide acétique sur l’acide salicylique —> aspirine devenu un generique
Modification structurale de l’acide acétylsalicylique
Obentention dune liaison ester par ajout d’un acide acétique
Nomenclature IUPAC de laspirine
Acide 2-acétyloxybenzoïque
Quand et par qui a ete depose le brevet de laspirine
Par BAYER en 1800
Forme salifiée de l’aspirine
Aspegic
En quelle annee laspirine a ete reference OMS
En 2003
Critere OMS
Efficacite
Tolerance
Disponibilite
Cout modeste
Ce premier exemple fait partie des acides arylcarboxyliques dont la fonction COOH
directement fixée par un noyau aromatique : le phényle.
La modulation de la fonction COOH donne quoi
Donne des esters
Des amides ou des sels
Que contient le Percutalgine ® Spray
Contient
2 AINS
1 AIS
Obentention de derives modulant le cycle introduction dune amine en 4 ou 5 —>Acide 5-aminosalicylique
Fivasa
Pentasa
Rowasa
Obentention de derives modulant le cycle introduction dune amine en 4 ou 5 —> 4-aminosalicylique
Quadraza
Olsalazine : DIPENTUM ® = PRO MÉDICAMENT
2 molécules de 5-ASA reliées par une double liaison N=N
Structure azoïque : fonction N=N
Besoin d’un passage in vivo pour générer la molécule active (2 molecules S-ASA
Dimère inactif tel quel. In vivo, va être clivée au niveau des 2 azotes pour liberer les 5-ASA
Utilisation du olsalazine (dipentum)
Maladie de crohn
Derives anthranilique (fenamates)
Correspondent a une pharmacomodulation de l’acide salicylique mais en modifiant le chassis moleculaire
Au lieu dutiliser l’acide salicylique on a utilise :
L’acide anthranilique
NH2 au lieu d’un OH
L’acide anthranilique a permit la conception de quoi
De l’acide méfénamique (Ponsty) ®), utilisé en tant qu’antalgique.
De l’acide nicotinique qui possède un azote intra-cyclique dans le cycle benzénique.
Cet acide nicotinique a permis l’accès à la structure de l’acide niflumique (Nifluril ®).
Un acide phenylacetique
Diclofénac (Voltaren ®)
Un autre acides phénylacétiques
Acéclofenac = pro-médicament.
b) Les acides 3-indolylacétiques et apparentés
On est capable de remplacer le noyau indole de l’indométacine par d’autre noyaux (obtention de
structures apparentées):
Sulindac: noyau indène (même chose mais sans azote)
Les acides 2-phénylpropioniques possede quoi
Un carbone asymétrique
Chef de file de la sous serie des acides 2-phénylpropioniques
est l’ibuprofène (ADVIL ®)
Libuprofene est caracterise par quoi
Caractérisé par un benzène substitué à la fois par une chaîne isobutyle et une chaîne propionique
Que possede libuprofene
Il possède un centre de chiralité
Seul l’énantiomère S est actif
Quels derives obtient on apres de nombreuses pharmacomodulations en remplacant la chaine isobutyle par dautre subsituants
Kétoprofène©,
Alminoprofène©,
Flurbiprofène (ANTADYS ®),
Sous quel forme l’ibuprofene est il commercialisé
est commercialisé sous forme de mélange racémique (pouvoir rotatoire = O) et seul l’énantiomère S est actif O
A partir de quoi est forme l’acides arylcarboxyliques,
acides phénylacétiques et acides 2-phény propioniques.
A partir de l’acide salicylique,
Comment elaborer une formule generale des acides arylczrboxyliques
En generalisant sur une seule structure lensemble des 5 composes
Modifications possible de pharmacomofulation
Introduction de substituants divers
Un allongement / raccourcissement de chaînes
Une modification de la nature de certains cycles
Qu’est ce qui a permi l’emergence du Naproxene
L’allongement et la modification de la nature de certains cycles
Comment avoir un nouveau chassis moleculaire pour donner du naphtalène
Remplacement du notau benzene par un systeme bi cyclique des acides arylalcanoïdes
Ramification de chaîne (chaîne C3) : Naproxène (Naprosyne ®)
´
Quest ce que la base de donnees «Pharmaceutial Substances Thieme »
est un outil de référence pour étudier les voies d’accès à différents ingrédients pharmaceutiques actifs (IPAs) comme le Naproxène.
Les chercheurs ont reussi a mettre au point une nouvelle susbstance active le…
Naproxene
Synthèse multi-étapes linéaire (7 étapes)
Étape1: Acylation de Friedel-Crafts (CH3COCI/AICl3)
Étape 2: Réaction de Willgerodt (morpholine, S, H*)
Étape 3: Hydrolyse en milieu acide (H2SO4)
Étape 4: Estérification en milieu acide (H2S04/CHaOH)
Étape 5: Réaction d’a-Méthylation (NaH/CHal)
Étape 6; Hydrolyse de l’ester en milieu basique (NaOH)
Étape 7: Résolution optique du mélange d, Il avec la
cinchonidine : permet d’isoler le (S)-Naproxène.
Possible d’optimiser ce procede de synthèse original du naproxene en … etapes
4
Quand une voie de synthèse est retenue pour synthétiser une molécule (ici : le (S)-Naproxène), on
aura l’obligation de rechercher les impuretés spécifiées dans la Pharmacopée Européenne et de
noter systématiquement pour chaque étape
´
PubChem def
- PubChem est une base de données pour les chimistes, scientinques et etidiant, qui permet de
donner des informations autour d’une substance active, On retrouve dans cette base plus de 111
millions de données Le napronone ast rétérenda dans cette base de donné
Drungbrank def
Drungbrank est une autre base de données qui vient compléter la base de données PubChem.
Elle est moins riche car elle est specialise dans les medicaments
Nomenclature IUPAC du naproxene
Acide (2S) -2- (6-méthoxynaphtalèn-2-yl) propanoique
Solubilite du naproxene
Soluble dans le methanol et chloroforme
Lipophilie du naproxene
Lipophile
Comment est l’absorption fu Naproxene par voie oral
Rapide et complete
La concentration plasmatique maximale du naproxene est de
70 micro g / ml
La fixation sur les protéines plasmatiques du naproxene est de
99%
Modification chimique du naproxene
Oxydation, Réduction, Hydrolyse, Hydratation, Conjugaison, Condensation, Isomérisation…
Pourquoi on modifie le compose du naproxene
Pour rendre son elimination plus facile
On veut le rendre hydrophile
Enzyme presente dans le mecanimse du naproxene
Cytochromes P450
Présente dans le foie
Les enzymes interviennent dans quelles reactions
Réactions type de phase 1 Fonctionnalisation
Réaction type de phase 2
Conjugaison
L’ubuprofene possede quoi
Un carbone asymétrique
Sous quel forme l’ibuprofene est il commercialise
Sous la forme racémate
(RS)-ibuprofene
On observe quoi apres l’administrant et le passage systématique de l’ibuprofene
On observe le phénomène de bio (stéréo) conversion
énantiomérique (= enzymatique) où 3 enzymes vont intervenir sur l’énantiomère R :
À partir du racémate, la CoA synthétase fixe le CoA sur le seul énantiomère (R) de
l’ibuprofène
Combien de % de S et de R dans l’ibuprofene
75% de S
25% de R
Pour le Naproxène on n’observe pas de phénomène de
bioconversion énantiomérique entrainant pour l’industriel la
HyCO
nécessité de développer une synthèse permettant d’isoler la
forme énantiomérique (S) du Naproxène ®. Il est
commercialisé seulement sous sa forme active donc 100% de forme S.
Les deux voies principales d’éliminations sont …
La voie renale et la voie biliaire
Molecule hydrophile donc elimination par voie…
Renale
Molecule lipophile donc elimination par voie ..
Biliaire
Comment se fait l’élimination du naproxene
Par voie urinaire
Sous forme de naproxene 70%
Sous forme démethylée (30%)
Quelles sont les 4 series chimique d’AINS
les acides arylcarboxyliques,
les acides arylalcanoïques,
les acides énoliques,
les coxibs et apparentés.
A quoi correpsond le pharmacophore
Le pharmacophore correspond à la partie de la biomolécule qui va générer l’activité biologique.
Renvoie à la pharmacodynamique > l’effet de la molécule
En revanche, le pharmacophore n’explique pas les propriétés pharmacocinétiques (=LADMET) de la
molécule.
CINODs signification
Nouvelle generation d’AINS
Cox-Inhibiting Nitric Oxide Donators.
Quest ce que les CINODs
Ce sont des inhibiteurs de COX donneur de NO (monoxyde d’azote).
AIS signification
Anti-inflammatoire steroidiens
A partir de quoi ont ete concus les AIS
A partir dune hormone naturelle l’hydrocortisone (X = OH), également
appelé cortisol
Quest ce que le Dexamethasone(=AIS)
considéré comme le premier médicament dont on observe qu’il améliore la
survie en cas de Clovid-19.
Plus on abaisse la concentration inhibitrice (CI) plus le produit est actif.
Un cristal de naproxene contient combien de molecules de naproxene
2
