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Endocrinologie et reproduction > Récepteurs nucléaires > Flashcards

Récepteurs nucléaires Flashcards

1
Q

Que sont les hormones stéroïdiennes?

A

Messagers chimiques véhiculés par le sang liés à des protéines de transport et qui affectent l’activité des tissus/organes cibles en s’associant à des récepteurs spécifiques

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Q

Quelles sont les 4 catégories d’hormones stéroïdiennes selon leur origine?

A
  1. Hormones stéroïdiennes dérivées du cholestérol
  2. Dérivés de la vitamine D (provient du cholécaciférol par UV)
  3. Hormones stéroïdiennes dérivées de la tyrosine
  4. Éïcosanoïdes dérivés d’acides gras
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3
Q

Quelles sont les hormones stéroïdiennes dérivées du cholestérol? (5)

A
  • Glucocorticoïdes
  • Minéralocorticoïdes
  • Progestagènes
  • Androgènes
  • Estrogènes
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4
Q

Vrai ou Faux? Les hormones lipidiques peuvent voyager librement dans le sang.

A

Faux, lipophiles, donc doivent se lier à des protéines de transport.

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5
Q

Nommer 4 protéines de transport des hormones lipidiques.

A
  • Albumine
  • CBG (cortisol binding globuline) ou transcortine
  • SHBG (sex hormone binding globulin)
  • TBG (thyroxin binding globulin)
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6
Q

Quelle a été la première évidence d’un récepteur stéroïdien?

A

ls ont pris des rongeurs et les ont injecté avec de l’estradiol marqué.

En circulation, les taux augmentent et retombent beaucoup plus rapidement que dans d’autres tissus.

Entre autres, il s’accumule dans l’utérus et le vagin et un peu dans le foie.

Donc ça veut dire que par exemple dans l’utérus, il y a un récepteur de l’estradiol.

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7
Q

Qu’est-ce qu’un récepteur orphelin adopté?

A

Récepteurs dont on connait les ligands synthétiques, mais pas physiologiques

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8
Q

Qu’arrive-t-il aux souris KO pour ERR?

A

Infertiles, car malfonction placentaire

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9
Q

Quand les récepteurs nucléaires sont-ils activés?

A

Suite à la liaison spécifique de leur ligand (liaison protéine-hormone)

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10
Q

À quoi s’associent les récepteurs nucléaires?

A

S’associent directement aux régions promotrices des gènes cibles (liaison protéine-ADN)

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11
Q

Que permettent les récepteurs nucléaires?

A

La transcription des gènes (liaison protéine-protéines avec coactivateurs et machinerie transcriptionnelle de base, donc facilite la transcription).

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12
Q

Compléter l’énoncé suivant : La majorité des récepteurs nucléaires sont _________, mais certains sont ___________ quand _________

A

Majorité sont nucléaires

Certains sont cytoplasmiques lorsque inactifs (absence de ligands).

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13
Q

Quelle est la structure du domaine de liaison à l’ADN?

A

Structure des doigts de zinc C4 d’un récepteur

2 doigts de zinc qui associent les ions zinc avec 4 cystéines (donc 8 cystéines).

Retrouvé dans toutes les familles de récepteurs nucléaires

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14
Q

Vrai ou Faux? L’interaction protéine-ADN est hautement spécifique.

A

Vrai.

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15
Q

Quelles sont les 3 configurations possibles des domaines de liaison à l’ADN?

A

Doigt de zinc C2H2:
Facteurs de transcription Sp1 et TFIIIA

Doigt de zinc C4: RÉCEPTEURS NUCLÉAIRES

Doigt de zinc C6: (Coordonne 2 ions Zn) Facteur Gal4 chez la levure

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16
Q

Les PR intéragissent sous forme de ______

A

dimères

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17
Q

Vrai ou Faux? Il y a une séquence consensus dans les doigts de zinc C4 des récepteurs nucléaires.

A

Vrai

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18
Q

Quelles sont les 3 configurations des récepteurs nucléaires?

A

Monomères
Homodimères= inversé
Hétérodimères RXR= direct

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19
Q

Quelle est la conformation de la majorité des récepteurs nucléaires?

A

Sous forme de dimère en relation inversée.

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20
Q

Décrire un moyen de mesurer l’activité des facteurs de transcription.

A

Essai de gène rapporteur de la luciférase.

Le récepteur va venir sous forme de dimère associer l’élément promoteur et va permettre la transcription de la luciférase.

On peut modifier la séquence du promoteur pour voir si ça va favoriser ou empêcher la liaison de la protéine

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21
Q

Quels sont les 2 rôles de l’essai de gène rapporteur?

A
  1. Identifier les éléments de réponse des promoteurs

2. Identifier les domaines fonctionnels d’activation de la transcription

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22
Q

Quelle approche faut-il utiliser pour savoir où sont situés les domaines de liaison dans le génome au complet? En quoi est-ce que ça consiste?

A

Approche ChIP

On cross-link la liaison du récepteur avec une partie du génome où il se lie.

Immunoprécipitation et on ramasse la séquence de liaison

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23
Q

Vrai ou Faux? Il y a une régulation distale de la réponse hormonale.

A

Vrai.

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24
Q

Quelles ont été les 2 observations faites à partir de l’analyse ChIP du génome humain pour ERα?

A
  1. Régulation distale (enhancer) de la réponse hormonale
  2. Identification de motifs enrichis pour d’autres facteurs de transcription (comme FoxA1) à proximité des éléments de réponse à l’estrogène (ERE)
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25
Q

Que fait FoxA1 par rapport à la réponse aux estrogènes?

A

En situation basale, FoxA1 est sur l’ADN et quand l’estrogène arrive, il se détache et permet la liaison de ER.

La protéine FoxA1 agit comme facteur pionnier à la réponse estrogénique des gènes en dictant l’arrivée de ERα aux éléments ERE du génome

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26
Q

Vrai ou Faux? La structure des ligands des récepteurs nucléaires varie beaucoup.

A

Vrai, chaque récepteur doit être capable d’accepter le ligand en question selon la structure

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27
Q

V ou F? Les récepteurs orphelins n’ont pas été cristallisés pour le domaine de liaison.

A

Faux, ils l’ont été

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28
Q

Qu’arrive-t-il lorsque le récepteur est en présence de son ligand?

A

L’hélice 12 (qui fait partie du domaine de liaison à l’hormone) se met en position fermée, ce qui expose ses sites qui vont interagir avec le co-activateur.

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29
Q

Nommer un antagoniste du ERα. Que fait-il?

A

Tamoxifène

Il entre dans la cavité hydrophobe de liaison à l’hormone et empêche l’hélice 12 de se fermer, donc empêche interaction avec coactivateur.

Exemple du cancer du sein estrogène positif : empêche fermeture de l’hélice 12, donc empêche interaction avec coactivateur, donc le ER ne fonctionne pas

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30
Q

Quel est le lien avec AF-1, AF-2, EGF et l’estrogène?

A

Si j’active AF-2 avec estrogène, j’augmente de 6x la transcription.

Si j’active AF-1 en phosphorylant (en activat kinases avec EGF) j’augmente 3x.

Si je met EGF et estrogène, 9x

AF-1 et AF-2 ne sont pas mutuellement exclusif. Ce n’est pas en mettant l’estrogène qu’on annule complètement AF-1. Dans la plupart des cas c’est additif et dans certains cas c’est synergique.

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31
Q

Qu’arrive-t-il à la liaison à ERE et l’activité luciférase si j’enlève AF-1 (portion N-terminale)?

A

Liaison ERE intacte

On perd un peu d’activité luciférase

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32
Q

Qu’arrive-t-il à la liaison à ERE et l’activité luciférase si j’enlève l’hélice 12?

A

Liaison ERE intacte (récepteur encore capable d’interagir avec le ligand)

Activité luciférase réduite

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33
Q

Qu’arrive-t-il à la liaison à ERE et l’activité luciférase si j’enlève le domaine de liaison au ligand?

A

Liaison ERE intacte (récepteur encore capable d’interagir avec le ligand)

Activité luciférase réduite

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34
Q

Qu’arrive-t-il à la liaison à ERE et l’activité luciférase si j’enlève le domaine de liaison à l’ADN?

A

Pas de liaison ERE

Pas d’activité luciférase

35
Q

Vrai ou Faux? AF-1 lie l’hormone.

A

Faux, ne lie pas l’hormone

36
Q

Qu’est-ce qui active AF-1? Qu’est-ce qui active AF-2?

A

AF-1 : Modifications post-traductionnelles (principalement la phosphorylation)

AF-2 : Le ligand

37
Q

Que fait ERα?

A
  1. Module l’expression de gènes cibles:
    - PgR (récepteur de la progestérone)
    - Lactoferrin (grossesse, implantation, lactation)
  2. Mitogène dans la croissance tumorale des tissus reproducteurs, mais sa présence apporte une ligne de traitement par les antiestrogènes SERMs (50-60% efficaces)
38
Q

Pourquoi est-ce que le phénotype d’une souris KO pour l’estrogène ressemble beaucoup à celui d’une souris KO pour la progestérone?

A

Parce que ERα module l’expression de PgR

39
Q

V ou F? Le tamoxifène bloque AF-1.

A

Faux, AF-2.

40
Q

Quelles sont les caractéristiques de la souris αERKO? (7)

A
  • Viable, mais infertile (modèle de résistance aux estrogènes)
  • Utérus hypoplasique
  • Effets estrogéniques de EGF sur l’utérus supprimés
  • Absence d’ovulation, folliculogénèse immature, boucle FSH/LH- estrogènes déficiente
  • Glande mammaire rudimentaire, effet prolifératifs de EGF et TGF-α diminués
  • Phénotype similaire à PRKO
  • Phénotype d’activité résiduelle d’estrogènes a permis de découvrir ERβ
41
Q

Quel es le point négatif de ERβ?

A

Potentiel mitogène pour les tissus reproducteurs et valeur pronostique discutable

42
Q

Parle-moi de la philogénie des récepteurs stéroïdiens.

A

Similitude entre ERα et β très bien conservées.

Orphelins ERR très apparentés aux récepteurs des estrogènes, mais incapables de transmettre une réponse estrogénique.

ER et ERR assez proches

GR, MR, PR et AR assez proches

43
Q

Quelles sont les caractéristiques de la souris βERKO? (5)

A
  • Viable et fertile
  • Fertilité réduite chez les femelles (fonction ovarienne diminuée) et normale chez les mâles
  • Processus de développement et lactation des glandes mammaires normales
  • Pas d’hypoplasie de l’utérus (contrairement à αERKO)
  • Problèmes de mémoire, apprentissage, hypertension, hématopoïèse déficiente (leucémie)
44
Q

Quelles sont les caractéristiques de la souris αβERKO? (3)

A
  • Viable, mais infertile (idem à αERKO)
  • Développement des gonades et tissus reproducteurs normal chez le mâle, mais déficient chez la femelle.
  • Déficience dans la croissance et maturation osseuse (idem à αERKO, mais pas βERKO)
45
Q

Que nous dit le phénotype de la souris αβERKO?

A

Similaire à la souris αERKO, ce qui confirme que le récepteur classique des estrogène est bcp plus α que β

46
Q

Quelles sont les caractéristiques de l’humain ERKO? (5)

A
  • Concentrations plasmatiques d’estrogènes anormalement élevées (10x) avec testostérone normale (car pas de compensation pour réguler concentrations estrogène)
  • FSH et LH augmentée 2x (car pas de feedback)
  • Maturation osseuse déficiente et ostéoporose
  • Croissance excessive (fermeture des épiphyses incomplètes
  • Aucune réponse à l’administration d’estrogènes.
47
Q

Que font les récepteurs des glucocorticoïdes?

A

Régulent plusieurs voies cellulaires dont celle par le facteur de transcription NFkB (inflammation)

Un des gènes cibles de GR est celui du surfactant pulmonaire

48
Q

Quelles sont les caractéristiques des souris GRKO? (3)

A
  • Non-viables, mort dès la naissance (à cause des poumons)
  • Immaturité des poumons (pas de surfactant)
  • Hyperplasie des glandes surrénales (cortex)
49
Q

Dans quoi le récepteur de la progestérone est-il impliqué? (4)

A

Contrôle plusieurs aspects reliés à la reproduction:

  • Processus ovulatoire en réponse à LH
  • Augmente l’expression de protéases (cathepsine) pour la rupture de la paroi ovarienne pour libérer l’ovule
  • Favorise l’arborisation des alvéoles de la glande mammaire en préparation à la lactation
  • Facilite l’implantation et maintien de la grossesse.
50
Q

Quelles sont les caractéristiques de la souris PRKO? (4)

A
  • Non léthale, mais infertile
  • Pas d’ovulation, car les oocytes demeurent trappés (gène de la cathepsine= gène cible de PR pour libérer les ovules)
  • Arborisation défectueuse de la glande mammaire
  • Hypoplasie et inflammation utérine.
51
Q

Comment fonctionne la pillule du lendemain?

A

Contient levonorgestrel (progestine) qui est un dérivé de la progestérone (donc agoniste) qui chambranle l’implantation.

Empêche l’ovulation, fertilisation et implantation dans les 72h.

En gros, ça altère le cycle menstruel normal pour empêcher l’implantation de l’embryon sur l’endomètre

52
Q

Comment s’appelle la pillule abortive? Comment est-ce que ça fonctionne?

A

RU486

C’est de l’antiprogestine (antagoniste de la progestérone)

Bloque les effets de la progestérone pour maintenir la grossesse (muqueuse utérus, développement placenta)

Provoque un avortement spontané (3 à 5 semaines (9sem))

53
Q

Dans quoi est impliqué le récepteur des minéralocorticoïdes?

A

Transport des électrolytes (Na+, K+) essentiel dans le système rénine-angiotensine

54
Q

Quels sont les gènes cibles du récepteur des minéralocorticoïdes?

A

Pompe Na/K ATPase

Canal sodique épithélial ENaC

55
Q

Quelles sont les conséquences de mutations dans le récepteur des minéralocorticoïdes?

A

Pseudohypoaldostéronémie (perte excessive de Na) semblable à la déficience en ENaC

56
Q

Quelles sont les caractéristiques des souris MRKO? (2)

A
  • Mort à 10 jours suite à une déshydratation (eau et sel)

- Aldostérone, rénine et angiotensine plasmatiques très élevées (mais aldo ne peut pas réguler équilibre Na-eau)

57
Q

Qu’est-ce qui est particulier p/r au gène du récepteur des androgènes?

A

Énorme variabilité génétique qui conduit à plusieurs formes de résistance aux androgènes

58
Q

_____ est un gène cible de ER

A

PgR

59
Q

Parle-moi de l’influence de la structure du récepteur des androgènes.

A

Présence d’une série de glutamines en N-terminal de AR dont la longueur varie selon les individus.

Plus elle est longue (jusqu’à 66), plus grandes sont les chances de développer:

  • Atrophie testiculaire
  • Faible spermatogenèse
  • Infertilité

Les symptôme diminuent de moitié à 23 Gu

60
Q

Quelles sont les caractéristiques de la souris ARKO?

A

Conditionnelle

  • Spermatogénèse déficiente (car on a besoin de la testo pour compléter la spermatogénèse)
  • Atrophie testiculaire
  • Fertilité réduite chez les femelles
61
Q

Quelles régions du AR peuvent être touchées par des mutations?

A

Toutes les régions du récepteur.

Selon la mutation, la réponse va être plus ou moins déficiente.

62
Q

Vrai ou Faux? Les SRCs lient l’ADN.

A

Faux, ne lient pas l’ADN.

63
Q

____ est un champion des mutations.

A

AR

64
Q

À quoi s’associent les SRCs?

A

Aux récepteurs (liaison protéine-protéine)

65
Q

Vrai ou Faux? Les SRC font le pont avec d’autres régulateurs.

A

Vrai, donc ils ont des domaines d’interaction avec ces régulateurs (ex: CBP p300)

66
Q

Que font les SRC en réponse au ligand?

A

S’associent à l’AF-2 des récepteurs nucléaires

67
Q

SRC ______ interagit avec tous les récepteurs nucléaires.

A

1

68
Q

Qu’est-ce qui se passe au niveau de la glande mammaire des souris KO pour SRC-3? Pourquoi?

A
  • Diminution de la croissance et de l’embranchement des glandes mammaires
  • Arborisation et formation alvéolaire déficiente en réponse à E2 et progestérone
  • Phénotype similaire aux souris KO pour ERα et pour PgR

Car les coactivateurs sont aussi essentiels que les récepteurs dans la réponse hormonale.

69
Q

Nommer des coactivateurs/cointégrateurs.

A

CBP/p300

70
Q

Quels sont les différents domaines qu’on retrouve sur CBP/p300?

A

Sites de liaison pour:

  • Interaction avec les récepteurs nucléaires
  • Interaction avec SRC
  • Facteur de transcription
  • etc.

Site avec activité HAT (histone acétyl-transférase) pour remodeler la chromatine (ESSENTIEL)

71
Q

À quoi servent CBP et p300?

A

Servent à intégrer une variété de signaux intracellulaires.

72
Q

Quelles sont les conséquences de l’invalidation homozygote ou même hétérozygote pour p300/CBP?

A

Souris non viables

Déficiences sévères:

  • Coeur
  • Hématopoièse
  • tube neural
73
Q

Quelles sont les conséquences de mutations mono-alléliques pour CBP/p300?

A

Provoquent le syndrome de Rubinstein-Tabey (retard mental)

74
Q

V ou F? CBP et p300 sont 2 isoformes très peu homologues.

A

Faux, fortement homologues

75
Q

Qu’est-ce qui est essentielle à l’activité de CBP/p300?

A

Activité HAT (histone acétyl-transférase) pour remodeler la chromatine

Les souris avec une mutations à HAT sont non viables

76
Q

V ou F? Le remodelage de la chromatine est retrouvé dans plusieurs facteurs de transcription.

A

Vrai.

77
Q

Quand la transcription est-elle impossible?

A

Quand la chromatine est condensée

78
Q

Quand la chromatine est-elle condensée? Et quand est-elle relâchée?

A

Histones non acétylées= chromatine condensée

Histones acétylées= chromatine relâchée

79
Q

Que font CBP et p300?

A

Favorisent l’acétylation des histones pour favoriser l’ouverture de la chromatine et la transcription

80
Q

L’assemblage du complexe de répression va à l’inverse de quoi?

A

De l’acétylation (désacétylases)

81
Q

De quoi dépend l’équilibre activation-répression des récepteurs nucléaires?

A

De la présence de l’hormone qui favorise la relâche des corépresseurs-HDAC (désacétylase) et l’arrivée des coactivateurs-HAT (acétylation)

82
Q

En quoi consiste le modèle combinatoire de transcription par les récepteurs nucléaires?

A
  1. Corépresseurs associés avec les HDAC (histone acétylase), donc état répressif
  2. Arrivée de l’hormone et étapes initiales de remodelage de la chromatine, aucune activité HAT
  3. CBP/SRC arrivent: remodelage par acétylation des histones et début de la transcription
  4. Activation maximale de la transcription par coactivateurs de la famille des TRAP/DRIP

Le récepteur nucléaire reste toujours associé à l’ADN (même dans un état répressif)

83
Q

Qu’est-ce que ça fait si on diminue la dégradation des récepteurs nucléaires?

A

On diminue la réponse (la dégradation est une étape essentielle à la réponse).

Endocrinologie et reproduction (6 decks)

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