Module 11 Flashcards
Quelles sont les étapes du processus pharmaceutique, et quelle est la place de la modélisation moléculaire dans ce processus?
Ciblage de la maladie Étude du marché Détermination de cible thérapeutique Détermination d’essai biologique Conception et synthèse de molécules actives Tests cliniques
La modélisation moléculaire à sa place dans la conception et la synthèse de molécules actives parce qu’elle réduit le nombre de molécules actives à synthétiser grâce aux modèles computationnels utilisés pour prédire l’activité inhibitrice des molécules.
Qu’est-ce qu’un processus de Hit Generation? Hit to Lead? Lead optimization?
Hit génération: utilisation de HTS et de Virtual screening pour des essais biologiques à haut débit de molécules actives.
Hit to lead: utilisation d’arrimage moléculaire pour l’optimisation de l’affinité de liaison des molécules actives.
Lead optimization: utilisation d’arrimage moléculaire pour l’optimisation des propriétés pharmacocinétiques.
Quel est le mode de fonctionnement le plus rencontré des molécules pharmaceutiques? Quels sont les types de sites d’inhibition?
La plupart des molécules pharmaceutiques inhibe une protéine.
3 types de sites d’inhibition: sites actifs (site où a lieu la réaction catalytique), sites allostériques (site diffèrent du site actif qui permet la déformation de la protéine) et les exosites (site de liaison d’un cofacteur).
Qu’est-ce que le SAR? Quel est l’objectif de cette approche?
Le SAR (structure-activity relationship) est le fait qu’il y a une relation entre la structure d’une molécule et son activité inhibitrice. L’objectif est donc de choisir les modifications d’un ligand et de les optimiser dans le but d’augmenter son activité inhibitrice.
Quelles sont les différentes classes d’inhibiteurs?
Inhibiteurs réversibles (4 classes: compétitif, incompétitif, non-compétitif et mixte).
Inhibiteurs non-réversibles (covalentes).
Expliquez en moins de 5 lignes la méthode d’arrimage moléculaire. Quel est l’objectif de cette méthode, et quels sont les avantages et inconvénients?
L’arrimage moléculaire est une méthode de modélisation développée pour étudier la liaison de molécules organiques aux protéines. L’objectif est donc de prédire la structure d’assemblage d’un complexe ligand/protéine.
Avantage: très rapide et à faible coût.
Inconvénient: Mauvais échantillonnage conformationnel pour les très grandes molécules et les molécules très flexibles. Imprécis, protonation et liaisons covalentes non traitées.
Qu’est-ce qu’une fonction de pointage (ou d’évaluation, ou de scoring) et quelle est son utilité en arrimage moléculaire?
La fonction de pointage est basée sur une équation empirique calculant l’énergie libre de Gibbs de liaison. Elle permet de quantifier la liaison du ligand à la protéine et de classer ces poses. Elle est utile en arrimage pour une bonne discrimination entre les conformations possibles pour un ligand et entre ligands.
Quelles sont les limitations de la méthode d’arrimage moléculaire?
Pas très efficace pour l’échantillonnage conformationnel de grandes molécules et les molécules très flexibles
La qualité du pointage varie selon le champ de forces utilisé et le nombre de termes
Changement de protonation et liaisons covalentes non traitées
Besoin de connaître la structure de la protéine et les sites de liaisons
Repose sur la qualité, quantité et cohérence des résultats expérimentaux
En arrimage moléculaire, qu’est-ce qu’un balayage virtuel (virtual screen)? Quelle est l’utilité de cette méthode?
Un balayage virtuel consiste à cribler des bibliothèques (libraries) de milliers de molécules virtuelles afin de tester leur inhibition.
Utile dans le développement d’un médicament pour trouver des molécules de départ pour la production du médicament.
Lors du développement d’un nouveau médicament oral actif, il y a la règle de cinq de Lipinski. Quels sont les critères de cette règle? Qu’est-ce qu’un LogP?
Critères: Masse moléculaire < 500 dalton, <5 donneurs d’hydrogène, <10 accepteurs d’hydrogène et un LogP <5. Le LogP est un coefficient de partition octanol-eau qui est une mesure de la solubilité différentielle d’un composé chimique dans l’eau et l’octanol (solvant organique non-polaire hydrophobe). Ces solvants servent à reproduire les propriétés des milieux biologiques de l’organisme (vu que le médicament sera pris oralement).
Quelles sont les différences entre les approches MedChem et CombiChem?
MedChem consiste a réaliser peu de molécules très ciblées et testées immédiatement après purification. On ne conserve que les substitutions les plus efficaces lors de l’ajout de composés à la molécule de départ (en général celui avec un IC50 minimal).
CombiChem crée des librairies de composés en utilisant une voie synthétique optimisée avec plusieurs substrats différents et un cœur moléculaire commun. Chacune des molécules synthétisées sert de réactif pour la synthèse de plusieurs autres molécules.
