Sd De L'X Fragile

Question 1

Epidemio X fragile

Answer 1

Prévalence 1/4000 garçons et 1/5000 filles

Première cause MONOGÉNIQUE de déficience intellectuelle

2ème cause de déficience intellectuelle après la T21

Question 2

Caractéristiques moléculaires de l’X fragile

Answer 2

L’anomalie génétique est une mutation instable dans le gène FRM1, qui code la protéine FMRP indispensable au fonctionnement synaptique (plasticité synaptique)

Gène N : séquence triplet CGG, qui prédisposent à des erreurs de réplications avec expansion du nombre de triplets qui s’aggrave au fil des générations

• 45 à 54 triplets = allèles non pathogenes intermediaires, instables mais expansion rare vers une prémutation et JAMAIS vers une mutation complète
• 55 à 200 triplets = Prémutation. Avec expansion systématique vers une prémutation plus grande ou complète ! Transmis par le père ou la mère. ARNm resté fonctionnel avec protéine synthétisée.
• > 200 triplets = MUTATION COMPLÈTE avec METHYLATION de l’ADN qui empêche la transcription.p et synthèse de la prot FMRP
  ⚠️️⚠️️Transmission que par la mère (prémutée ou mutée)
  Chez l’homme : pas de protéine
  Chez la femme : niveau réduit de protéine

PS : jamais de néomutation, la transition allèle normal ou intermédiaire jusqu’au gène muté nécessité plusieurs générations

Question 3

Faire le D de mutation du gène FMR1

Answer 3

1) tableau clinique du Sd d l’X fragile :
= mutation complète

Chez l’homme = déficience intellectuelle constante = Sd de l’ex fragile
Chez la femme = difficultés cognitives variables (50% de déficience intellectuelle)

🔹Donc X Fragile chez les garçons avec mutation complète :
. Déficience intellectuelle constante (retard PM, langage), QI 40-50
. Tr du comportement (hyperactivité, timide)
. TSA (autistique : 30%)
. Dysmorphie faciale plus avec l’âge (allongée avec oreilles grandes décollées, macrocéphalie, front allongé, menton long)
. Inconstants : épilepsie, hyperlaxité ligamentaire, prolapsus VM
. Macro-orchidie après la puberté
= triade : déficience intellect, dysmorphie faciale, macro-orchidée

Question 4

Prémutation du gène de l’x fragile et conséquences cliniques

Answer 4

Prémutation et mutation sont 2 maladies différentes :

La prémutation FRMP est responsable d’un effet toxique nucléaire des ARNm (alors que absence de protéine pour la mutation)

PAS de déficience intellectuelle mais :

• chez les hommes : Sd FXTAS (FX Tremor Ataxia Sd)
  Tr neuro tardifs, 75% après 80 ans.
  Précocité et severite dépendent du nombre de triplets
  Mdie neurodégénérative progressive avec tremblements pseudo-parkinsoniens, ataxie cérébelleuse, déclin cognitif, exécutif et démence
• chez les femmes :
  Ice ovarienne prématurée +++ de 20%
  Ménopause précoce avec aménorrhée avant 40ans (taux FSH post-ménopausiques)
  Sd FXTAS possible mais faible

PS : une femme prémutée peut transmettre une mutation complète

Question 5

Examen paraclinique diagnostic X fragile

Answer 5

Biologie moléculaire = tests génétiques pour évaluer le nombre de triplets (PCR fluorescente) et la présence d’une methylation du locus FRM1 (par WB)

⚠️️les chromosomes X fragiles ne se voient pas sur un caryotype standard !!!