UA 1 Ch3_partie 2

Question 1

Relation structure-activité (RSA)

Answer 1

Relation entre la structure chimique 3D d’une molécule et son activité biologique

Question 2

Comment détermine-t-on la présence au l’absence de RSA?

Answer 2

En comparant l’activité biologique de plusieurs analogues d’un même chémotype

Question 3

Présence de RSA:

Answer 3

Certaines modifications structurales à l’intérieur d’un composé tête de série doivent pouvoir produire des différence d’activité (amélioration ou détérioration) de l’ordre de 100 fois (2 log).

Question 4

Absence de RSA:

Answer 4

si tous les analogues sont faibles (mcM) ou ont plus ou moins la même activité.

Question 5

Pharmacophore

Answer 5

Un ensemble de caractéristique chimiques nécessaires pour assurer les interactions optimales avec une cible biologique spécifique et pour déclencher (ou bloquer) sa réponse biologique

Question 6

Comment découvre-t-on les groupes essentiels à l’activité biologiques

Answer 6

• Par la RSA, en comparent les structures et l’activité biologiques de plusieurs composés actifs avec le même mécanisme d’action
• par résonnance magnétique nucléaire (RMN) en analysant les interactions d’un ligand avec sa cible

Question 7

Bioisostère

Answer 7

Substituant ou groupes ayant des similitudes stériques (de dimension/taille) et physico-chimiques leur conférant des propriétés biologiques similaires

Question 8

Isostères classiques

Answer 8

atomes ou groupes d’atomes, ions ou molécules dont la couche périphérique d’électrons peut être considérée comme identique => même nombre électrons de valence, même taille approximative.

Question 9

Biosostères non-classiques

Answer 9

leur nombres d’atomes, leur nombre d’électrons de valence et/ou leur demande stérique peuvent être différents, mais ils expriment une certaine similarité dans leur activité biologique

Question 10

Bioisostérie

Answer 10

approche à la modification structurale d’une tête de série qui a démontré à maintes reprises son utilité dans l’amélioration des propriétés biopharmaceutiques d’une molécules sans nuire à son efficacité biologique intrinsèque

Question 11

Pourquoi effectuer la modification bioisostérique d’une tête de série

Answer 11

• Pour obtenir un meilleur profil:
  
  1. d’activité
  2. de sélectivité
  3. d’effets secondaires
  4. toxicologique
  5. pharmacocinétique (solubilité-hydrophibicité)
  6. de stabilité
• Pour obtenir une synthèse plus simple
• Pour se démarquer du brevet d’une autre organisation

Question 12

En plus de l’activité sur la cible, les séries retenue doivent comporter quoi

Answer 12

un profil physicochimique favorable

Question 13

Lipophilicité:

Answer 13

Une molécule qui est trop hydrophobe pourrait avoir une faible solubilité (et causer une faible absorption) ou être métabolisée trop rapidement

Question 14

Charges:

Answer 14

Peut nuire au processus d’absorption et créer de la difficulté à atteindre des cibles intracellulaires
Mais peut aider à la formulation sous forme de sels qui favorisent la vitesse de dissolution

Question 15

Taille:

Answer 15

Les molécules trop grosses peuvent avoir de la difficulté à atteindre des cibles intracellulaire

Question 16

Quels sont les propriétés physicochimiques mesurables qui influencent les propriétés pharmacocinétiques:

Answer 16

• Solubilité aqueuse : Mesurée dans un tampon (idéalement > 0,1mg/ml)
• Lipophilicité: LogP (idéalement: < 3)
• Charges: Mesure du pKa, les charges se calculent en fonction du pH (idéalement acide faible, base faible)
• Taille: proportionnelle à la masse molaire (idéalement < 500 g/mol)
• Liaison aux protéine: Mesuré directement (idéalement: 80-90% lié, 10-20% libre)

Question 17

Quels type de liaison peuvent former les composés chimiques avec l’albumine

Answer 17

des liaisons covalentes

Question 18

Partie bénéfique de la liaison à l’albumine

Answer 18

elle protège les substances actives contre une biotransformation et une excrétion trop rapide

Question 19

partie nuisible de la liaison à l’albumine

Answer 19

elle peut empêcher une substance d’atteindre sa cible

Question 20

Règles de Lipsinski ou règles de 5

Answer 20

Paradigme obtenu en calculant certains paramètres de substances actives oralement biodisponibles sur le marché afin de prédire l’absorption de têtes de série et de comparer des têtes de séries entre elles.

Question 21

La majorité des substances actives biodisponibles

Answer 21

1. LogP < 5
2. nombre d’atomes donneurs de liaison hydrogène <5
3. nombre d’atomes accepteurs de liaisons hydrogène < 10
4. MM < 500g/mol