Pharmacologie du lithium

Question 1

Quelles sont les principales indications du lithium

Answer 1

Dans la MAB pour la manie aigue, la dépression bipolaire et le traitement de maintien en plus d’adjuvent en épisode dépressif caractérisé

Question 2

Le lithium est l’un des rares psychotropes diminuant le risque ______________________

Answer 2

De suicide

Question 3

Le lithium est une molécule simple (_______________) donc son mécanisme d’action implique ____________________

Answer 3

Cation monovalent ayant plusieurs cibles à plusieurs niveaux

Question 4

Nomme les deux principaux mécanismes d’action du lithium

Answer 4

Rétabli l’équilibre entre la neurotransmission inhibitrice (augmente GABA) et excitatrice (diminue glutamate)
Affecte la signalisation intracellulaire et la transcription de gènes via l’inhibition de la GSK3β

Question 5

Nomme les effets produits de l’inhibition de la GSK3β

Answer 5

Implique plusieurs systèmes de neurotransmetteurs (NA, DA, 5-HT, GABA, glutamate, acétylcholine)
Offre des effets neuroprotecteurs et favorise la neurogénèse

Question 6

Nomme les principales interactions pharmacodynamiques (4)

Answer 6

Syndrome sérotoninergique (combiné avec ex : ISRS/IRSN)

Réactions extrapyramidales et syndrome neuroleptique (combiné avec antipsychotiques ou autres antagonistes dopaminergiques)

Effets neurologiques (ataxie et tremblements combiné avec anticonvulsifiants et autres psychotropes)

Alcool chronique diminue efficacité du lithium et exacerbe les effets neurologiques

Question 7

Nomme d’autres indications pharmacodynamiques possibles (3)

Answer 7

BCC (vérapamil, diltiazem)
- Survenue rapide de signes d’intoxication au lithium malgré
concentrations sériques inchangées

Bloquants neuromusculaires (psuccinylcholine, vecuronium)
- Potentialisation et prolongation des effets des bloquants

Électroconvulsivothérapie (ECT)
- Survenue de crises épileptiques et de délirium (contre-indication
RELATIVE)

Question 8

Décris la formulation pharmaceutique du lithium

Answer 8

C’est du sel de carbonate en capsule (chaque 150 mg contient 4mM de lithium)

Question 9

Malgré que vu plus rarement, le lithium est disponible en forme _______________ et ____________________

Answer 9

Longue action (Lithmax)
Liquide (citrate)

Question 10

Est-ce que le Carbolith et ses génériques sont bioéquivalents

Answer 10

Oui mais l’index thérapeutique est étroit donc on limite les changements et s’il faut en faire un on doit faire un suivi serré

Question 11

Décris l’absorption du lithium

Answer 11

Absorbé dans le jéjunum et l’iléon (négligeable dans le côlon), le pic plasmatique à 2-4 heures et la biodisponibilité est pratiquement complète (80-100%)

Question 12

Quels sont les avantages à prendre le lithium en mangeant

Answer 12

La prise de nourriture augmente l’absorption mais surtout limite les effets indésirables gastro-intestinaux

Question 13

Le volume de distribution du lithium s’approche _______________ et sa liaison aux protéines plasmatiques est ___________________

Answer 13

Du volume d’eau corporel
Négligeable

Question 14

Le lithium est facilement _________________ donc cette technique est souvent utilisé en toxicité aigue

Answer 14

Hémodialysable

Question 15

Le lithium traverse _______________ la BHE

Answer 15

Lentement (18-24h) donc la toxicité neurologique arrive après la toxicité gastro-intestinale

Question 16

En quoi la distribution du lithium est non homogène

Answer 16

S’accumulerait dans la glande thyroïde, les reins et séquestration possible dans les os

Question 17

Décris le métabolisme du lithium

Answer 17

Ne passe pas par le foie

Question 18

Comment est éliminé le lithium

Answer 18

Excrété sous forme inchangée dans les urines, la clairance est donc proportionnelle au débit de filtration glomérulaire

Question 19

Décris la réabsorption du lithium

Answer 19

Environ 80% est réabsorbé au niveau des tubules rénaux par un mécanisme probablement similaire à celui du sodium (Na + )

Question 20

L’excrétion du lithium est diminuée (augmentation de la réabsorption) par ____________________ (3)

Answer 20

Déplétion volémique
Déplétion sodique (moins de sodium dans l’urine)

Question 21

Décris la demi-vie du lithium

Answer 21

Elle est en moyenne de 24h mais elle augmente avec l’âge (65 ans et plus peuvent nécessiter 50% de la dose) et avec la durée de traitement (concentrations sériques importantes même si traitement de longue date)

Question 22

L’utilisation du lithium est non-recommandée si le DFGe est inférieur à ___________________

Answer 22

30 mL/min

Question 23

Décris l’interaction pharmacocinétique entre le lithium et les différents diurétiques (4)

Answer 23

Thiazidiques : Diminution de la clairance rénale par déplétion sodique (↑ [Li + ] de 20-40%)

Méthylxanthines (p. ex. caféine, théophylline) : Augmentation dose-dépendante de la clairance rénale (↓ [Li + ] de 40-60%) et augmentation des tremblements

Diurétiques de l’anse : Possible ↑ [Li + ] et risque d’intoxication

Épargneurs de potassium : Moins d’impact sur les [Li + ]

Question 24

Nomme 3 autres interactions pharmacocinétiques non en lien avec les diurétiques

Answer 24

IECA/ARA : Diminution de la réabsorption du sodium, du volume circulant et du DFG rapidement ou tardivement (imprévisible) ce qui augmente [Li + ] de 20-40%

AINS : Inhibition des prostaglandines donc diminution de la perfusion rénale et du DFG (risque moindre avec aspirine et sulindac) ce qui augmente [Li + ] de 10-25%

Acétazolamide : Possible diminution [Li + ] jusqu’à 30%

Question 25

Nomme les effets indésirables plus fréquents du lithium

Answer 25

Céphalées
Fatigue/Léthargie
Tremblements fins
Troubles GI (incluant dysgueusie et goût métallique)
Gain de poids
Néphrotoxicité/Leucocytose
Hypothyroïdie
Effets cardiovasculaires (ECG et QT)

Question 26

Décris la néphrotoxicité tubulaire

Answer 26

Le lithium pénètre dans les cellules du tubule collecteur et entraîne une résistance à l’activité de l’ADH. Il y a donc diminution de la perméabilité à l’eau (capacité à concentrer l’urine) sous la forme de polyurie et polydipsie chez plus de 70% des patients à long terme

Question 27

La toxicité tubulaire du lithium peut causer un diabète ____________________ chez 20-40%

Answer 27

Un diabète insipide néphrogénique auquel l’apparition soudaine de nycturie serait l’un des symptômes précurseurs. Cet effet est limité par la prise uniquotidienne au coucher de lithium

Question 28

Est-ce que la toxicité tubulaire est réversible

Answer 28

Potentiellement réversible si < 5-10 ans de traitement, mais très souvent irréversible après > 15 ans

Question 29

Décris la néphrotoxicité glomérulaire

Answer 29

Diminution progressive du DFG, jusqu’à insuffisance rénale chronique chez environ 15-20% des patients et peut même progresser jusqu’à l’insuffisance rénale terminale

Question 30

Est-ce que la néphrotoxicité glomérulaire est réversible

Answer 30

Réversible chez environ 50% des patients à l’arrêt du lithium mais plus la fonction rénale est diminuée, moins bonnes sont les chances de réversibilité

Question 31

Nomme des facteurs de risque de la toxicité glomérulaire

Answer 31

Durée de traitement et dose cumulative
Épisodes d’intoxication aiguë
Âge / Comorbidités (p. ex. HTA, diabète)

Question 32

Décris le risque d’hypothyroidie avec le lithium

Answer 32

L’accumulation du lithium dans la glande thyroïde cause une inhibition de la libération des hormones thyroïdiennes via inhibition de la formation des microtubules et de l’activité de la TSH. On peut observer goitre et hypothyroïdie chez environ 20% (ad 40%) des patients (plus fréquent chez les femmes)

Question 33

Des cas ___________________ reliés à la thyroidie ont aussi été rapportés avec le lithium

Answer 33

HYPERthyroidie

Question 34

En quoi la leucocytose causée par le lithium peut être utilisé en clinique

Answer 34

On peut donner des petites doses de lithium pour contrer la baisse des leucocytes causée par la clozapine

Question 35

Nomme des effets indésirables occasionnels et rares du lithium

Answer 35

Effets dermatologiques (p. ex. prurit, rash, acné, psoriasis, alopécie)
Hypercalcémie/hypermagnésémie
Troubles cognitifs légers (controversé)

Question 36

Nomme des facteurs de risque à la toxicité aigue du lithium

Answer 36

Infection
Chirurgie
Surdose
Déplétion volémique
Insuffisance rénale
Interactions médicamenteuses
Âge

Question 37

La toxicité aigue survient généralement lorsque la concentration de lithium est supérieure à _________________ et les effets indésirables principaux sont ____________________

Answer 37

[Li + ] > 1,2 mM/L (mais aussi à des concentrations thérapeutiques)
Gastro-intestinaux et du SNC

Question 38

Nomme les signes d’intoxication légère (1,5 – 2.0 mM/L)

Answer 38

Fatigue, faiblesse musculaire, léthargie
No/vo, diarrhées
Tremblement fins des mains
Polyurie, polydipsie
Troubles de mémoire/concentration

Question 39

Nomme les signes d’intoxication modérée (2.0 – 2,5 mM/L)

Answer 39

Augmentation No/vo, diarrhées
Vertige, confusion
Ataxie, dysarthrie
Troubles visuels
Hypertonie musculaire, hyperréflexie

Question 40

Nomme les signes d’intoxication sévère (> 2,5 mM/L)

Answer 40

Aggravation des symptômes précédents
Stupeur, Hallucinations
Convulsions
Collapsus cardiovasculaire
Dommages cérébraux irréversibles
Coma, mort

Question 41

Quand est-ce que la lithémie (prise de sang) doit être effectuée

Answer 41

Prélèvement sanguin 12 heures après la dernière dose (et immédiatement avant la prochaine) donc au creux et il ne faut pas oublier de tenir compte du temps de demi-vie donc l’état d’équilibre est après ≈ 5-7 jours