6. Glucocorticoides y catecolaminas (20.feb) Flashcards
CRH
- Hormona LIBERADORA de CORTICOSTERONA
- Péptido de 41aa
- En las neuronas de PVH (parvocelular)
- Secreta citosinas y NT’s
- Regula liberación de ACTH (GC y ritmos circadianos), efectos moduladores en S Inmune, inhibe (regula) liberación de algunas hormonas desde el hipotálamo (GHRH, GnRH [gonadotropinas], TRH)
- CHRH-1: Hipófisis. AC → + AMPc → síntesis de POMC y secreción de ACTH
- CHRH-2: Cerebro y Cardiovascular
¿Qué son los corticotropos?
- Células grandes e irregulares con gránulos neurosecretores, están alrededor de la Anterohipófisis y posterior a Neurohipófisis.
- 1º células endocrinas en producir hormonas en la 8º semana de gestación
- 20% de las células pituitarias funcionales
- Producen productos del gen POMC: ACTH, péptidos opioides y melanotrópicos
ACTH
- Producto postraduccional de la POMC (proopiomelanocortina)
- Polipéptido, 39 aa
- Patrón circadiano de secreción (↑6-9 am / ↓23pm-2am), desde el núcleo supraquiasmático que alcanza al PVH donde regula liberación de CRH
- Regulación de síntesis: CRH, ella misma induce liberación de glucocorticoides. Otras que estimulan su síntesis son AVP (Arg-VP), catecolaminas, Angiotensina II, 5-HT, OX, ANF, Colecistoquinona, VIP
- Retroalimentación (-) = por los GC, en HPT & HPF en corticotropos, suprime síntesis de POMC y, por ende, la secreción de ACTH
- Unión a MC2R (R de melanocortina tipo 2) en glándulas adrenales → síntesis y secreción de CORTISOL & (por otro lado) hidrólisis de COLESTEROL → Mitocondria → síntesis de ESTEROIDES (zona fascicular)
- (-) Producción por la unión de GC’s a su R en citoplasma → núcleo → inhibe transcripción de POMC
Hormonas de la MÉDULA vs CORTEZA Adrenal
Médula: Epinefrina (Noradrenalina)
Corteza: Glucocorticoides [Zona Fasiculada] y Mineralocorticoides [Zona Glomerular]
¿Cómo se conforma y qué generan los GLUCOCORTICOIDES (GC)?
Núcleo esteroide (3 ciclohexanos, 1 ciclopentano) + grupo cetónico en C3 + hidroxilo en C17
Cortisol & Cortisona
¿Cómo se conforma y qué generan los MINERALOCORTICOIDES (MC)?
Núcleo esteroide (3 ciclohexanos, 1 ciclopentano) + hidroxilo en C3 + grupo cetónico en C11
[A partir de Colesterol] Pregnenolona → Progesterona → Corticosterona → Aldosterona
¿Qué transportadores usan los GC?
GC: Globulina Fijadora de Cortisol, CBG, (hígado) en sangre (+cortisol), también Albúmina (-cortisol)
¿Qué transportadores usan los MC?
MC: CBG, Albúmina (- que GC) y Globulina Fijadora de Corticosteroides (+Aldosterona)
Receptores de Corticoides
Multidominio, R-Nucleares del grupo esteroideos (tipo 1): Palindrómicamente “cabeza-cabeza”, unión a ADN en homodímeros, unidos a proteínas de choque térmico, INACTIVADOS en el CITOSOL
Generalidades de los GR (Receptor)
- Acciones genómicas y No genómicas
- Forman oligómeros (dímeros y tetrámeros) por interacciones ALOSTÉRICAS con ADN
- Forman heterodímeros con MC
¿Cuáles son los 3 factores de regulación de la transcripción de GR?
1) Unión a secuencias GRE’s = recluta correguladores y activa la transcripción ✓
Secuencias nGRE’s = recluta correpresores e inhibe transcripción ✗
2) Interacción física con otros factores de transcripción, altera su transcripción sin la unión directa al ADN
3) Unión a “elementos compuestos” o secuencias de ADN con GRE’s y elementos de respuesta a otros factores de tr = Activación como en REPRESIÓN de la expresión génica
Menciona los 4 dominios del GR y su función
- A/B: donde se unen coactivadores en N-terminal, operando de forma dep o indep al ligando
- C (DBD): donde se une el ADN (+) conservado, contienen 2 dedos de Zn+ que interactúan con los elementos de respuesta hormonal específico y de mediación de dimerización del R
- D (región bisagra): donde se unen C y E, le da flexibilidad
- E/F: donde se une el ligando y región de interacción con los coactivadores y correpresores
Generalidades de los MR (Receptor)
- Responden + a ALDOSTERONA
- En células endoteliales, vasculares, lisas, adiposas, inmunes, rodean o se infiltran en el vaso
- Efectos genómicos y No genómicos
- ↑Afinidad, ↓Especificidad
- Pueden generar ROS = Daño vascular
¿Qué pasa con la regulación de los receptores en la retroalimentación?
La expresión y función de R-Glucocorticoesteroides en hipocampo (MR*), es regulado por estimulación de los R’s- 5-HT
Estrés en vida temprana genera cambios en eje HPA y desarrolla ansiedad en adultos
(+) Actividad de HPA = hipercortisolemia y (-) retroalimentación inhibitoria (desequilibrio de R’s)
Retroalimentación
GC, Cortisol, DHEA, Aldosterona y NA tienen una Retro(-) a nivel de hipófisis, hipotálamo e hipocampo
Función de los GC
- Regulan metabolismo & sistema inmune
- Afecta función cardiovascular y edos. mentales
- Mantiene HOMEOSTASIS en el ESTRÉS
Función de los MC
- Regulan presión arterial
- Efectos en inflamación o procesos fibróticos en piel
- Reabsorción de Na+, Excreción de K+ (RAAS)
- Metabolismo de carbohidratos y proteínas
- ROS (patológico)
¿Qué es RAAS?
Sistema Renina - Angiotensina - Aldosterona
Cuando la producción de ALDOSTERONA es regulada por RAAS, se activa un (-) de presión arterial o volumen sanguíneo. Desencadena la liberación de RENINA → convertida por la enzima convertasa de angiotensina en ANGIOTENSINA II → producción y liberación de ALDOSTERONA en Cx Suprarrenal
¿Qué es el sistema SIMPÁTICO-Adrenal?
La acción de la unidad anatómica y fisiológica entre el SN-Simpático y la Médula Adrenal, esto porque esta parte de la glándula se encarga de secretar EP y NA (CATECOLAMINAS). Tienen un papel con el eje HHA (CRH-ACTH-Cortisol), en respuestas al ESTRÉS o INJURIA (Enojo?)
¿Cómo se sintetizan las CATECOLAMINAS? (Describe la vía)
Tirosina (hígado) →tirosinhidroxilasa + Fe+→ L-dopa →AADC→ Dopamina (DA) →Dopa-b-hidroxilasa→ NE →Feniletianolamina N-metil transferasa→ EP
Desde L-dopa → EP ocurre en las células cromafines de la Médula Adrenal, después se guarda en vesículas de estas mismas células
¿Quién puede regular la liberación de NA y A?
SN-Simpático
Eje HHA
Sistema de Retroalimentación (-)
¿Cómo viajan las catecolaminas en la circulación sanguínea una vez liberadas desde la médula adrenal?
Unidas a la ALBÚMINA
Dentro de la regulación catecolaminérgica, ¿qué pasa en la regulación de la síntesis de catecolaminas?
Al ↑ la [CA]i → (-) la Actividad de la tirosina hidroxilasa → (+) Liberación de CA → ↓[CA]i → (+) tirosina hidroxilasa → lo mismo del principio
Cuando hay ↑[CA]i, baja la actividad de la tirosina hidroxilasa
Cuando ↓[CA]i, aumenta la actividad para liberar más CA
Dentro de la regulación catecolaminérgica, ¿qué pasa en la regulación de la EXOCITOSIS de catecolaminas?
- Regulación AUTOCRINA: la Acth se une al R-Nicotínico → (+)Na+ y Ca2+ → EXOCITOSIS de CA, que al unirse a otros receptores adrenérgicos pueden estimular (R-β2) o inhibir (R-α2) este proceso.
- Regulación por otras vías de señalización: R-Muscarínicos, opioides y DA (-) liberación de CA; los R-Nicotínicos y R-Angiotensina II (+) liberación; los R-insulina & IGF I son MODULADORES de su liberación
Receptores ADRENÉRGICOS (4)
α1 = Gq (activa PLC, canales de Ca2+), por lo que genera contracción vascular, dilatación pupilar y erección del vello
α2 = Gi (-AMPc), por lo que inhibe la liberación de NT’s y la lipólisis, genera contracción vascular y agregación plaquetaria
β1 = Gs (+AMPc), por lo que en el corazón (+) ciertos movimientos
β2 = Gs, por lo que relaja los músculos respiratorios, capta K+ e induce glucogenólisis
¿Qué funciones tienen las catecolaminas?
Son importantes para la respuesta del cuerpo al estrés y mantener su homeostasis en estos eventos. Regula el edo. de ánimo y motivación.
Tienen otras funciones en específico como:
1) (+) Frecuencia cardíaca
2) Dilatación de bronquios
3) Regulación del edo. de ánimo
4) Regulación de azúcar en sangre (EP estimula liberaciónde glucosa desde hígado a sangre)
